Maladies cholestatiques et résistance à l'acide urso désoxycholique (AUDC) : que proposer ?
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POST’U (2021)
Maladies cholestatiques et résistance
à l’acide urso désoxycholique
(AUDC) : que proposer ?
Christophe CORPECHOT
entre de Référence Maladies Rares coordonnateur : Maladies Inflammatoires des Voies Biliaires et Hépatites auto-immunes
C
(MIVB-H) - Hôpital Saint-Antoine, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Sorbonne Université, 184 rue du faubourg Saint-Antoine,
75571 Paris cedex 12.
christophe.corpechot@aphp.fr
De ce fait, la mortalité ou le recours
Introduction
HÉPATOLOGIE
à la transplantation hépatique (TH)
sont des critères inappropriés pour
évaluer la réponse précoce au traite-
L’acide ursodésoxycholique (AUDC)
ment. Les études de cohortes ont pu
est le principal médicament utilisé
montrer que la réponse biologique
en pratique clinique dans les maladies
OBJECTIFS PÉDAGOGIQUES à l’AUDC était fortement liée à la
cholestatiques. Il est le seul traite-
survie sans TH et qu’elle constituait
— Savoir définir une résistance à ment de référence de la cholangite
donc un bon critère de substitution
l’AUDC biliaire primitive (CBP) faisant désor-
de la mortalité sous traitement. Cette
mais consensus au sein de la commu-
— Connaître les conséquences d’une réponse à l’AUDC a été étudiée à l’aide
nauté médicale internationale (1,
résistance à l’AUDC de variables qualitatives (critères dits
2). En France, l’AUDC bénéficie aussi
—
C onnaître les traitements de de Barcelone, de Paris, de Rotterdam,
d’une AMM pour le traitement de
deuxième et troisième ligne de Toronto) ou de scores continus
la cholangite sclérosante primitive
paramétriques (Globe score, UK-PBC
(CSP), mais ce traitement n’est pas
score) généralement appliqués à
LIENS D’INTÉRÊTS reconnu au niveau international car il
12 mois du début du traitement
n’a pas prouvé son efficacité dans les
Intercept, Arrow, Cymabay, Genkyotex, (Tableau 1) (5-11).
essais de phase 3. D’autres indications
GSK de l’AUDC (cholestase gravidique, Parmi les critères qualitatifs, les cri-
atteinte cholestatique de la mucovis- tères de Paris-1 (définis quel que soit
cidose, cholestase familiale progres- le stade) et Paris-2 (spécifiques des
MOTS-CLÉS
sive de type 3, syndrome LPAC) sont stades précoces) sont ceux dont la
Réponse biologique ; Acide obéticho- plus marginales et présentent un performance prédictive est la plus
lique ; Bézafibrate niveau de preuve d’efficacité encore élevée. Les scores continus, quant
plus faible. À ce jour, le concept de à eux, ont une performance prédic-
résistance à l’AUDC et les stratégies tive supérieure d’environ 10 % à celle
ABRÉVIATIONS thérapeutiques développées pour y des critères qualitatifs (12, 13). Les
AUDC : acide ursodésoxycholique faire face ne s’appliquent qu’à la CBP. critères de Toronto modifiés et les
CBP : cholangite biliaire primitive critères de Paris-2 ont été respecti-
PAL : phosphatases alcalines vement utilisés comme critères de
ASAT : aspartate amino-transférases sélection des patients à risque pour
ALAT : alanine amino-transférases Définir la résistance les essais POISE et BEZURSO (14, 15).
HAI : hépatite auto-immune L’EASL invite à considérer la possi-
CSP : cholangite sclérosante primitive
à l’AUDC bilité d’une résistance à l’AUDC au
AMM : autorisation de mise sur le cours de la CBP si les phosphatases
marché Le concept de résistance à l’AUDC est alcalines (PAL) sont > 1,5 fois la valeur
LPAC : low phospholipid-associated né dès les premiers essais réalisés supérieure de la normale (xN) ou que
cholelithiasis dans les années 90 chez les patients la bilirubine totale et conjuguée est
AFEF : association française pour atteints de CBP (3, 4). Mais il a fallu > 1 xN au terme de 12 mois de trai-
l'étude du foie attendre les années 2000 pour que tement, ce qui correspond donc en
EASL : European association for the sa valeur pronostique soit clairement partie aux critères de Paris-2 (1).
