Le pouvoir de l'épigénétique: Comment nos expériences de vie et celles de nos parents et grands-parents peuvent influencer notre santé - Swiss ...
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
Le pouvoir de l’épigénétique:
Comment nos expériences de vie et celles de
nos parents et grands-parents peuvent
influencer notre santé
Isabelle Mansuy
Laboratoire de Neuroépigénétique
Université de Zürich et
Ecole Fédérale Polytechnique Zürich Eidgenössische
Technische Hochschule
Suisse Zürich
De nombreux facteurs environnementaux nous influencent
Excès d’alcool
Tabac
Médicaments Stress
Traumatismes
Cellules
somatiques
Polluants toxiques Alimentation
Produits phytosanitaires
Cellules
reproductrices
(gamètes)
Style de vie Radiations
Sport
Effets transgénérationnels de l’exposition à des
facteurs environnementaux
Exposition
Mère 1ère génération (F0) Père
Foetus
Gamètes 2ème génération (F1) Gamètes
maternels
Futures cellules
reproductrices 3ème génération (F2)
4ème, 5éme… génération ?
Conséquences de la famine
Famine en Hollande de l’ouest due
à un embargo nazi en 1944
La malnutrition pendant la grossesse
- réduit le poids de naissance sur 2 générations (enfants et petits-enfants). Mêmes
effets chez les rongeurs en laboratoire
- augmente le risque de maladies cardiovasculaires, l’hypertension, le diabète et
l’obesité des 2ème et 3ème générations. Le risque est le plus fort lorsque la famine
est suivie d’une abondance alimentaire.
Le régime alimentaire influence la santé des descendants
Le régime alimentaire et le mode de vie des grands-
parents influencent l'espérance de vie et la
susceptibilité aux maladies cardiovasculaires et
métaboliques des générations suivantes
L'alimentation du grand-père paternel avant la puberté
peut prédire la mortalité toutes causes confondues de
ses petits-fils (mais pas des petites filles).
Etude Överkalix : Exposés n=1 818 parents et grands-parents
(nés entre 1890 et 1905) et petits-enfants n=164 hommes et
139 femmes, nés vers 1920. 44 sont encore en vie en 1995.
Étude multigénérationnelle d’une cohorte de naissance
d'Uppsala : 9 039 personnes nées entre 1865 et 1900, leurs
enfants (n=7 280) nés entre 1915 et 1930 et petits-enfants
(n=11 561) nés entre 1935 et 1970.
Kaati et al. 2007 Eur. J. Human Genet. 15:784, Vågerö et al. 2018 Nat Commun 9:5124
De nombreux autres exemples de transmission chez l’humain
Jawaid et al. 2020 Trends in Genetics. Sous presse
Génétique et épigénétique
ule https://www.youtube.com/watch?v=gG7uCskUOrA
Toutes les cellules contiennent de l’information génétique ET
épigénétique: Illustration dans le cerveau
ARNs non- Méthylation de l’ADN
codants
Chromatine ADN
Noyau
Chromosome Modifications des Gène 1
protéines histones
Neurone
Gène 2
Les gamètes ont également un bagage épigénétique
Ovocyte Spermatozoïde
Bohacek and Mansuy 2015 Nat Rev Genet 16:641Effets des traumatismes sur l’épigénome
Exposition
Department of Health Sciences and Technology
Institute for Neuroscience