study of the liver établie et puisse servir à identifier les L’AFEF, quant à elle, recommande
TH : transplantation hépatique patients à risque (5, 6). La CBP est l’utilisation des critères de Paris-2
AUROC : area under the ROC curve une maladie lentement progressive. pour définir la résistance à l’AUDC au
105Tableau 1 : Critères de réponse thérapeutique et scores pronostiques validés chez les patients
atteints de CBP traités par AUDC
A. Réponse thérapeutique définie sur des critères biologiques qualitatifs
Définition Période d’évaluation Critères de réponse satisfaisante
Barcelone 12 mois PAL ≤ N ou diminution > 40 %
Rotterdam 12 mois Bilirubine ≤ N et Albumine ≥ N
Toronto 24 mois PAL ≤ 1.67N
Toronto modifié 12 mois PAL ≤ 1,67N et Bilirubine ≤ N
Paris-1 12 mois PAL < 3N, ASAT < 2N, et Bilirubine ≤ N
Paris-2* 12 mois PAL < 1,5N, ASAT < 1,5N, et Bilirubine ≤ N
B. Évaluation du pronostic à partir de variables quantitatives continues
Score Période d’évaluation Variables
Globe 12 mois Age (au début du traitement)
Bilirubine, PAL, Albumine, et Plaquettes
UK-PBC 12 mois Albumine et Plaquettes (début du traitement)
Bilirubine, PAL et ASAT ou ALAT
* Critères recommandés par l’Association Française pour l’Étude du foie (AFEF) en 2020.
cours de la CBP (https://afef.asso.fr/ L’absence de ce critère biologique biologique à l’AUDC avant d’envi-
wp-content/uploads/2020/07/DNI- est désormais assez souvent requise sager l’éventualité d’un traitement
VERSION-FINALE-RECO-2020.pdf). dans les essais thérapeutiques pour la de deuxième, voire de troisième
sélection des patients éligibles. ligne (stratégie ascendante). Ce délai
Ces critères pourraient être amenés pourrait être raccourci de 6 mois chez
à évoluer car il a été démontré que les patients présentant une forme
la non-normalisation des PAL ou un d’emblée symptomatique et sévère de
taux de bilirubine totale certes normal
mais > 0,6 xN (entre 12 et 21 µmole/L)
Prédire la résistance la maladie. Cette approche progres-
sive a plusieurs inconvénients, dont
étaient associés à une augmentation à l’AUDC celui de ne pas proposer d’emblée un
de la mortalité ou du risque de TH traitement optimal aux patients les
sous AUDC (16). Ceci pourrait inciter La stratégie actuellement en cours plus à risque et celui de sélectionner
à viser des objectifs thérapeutiques dans la prise en charge des patients pas à pas des populations de patients
plus strictes, telle qu’une normalisa- atteints de CBP est d’attendre l’éva- de plus en plus difficile à traiter.
tion complète des tests biologiques luation à 12 mois de la réponse Disposant désormais de plusieurs
hépatiques. Les résultats de l’essai
BEZURSO indiquent que ce type d’ob-
jectif est tout à fait réalisable.
Chez les patients atteints de CSP,
l’utilisation de l’AUDC ne fait pas
consensus car les différents essais de
Probabilité de réponse
phase 3 n’ont pas montré d’effet signi-
ficatif sur la survie sans TH [17-19].
Chez ces patients, l’arrêt de l’AUDC
est néanmoins associé à une aggra-
vation significative des paramètres
biologiques de la cholestase et il a été
proposé, par analogie à la CBP, qu’en
cas de traitement par AUDC, celui-ci
devait être poursuivi si la réponse
biologique était jugée satisfaisante
(20). Les études de cohortes sont
moins importantes que dans la CBP PAL (xN) avant AUDC
et ne sont pas toutes reproductibles,
mais elles tendent à suggérer que des
PAL ≤ 1,5 xN pourraient être associées Figure 1 : Probabilité de réponse biologique à l’AUDC (critères de Toronto)
à un meilleur pronostic, que le patient au cours de la CBP en fonction du taux des PAL avant traitement
soit traité ou non par AUDC (21-23). (d’après Carbone et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2018; 3:626-634)
106traitements efficaces dans la CBP, CBP-HAI ou forme « hépatitique » de tion étaient maintenus sous AUDC,
une stratégie alterne pourrait être de CBP), dont les signes biologiques eu égard à sa faible toxicité, son bon
proposer des traitements combinés (transaminases > 5 xN ; IgG > 1 xN), profil de tolérance et son faible coût.
d’emblée aux patients à haut risque sérologiques (anticorps anti-actine) Des données récentes issues de très
de résistance à l’AUDC, puis de réduire et histologiques (hépatite d’inter- larges cohortes rétrospectives per-
ces traitements, le cas échéant, en face ou lobulaire modérée à sévère) mettent désormais de valider cette
fonction des réponses observées peuvent être observés chez 5 à 10 % attitude. Après ajustement sur les
(stratégie descendante) (24). Un des patients atteints de CBP, soit principaux facteurs pronostiques de
score prédisant la réponse à l’AUDC d’emblée au moment du diagnostic, la maladie et sur un score de pro-
à partir des paramètres observés au soit secondairement au cours du suivi pension à recevoir le traitement par
diagnostic (bilirubine totale, PAL, (30, 31). La biopsie du foie joue ici un AUDC, ces données indiquent en effet
transaminases, âge, délai entre le rôle diagnostique essentiel et doit que les patients mauvais répondeurs à
diagnostic et le début du traitement) être réalisée devant toute suspicion l’AUDC ont une espérance de vie sans
a été récemment développé et validé de forme mixte CBP-HAI, notamment TH supérieure à celle des patients non
dans des populations indépendantes dans le contexte particulier d’une traités (Figure 2) (28). En outre, ces
occidentales et asiatiques (25, 26). Sa résistance à l’AUDC. données indiquent que le bénéfice
performance prédictive est excellente du traitement par AUDC des patients
D’autres maladies spécifiquement
(AUROC : 0,87). Comme attendu, plus ayant une CBP avancée, et donc de
associées à la CBP peuvent concourir
les PAL et la bilirubine sont élevées faibles chances de réponse à l’AUDC,
aux anomalies des tests hépatiques
avant traitement et plus la probabilité est proportionnellement supérieur
lorsqu’elles ne sont pas dépistées et
de réponse à l’AUDC est faible (le taux à celui des patients ayant une CBP
traitées. C’est le cas des maladies
de réponse prédit est < 20 % si les PAL moins sévère (35). En définitive, il
auto-immunes de la thyroïde et de la
HÉPATOLOGIE
sont > 5N ; Figure 1). En revanche, est absolument nécessaire de ne pas
maladie cœliaque (32, 33). Un dosage
la probabilité de réponse augmente arrêter l’AUDC chez les patients ayant
de la TSH et une recherche d’anticorps
progressivement avec l’âge et, de une réponse thérapeutique insuffi-
anti-transglutaminase doivent être
façon encore plus surprenante, avec sante, quel que soit le stade.
réalisés chez tout patient atteint de
le taux des transaminases (25). Ce
CBP, en particulier dans le cas spéci-
score, actuellement, n’a pas d’applica- Chez les patients atteints de CSP, la
fique d’une résistance à l’AUDC. Enfin,
tion clinique pratique, mais il pourrait réponse biologique à l’AUDC n’est
des signes de stéato-hépatite dysmé-
être utilisé à l’avenir pour évaluer et pas de valeur pronostique reconnue.
tabolique peuvent être occasionnelle-
valider une stratégie thérapeutique Néanmoins, certains auteurs anglo-
ment observés au cours de la CBP chez
descendante. saxons recommandent de se baser
des patients en surpoids ou ayant un
sur cette réponse pour décider s’il
syndrome métabolique. Le rôle aggra-
convient de poursuivre ou d’arrêter
vant de la stéatose et du surpoids sur
le traitement quand celui-ci a été
la sévérité et l’évolution des lésions
entrepris (20). Cette règle ne fait pas
Connaître biliaires a été suggéré (34).
consensus et la plupart des cliniciens
les conséquences Face à une résistance à l’AUDC, le clini- qui prescrivent l’AUDC au cours de
d’une résistance à l’AUDC cien peut se demander légitimement la CSP, en France notamment, pour-
s’il doit poursuivre ou au stopper ce suivent ce traitement quelle que soit
traitement. Jusqu’à très récemment, la réponse biologique et ne l’arrêtent
Avant d’envisager l’introduction d’un il n’y avait pas de réponse objective qu’au stade ultime de la maladie
traitement de deuxième ligne, la à cette question et, en pratique, la quand les patients sont en attente de
mise en évidence d’une résistance à plupart des patients dans cette situa- TH.