Méthylation de l’ADN
ARNs non-codants
Méthylation
ARNs non- de l’ADN
codants
Modifications
des histones
Neurone
Modifications des
protamines/histone
s
F4 F5
| |Les traumatismes peuvent avoir un impact sur plusieurs
générations
Générations
Traumatismes, violence, suivantes
Vie adulte
abus, abandon
Adolescence
Enfance
Dépression, anxiété, troubles
antisociaux, schizophrénie,
addiction, suicideSéparation et stress maternel imprévisibles :
Un modèle de traumatisme transgénérationel chez la souris
Séparation maternelle imprévisible
3h par jour de la naissance à l’âge
de 2 semaines
Stress maternel
imprévisible
Stress de contrainte Nage forcée
Unpredictable maternal separation + unpredictable maternal stress = MSUSSéparation
imprévisible et
stress de la mère
* *
*
1ère génération
* *
*
2ème génération
3ème génération
4ème génération
| |
5ème générationLabyrinthe en croix
Temps de latence d’entrée
dans un bras ouvert (sec)
F6
Males
Franklin et al. 2010 Biol Psych 68:408, Gapp et al 2014 Nat. Neurosci 17:667, van Steenwyck et al 2018 Environ. Epi 4:023Test de nage
forçée
Temps passé à flotter (sec)
Franklin et al. 2010 Biol Psych 68:408, Gapp et al 2014 Nat. Neurosci 17:667, van Steenwyck et al 2018 Environ. Epi 4:023Poids (%Control)
Traumatismes Transmission
précoces aux F2/F3
Trois mécanismes épigénétiques potentiels
La méthylation de l'ADN
Modifications post-traductionnelles
des histones/protamines
✔ L’ARN
post-translational
modificationsMécanismes épigénétiques altérés dans le cerveau et les
cellules germinales par les traumatismes
Comment démontrer le lien de cause à effet?
Neurone
Excès d’ARNs
non-codants
Méthylation de
l’ADN altérée
Cellule germinaleReproduire une altération de l’ARN de sperme
dans un oeuf fécondé
Oeuf contrôle fertilisé
Microinjection d’ARNs de sperme
de mâles traumatisés
Transfert des oeufs injectés par chirurgieL’injection d’ARN germinal reproduit les symptômes
de traumatismes
Injection d’ARN de sperme de Souris issues des oeufs Progéniture des souris
mâles traumatisés ou contrôles injectés issues des oeufs injectés
Croisement
avec des
souris
contrôles
Tâche de nage forçée Elevated plus maze
Gapp et al. 2014 Nature Neurosci 17:667L’injection d’ARN germinal reproduit les symptômes
de traumatismes
Injection d’ARN de sperme de Souris issues des oeufs Progéniture des souris
mâles traumatisés ou contrôles injectés issues des oeufs injectés
Croisement
avec des
souris
contrôles
Forced swim test
Time spent floating (% control)
200 Offspring Controls-RNAinj
** Offspring MSUS -RNAinj
150
100
50
0
Gapp et al. 2014 Nature Neurosci 17:667L’injection d’ARN germinal de mâles traumatisés reproduit la
diminution d’insuline et de glucose
Sérum Sang
Blood
Serum 18 ***
Controls-RNAinj
Controls-RNAinj
MSUS-RNAinj MSUS-RNAinj
Insulin concentration
120
Glucose (mM/l)
14
(% control)
80
* 10
40
0
0 15 30 60 90
Time (min)
Gapp et al. 2014 Nature Neurosci 17:667Quel est le lien entre exposition et cellules reproductrices?