l’AUDC au cours de la CBP doit d’abord
convier à vérifier la posologie du trai-
tement et son observance. La poso-
logie recommandée de l’AUDC dans
la CBP est de 13 à 15 mg/kg/j. Il est
démontré qu’une posologie infé- Réponse satisfaisante à l’AUDC (n=2700)
Survie sans transplantation (%)
rieure est associée à une moins bonne Réponse insuffisante à l’AUDC (n=733)
réponse biologique et à un moins bon
Absence de traitement (n=373)
pronostic à long terme (27, 28). Les
données de vie réelle montrent qu’une
posologie sous-optimale d’AUDC
est observée chez près de 25 % des
patients atteints de CBP et que 11 %
des patients présentent un défaut pbézafibrate (14, 15). Pour le moment, rables en fonction de l’état du patient
Connaître les traitements aucun de ces deux traitements n’a (prurit, myalgies, insuffisance rénale),
de deuxième prouvé qu’il pouvait prolonger la l’expérience préalable et la confiance
survie sans TH et il n’existe aucun du clinicien à prescrire un des deux
et troisième ligne
essai disponible les comparant face à médicaments plutôt que l’autre, la dis-
face. En l’absence de telles données, le ponibilité du traitement dans le pays
Actuellement, seuls deux médica- choix entre ces deux options en deu- considéré, son AMM ou son statut non
ments en association à l’AUDC ont xième ligne de traitement doit reposer labélisé dans cette indication, et enfin
fait la preuve de leur capacité à amé- sur plusieurs considérations, dont le son prix. Malgré un niveau de preuve
liorer les paramètres biologiques des bénéfice attendu sur les symptômes, inférieur à celui des deux précédents
patients atteints de CBP ayant une en particulier le prurit, l’existence traitements, l’utilisation du budéso-
mauvaise réponse à l’AUDC seul. Il d’indication concomitante (hyperlipi- nide chez les patients mauvais répon-
s’agit de l’acide obéticholique et du démie), l’anticipation d’effets indési- deurs à l’AUDC pourrait bénéficier
Conduite Diagnostic de CBP, stadification
à tenir
AUDC 13-15 mg/kg/j pour tous
Intolérance à l’AUDC ( 80 µmol/l ou Child B-C:
- Orienter vers un centre de TH
Ajout d’un traitement de 2ème ligne:
- Acide obéticholique (AMM)
- Fibrates (en particulier si prurit)
Ou participation à un essai clinique
Réponse satisfaisante (définition?): Intolérance à la 2ème ligne:
Poursuivre la bithérapie au long cours - Changer de traitement de 2ème ligne
- Ou participation à un essai clinique
Réponse insuffisante (définition?):
- Orienter le patient vers un centre expert
- Envisager PBH puis corticoides ± IS si activité
inflammatoire périportale significative
- Sinon, combinaison des traitements
de 2ème ligne (trithérapie) ou essai clinique
Figure 3 : Proposition d’algorithme de prise en charge des patients atteints de CBP en fonction de leur réponse à l’AUDC
108d’une attention particulière, spéciale- période d’extension en ouvert, l’acide transaminases) et des acides biliaires
ment chez les patients présentant une obéticholique a obtenu une AMM totaux. Les marqueurs non-invasifs
activité inflammatoire significative à conditionnelle (la molécule devant de fibrose (Fibroscan, ELF) n’étaient
l’examen histologique (36). La dis- prouver son efficacité à long terme) pas modifiés. Le prurit était le prin-
ponibilité de ces différentes options pour le traitement de la CBP chez cipal effet secondaire associé à l’acide
thérapeutiques permet d’entrevoir la les patients résistant ou intolérant à obéticholique. Il était 1,5 à 2 fois plus
possibilité de traitements de troisième l’AUDC. fréquent sous acide obéticholique que
ligne sous forme de multithérapies sous placébo. L’intensité du prurit sous
pour les patients les plus difficiles Les patients inclus dans l’essai POISE acide obéticholique tendait à diminuer
à traiter. La Figure 3 présente une présentaient à l’entrée une réponse avec le temps et était comparable à
proposition d’algorithme décisionnel incomplète (93 % ; critères de Toronto celle du groupe placébo à 12 mois.