Exposition
Composition sanguine altérée
Transcriptome
Protéome
Métabolome
Jawaid et al 2018 Prog. Mol. Biol. Transl. Sci 158:273Injection de sérum de mâles traumatisés à des mâles contrôles
MSUS Control Serum injection
PND1-14 Week 0 1 2 3 4
MSUS serum Control serum
3 months old
Breeding Breeding Breeding Breeding
Serum Serum
Naïve Naïve
collection Naïve collection Naïve
Phenotyping
MSUS offspring Control offspring MSUS serum Control serum
offspring offspring
| |92
96
Wei
L’injection de sérum reproduit les symptômes métaboliques
Weight (%
92
des traumatismes
Adult weight
0
Control offspring
P=0.045 MSUS offspring
0 P=0.059
Control offspring 120 Control serum-inj offspring
MSUS offspring MSUS serum-inj offspring
Weight (% Control)
110
Control serum-inj offspring
MSUS serum-inj offspring 100
90
80
0
Van Steenwyk et al. 2020 EMBO J. e104579Epigénétique translationelle: Effets des traumatismes de l’enfance
Biological Psychiatry September 1, 2016; 80:372–380
Translational Psychiatry 2018, 8:101
Pakistan
Perte du père et
séparation de la mère
Souris: Séparation
maternelle
imprévisible et stress
maternel (MSUS)Dépression et altérations métaboliques chez des enfants orphelins
Controls PLMS
80 ***
****
% prevalence
60 Sérum Saliva
Enrichissement
** #
40 *
- + - +
Métabolisme de l’acide
20 / / / ***
linolénique et linoléique
0 Metabolisme de l’acide
s r r r n / **** / ****
o m r de rde rde s i o arachidonique
pt is
o
is
o
is
o
re
s
m d d d p Biosynthèse de l’acide biliaire # / / /
sy ety et
y
ni
c D
e
ty x i x i a r Steroidogénèse / / / **
e fo
nxi an l a n P
k
t a ized a is
n l o ci n tr
ca era S a
nifi n i fic
Si
g e gn
G Si
Unpaired t test with Welsch correction: ***pAltérations des microARNs dans le sperme d’hommes ayant
subi un ou plusieurs traumatismes dans l’enfance
miR-16 miR-34c
Relative miRNA expression
Relative miRNA expression
3 5
(fold change)
(fold change)
4
2
3
1 2
1
0
-0 -1 -2
0
Q
T TQ T Q -0 -1 -2
C C C Q Q Q
CT CT C*T
miR-375 miR-449
Relative miRNA expression
Relative miRNA expression
4 4
(fold change)
(fold change)
3 3
2 2
1 1
0 0
C -0
C -1
-2
C -0
C -1
-2
TQ
TQ
TQ
TQ
TQ
TQ
C
C
Mann-Whitney U test: # pPerspectives pour l’Homme
- Meilleure compréhension des mécanismes de l’influence de
l’environnement sur les cellules et l’organisme: l’inné et l’acquis
- Identification de marqueurs biologiques des maladies dues aux
facteurs environnementaux
Diagnostique et thérapeutique
- Nouvelles perspectives pour l’évolutionLab members: Gretchen van Steenwyk, Ali Jawaid, Irina Lazar-Contes, Martin Roskowski, Pierre-Luc Germain,
Olivia Engmann, Lola Kourouma, Silvia Schelbert, Niharika Gaur, Anara Alshanbayeva, Deepak Kumar,
Francesca Manuella, Marina Kunzi, Johannes Bohacek, Katharina Gapp, Grégoire Vernaz, Saray Soldado
Magraner, Andrea Brunner, Guyllaume Coiret, Florence Razoux, Osvaldo Mirante, Sofia Kanatsou, Tamara
Franklin, Holger Russig, Sandor Vizi, Natacha Linder, Johannes Graeff, Isabelle Weiss, Aubin Michalon, Harma
Feitsma, Makeba Kampara, Steffi Lehman, Annegret Lesslauer, Laurie Paroz, Sandrine Romand
Isabelle Weiss
Tamara Franklin
Katharina Gapp
Collaborators: Eric Miska, Gurdon Institute, UK Markus Rudin, ETHZ/UZH
Urs Meyer, UZH Joao Duarte Das Neves, EPFL
Pawel Pelczar, University Basel David Wolfer, UZH/ETHZ
Nicola Zamboni, ETHZ Beat Thöny, UZH
Saba Faisal, SOS Children’s village Chughtai Labs, Lahore
Funding: University of Zürich, Swiss Federal Institute of Technology (ETHZ), Swiss National Science
Foundation, National Center of Competence in Research “Neural Plasticity and Repair”, Roche, Human
Frontier Science Program, EMBO YIP Program, Novartis Research Foundation, Roche Research Foundation,
Slack-Gyr Foundation, Bitterlin Foundation.Vous pouvez aussi lire