pour la prise en charge des patients modifiés) ou une intolérance (7 %) à
atteints de CBP. l’AUDC. Ils ont été randomisés en un L’étude ouverte de suivi à long-terme
groupe acide obéticholique 10 mg/j, des patients ayant participé à l’essai
un groupe acide obéticholique POISE et ayant été maintenus sous, ou
5-10 mg/j (titration de la dose de 5 à switchés à, l’acide obéticholique en
10 mg/j à partir de 6 mois si jugée fin d’essai a montré que la réponse
Acide obéticholique faisable et nécessaire), et un groupe biologique au traitement était sou-
en traitement placébo. Les patients résistants à tenue à 3 puis 5 ans (38). Le prurit
de deuxième ligne l’AUDC étaient maintenus sous AUDC. restait, néanmoins, le principal effet
Le critère de jugement était l’obten- indésirable, puisqu’observé chez trois-
tion de PAL < 1,67 xN avec une dimi- quarts des patients, mais n’entrai-
nution ≥ 15 % de la valeur initiale et nant un arrêt définitif du traitement
HÉPATOLOGIE
L’acide obéticholique est un acide
biliaire semi-synthétique dérivé de une bilirubine totale normale en fin au long cours que chez 4 % d’entre
l’acide chénodésoxycholique (37). d’essai (12 mois). Ce critère était eux. La diminution de la posologie
Comparé à ce dernier, il a une affinité atteint chez 47 % des patients du (par exemple 5 mg un jour sur deux)
100 fois supérieure pour le récepteur groupe 10 mg, 46 % des patients du permet d’atténuer ou de faire dispa-
des acides biliaires FXR (farnesoid X groupe 5-10 mg, et 10 % des patients raître le prurit dans un grand nombre
receptor), récepteur nucléaire jouant du groupe placébo (p< 0,001). L’acide de cas. Les données sur la progres-
un rôle majeur dans la régulation de la obéticholique était associé à un sion histologique sont très limitées.
synthèse et de la sécrétion des acides odds ratio (OR) pour le critère de Une étude non contrôlée portant sur
biliaires et agissant comme média- jugement de 9 et un nombre néces- 13 patients traités par acide obéticho-
teur d’effets anti-inflammatoire et saire de patients à traiter (number lique pendant 3 ans ayant tous eu une
anti-fibrosant dans des modèles expé- needed to treat, NNT) pour éviter biopsie de contrôle sous traitement
rimentaux de cholestase. En 2016, un échec de 3 (Tableaux 2 et 3). Il tend à suggérer que la progression
suite aux résultats de l’essai POISE était associé à une diminution signi- de la fibrose pourrait être atténuée
(14), essai de phase 3 contrôlé contre ficative des autres paramètres hépa- par le traitement (39). En revanche,
placébo pendant 12 mois suivi d’une tiques standards (bilirubine, GGT, des observations de dégradation de
Tableau 2 : Évaluation à 12 mois de la réponse biologique selon les critères de l’essai POISE
(diminution de plus de 15 % des PAL en dessous de 1,67xN et bilirubine totale normale) dans les essais pivots
de l’acide obéticholique (essai POISE) et du bézafibrate (essai BEZURSO) chez des patients atteints
de CBP avec réponse incomplète à l’AUDC seul.
Étude pivot Taux de réponse à 12 mois ABA à 12 mois NPT à 12 mois
(critères de l’essai POISE) (IC 95 %) (IC 95 %)
AOC10 mg ou BZF400 mg Placébo
POISE 47% 10% 37% (24% – 50%) 3 (2 – 4)
BEZURSO 82% 10% 72% (59% – 86%) 1 (1 – 2)
AOC : acide obéticholique. BZF : bézafibrate. ABA : augmentation de bénéfice absolu. IC : intervalle de confiance. NPT : nombre de patients à traiter.
Tableau 3 : Odds ratios de la réponse biologique définie selon les critères POISE ou de Paris-2
à 12 mois d’un traitement de deuxième ligne par acide obéticholique (essai POISE) ou bézafibrate (essai BEZURSO)
en association à l’AUDC chez des patients atteints de CBP avec réponse incomplète à l’AUDC seul.
Odds ratio (IC 95 %) à 12 mois du traitement de deuxième ligne
AOC10mg vs. Placébo (POISE) BZF400mg vs. Placébo (BEZURSO)
Réponse POISE 9.4 (3.7 – 23.9) 43.3 (12.3 – 152.2)
Réponse Paris-2 8.5 (2.4 – 30.6) 18.4 (5.6 – 60.3)
IC : intervalle de confiance.
109la fonction hépato-cellulaire et de a randomisé 100 patients atteints de le groupe bézafibrate ont régressé,
décompensation ictérique et asci- CBP ayant une réponse insuffisante soit spontanément (1 cas), soit après
tique de la CBP suivant l’introduc- à l’AUDC selon les critères de Paris-2 arrêt du bézafibrate et administration
tion de l’acide obéticholique ont été dans 2 groupes égaux de 50 patients de corticoïdes (2 patients chez qui la
rapportées chez des patients ayant chacun, l’un traité par Bézafibrate à biopsie hépatique à l’entrée présentait
une cirrhose avec insuffisance hépa- la dose de 400 mg/j et l’autre traité rétrospectivement des arguments en
tique modérée à sévère (40). Chez par placébo, tous en association à faveur d’une forme mixte CBP-HAI).
ces patients, le traitement doit être l’AUDC, pendant 24 mois. Le critère Une augmentation des transaminases
considéré avec prudence et débuté à la de jugement principal, défini par des > 3 xN est observée chez jusqu’à 5 %
dose de 5 mg par semaine, sans jamais valeurs normales de PAL, bilirubine des patients traités par fibrates. De
dépasser 10 mg deux fois par semaine. totale, transaminases, albumine et rares cas d’hépatite sévère « autoim-
Tout épisode de décompensation cir- TP à 24 mois, donc beaucoup plus mune-like » ont été rapportées (51). Il
rhotique sous traitement doit entrai- stricte que le critère principal de est donc conseillé de contrôler systé-
ner son interruption définitive. l’essai POISE, était atteint chez 31 % matiquement les transaminases à 1 et
des patients du groupe bézafibrate et 3 mois de l’introduction du traitement.
Chez les patients atteints de CSP, 0 % des patients du groupe placébo
l’acide obéticholique (5-10 mg/j) a (p< 0,001). Le critère principal de L’essai BEZURSO était trop court et pas
montré, dans un essai de phase 2 de POISE à 12 mois était atteint chez assez puissant pour évaluer l’effet du
6 mois, qu’il pouvait améliorer les 82 % des patients du groupe béza- bézafibrate sur la survie. Les modèles
PAL. D’autres agonistes du récepteur fibrate et 10 % des patients du groupe pronostiques (Globe score, UK-PBC
FXR sont en cours d’étude (41). Aucun placébo, avec un OR de 43 et un NNT score) suggèrent une diminution
essai de phase 3 n’est actuellement de 1 (Tableaux 3 et 4). L’effet sur prévisible de la mortalité sans TH à
disponible. les PAL était significatif dès 3 mois, 5, 10 et 15 ans dans le groupe béza-
marqué par une diminution médiane fibrate comparé au groupe placébo
de 60 %. À 24 mois, les PAL étaient (52). Selon ces modèles, même les
normales chez 67 % des patients patients ayant une réponse insuffi-
Bézafibrate (ou autres du groupe bézafibrate et seulement sante au bézafibrate pourraient tirer
bénéfice du traitement (53). Ces résul-
fibrates) en traitement 2 % des patients du groupe placébo.
tats sont en accord avec les études
Les diminutions concomitantes de la
de deuxième ligne bilirubine, de la GGT et des transa- de cohorte rétrospectives menées
minases étaient concordantes avec au Japon (54, 55). Enfin, les données
celle des PAL, tout comme celles du concernant l’utilisation du fénofibrate
Le bézafibrate est le 3e médicament,
prurit, de la fatigue et des marqueurs au cours de la CBP sont cohérentes
après l’AUDC et l’acide obéticholique,
non-invasifs de fibrose, (Fibroscan, avec celles du bézafibrate et suggèrent
à avoir prouvé son efficacité dans un
ELF). L’effet bénéfique rapide du un effet thérapeutique de classe (56).
essai pivot au cours de la CBP (15).
Il appartient à la classe pharmaco- bézafibrate sur le prurit associé à la Les données d’utilisation des fibrates
logique des fibrates, agents hypoli cholestase a été récemment confirmé au cours de la CSP sont parcellaires
pémiants connus de depuis la fin des dans un essai contre placebo dans la et rétrospectives (57). Elles semblent
années 60, qui sont de puissants ago- CBP et la CSP (48). indiquer la possibilité d’un effet
nistes du récepteur PPAR-a, un facteur bénéfique des fibrates sur les PAL
de transcription fortement exprimé Les taux d’effets indésirables observés
au cours de l’essai BEZURSO ne diffé- et le prurit. L’essai BEZASCLER
dans les hépatocytes et impliqué (NCT04309773) devrait permettre
dans la b-oxydation des acides gras, le raient pas en fonction du groupe. Des
myalgies étaient plus fréquemment de répondre à la question de l’intérêt
métabolisme énergétique et la réponse thérapeutique du bézafibrate au cours
inflammatoire (42). À la différence des rapportées dans le groupe bézafibrate
(20 %) que dans le groupe placébo de la CSP.
autres fibrates, en particulier du féno-
fibrate, le bézafibrate agit également (10 %) mais la différence n’était
sur les récepteurs PPAR-d et PPAR-g, pas significative. Dans les études
davantage exprimés dans les cholan rétrospectives, cet effet est l’une des
giocytes et les cellules de Kupffer. premières causes d’arrêt des fibrates Budésonide en traitement
Alors que des observations cliniques au cours de la CBP (49). Une adapta- de deuxième ligne
avaient suggéré que les fibrates pou- tion de la dose (200 mg/jour ou 400 mg
vaient diminuer l’activité des PAL chez un jour sur deux) permet d’atténuer
des sujets sains ou atteints de CBP ou de faire disparaitre le symptôme. Le budésonide a été le premier trai
(43-45), ces molécules ont montré Dans l’essai BEZURSO, le bézafibrate tement de deuxième ligne testé au
qu’elles étaient capables d’inhiber la était associé à une augmentation de cours de la CBP a montré des effets
synthèse des acides biliaires dans le 5 % en moyenne du taux de créati- biologiques et histologiques encou
foie et d’augmenter la sécrétion des ninémie, un effet de classe bien connu rageants (58). C’est un corticoïde
phospholipides dans la bile, deux pro- des fibrates, totalement réversible et non-halogéné ayant une puissante
priétés pouvant expliquer leur effet sans effet à long terme sur la fonction affinité à la fois pour le récepteur
anti-cholestatique (46, 47). rénale (50). Trois patients (6 %) dans des glucocorticoïdes (GR) et celui
le groupe bézafibrate et un (2 %) des xénobiotiques PXR (pregnane X
L’essai BEZURSO est le premier et, dans le groupe placébo ont présenté receptor) et présentant un effet de
actuellement, le seul essai de phase 3 une élévation > 5 xN des transami- premier passage hépatique impor-
contrôlé contre placebo disponible nases dans les 6 premiers mois de tant, limitant ainsi ses effets secon-
d’un fibrate dans la CBP (15). Cet essai l’étude. Tous les cas de cytolyse dans daires systémiques. Le budésonide
110est contre-indiqué chez les patients 4. A
ngulo P, Lindor KD, Therneau TM,
cirrhotiques en raison d’un risque Traitement de 3e ligne Jorgensen RA, Malinchoc M, Kamath PS,
et al. Utilization of the Mayo risk score
rapporté de thrombose portale et associant acide in patients with primary biliary cirrhosis
d’un risque accru d’effets indésirables receiving ursodeoxycholic acid. Liver
systémiques (59). obéticholique et fibrates 1999;19:115-121.
Trois essais contrôlés de phase 3, 5. P
ares A, Caballeria L, Rodes J. Excellent
Malgré l’ajout d’une 2 e ligne de long-term survival in patients with primary
dont deux en double insu, ont évalué traitement (acide obéticholique ou biliary cirrhosis and biochemical response
les effets au long cours du budéso- fibrates), certains patients atteints to ursodeoxycholic Acid. Gastroente-
nide dans la CBP non compliquée de CBP mauvais répondeurs à l’AUDC rology 2006;130:715-720.
de cirrhose, toujours en association gardent des symptômes, des signes 6. C
orpechot C, Abenavoli L, Rabahi N,
à l’AUDC (58, 60, 61). Dans les deux francs de cholestase et de progression Chretien Y, Andreani T, Johanet C, et
premiers essais, évaluant la dose de de la maladie, comme l’augmentation al. Biochemical response to ursodeoxy-
6 mg/j respectivement pendant 2 et des valeurs d’élastométrie et l’appari- cholic acid and long-term prognosis
3 ans, les patients n’étaient pas sélec- in primary biliary cirrhosis. Hepatology
tion de signes d’hypertension portale. 2008;48:871-877.
tionnés en fonction de la réponse pré- La définition d’une mauvaise réponse
alable à l’AUDC. Dans ces deux essais, biologique à un traitement de deu- 7. K
uiper EM, Hansen BE, de Vries RA, den
le budésonide était associé à une xième ligne au cours de la CBP n’est Ouden-Muller JW, van Ditzhuijsen TJ,
amélioration des paramètres histolo- Haagsma EB, et al. Improved prognosis
pas établie. Les résultats de l’essai of patients with primary biliary cirrhosis
giques (diminution du grade d’inflam- BEZURSO indiquent que la norma- that have a biochemical response to
mation et du stade de fibrose) et, pour lisation des principaux paramètres ursodeoxycholic acid. Gastroenterology
l’un d’entre eux, à une diminution biologiques ayant une valeur pronos- 2009;136:1281-1287.
HÉPATOLOGIE
significative des PAL, transaminases tique démontrée au cours de la CBP
et IgM. L’essai le plus récent, quant à 8. K
u m a g i T, G u i n d i M , F i s c h e r S E ,
(bilirubine, PAL, transaminases) est Arenovich T, Abdalian R, Coltescu C, et
lui, a évalué la dose de 9 mg/j (secon- un objectif crédible. À défaut d’obtenir al. Baseline Ductopenia and Treatment
dairement abaissée à 3 mg/j en cas de une telle réponse et dans l’attente de Response Predict Long-Term Histological
normalisation des transaminases) en critères validés, les critères de Paris-2 Progression in Primary Biliary Cirrhosis. Am
association à l’AUDC pendant 3 ans J Gastroenterol 2010;105:2186-2194.
de bonne réponse à l’AUDC paraissent
chez des patients ayant, à l’entrée, raisonnables à utiliser pour évaluer 9. C
orpechot C, Chazouilleres O, Poupon R.
une réponse insuffisante à l’AUDC les traitements de deuxième ligne Early primary biliary cirrhosis: biochemical
(PAL > 1,5 xN) et une activité inflam- (recommandations AFEF 2020). Des response to treatment and prediction
matoire histologique significative à la of long-ter m outcome. J Hepatol
études pilotes récentes suggèrent que, 2011;55:1361-1367.
biopsie (indice d’activité hépatitique chez les patients mauvais répondeurs
de Ishak) (61). Des problèmes de à une bithérapie, la trithérapie 10. L a m m e r s W J , H i r s c h f i e l d G M ,
recrutement ont empêché d’atteindre associant AUDC, acide obéticholique et Corpechot C, Nevens F, Lindor KD,
la puissance statistique requise. Le Janssen HL, et al. Development and
fibrates permet d’améliorer la réponse Validation of a Scoring System to Predict
critère de jugement principal (critère biologique et augmente le taux de Outcomes of Patients With Primary
histologique) n’a pas été atteint mais normalisation des PAL (62, 63). Biliary Cirrhosis Receiving Ursodeoxy-
le budésonide était associé une dimi- Par ailleurs, les fibrates pourraient cholic Acid Therapy. Gastroenterology
nution de l’inflammation histologique diminuer le prurit induit par l’acide
2015;149:1804-1812.
et à une diminution significative des obéticholique. Ces résultats prélimi- 11. C a r b o n e M , S h a r p S J , F l a c k S ,
PAL, avec une normalisation de ce naires suggèrent que des traitements Paximadas D, Spiess K, Adgey C, et
paramètre chez 35 % des patients combinés, anti-cholestatiques et al. The UK-PBC risk scores: Derivation
contre 9 % dans le groupe placébo. anti-inflammatoires, pourraient per- and validation of a scoring system for
Des effets secondaires classiquement long-term prediction of end-stage liver
mettre de traiter plus efficacement disease in primary biliary cholangitis.
associés aux corticoïdes (hyperten- les formes les plus sévères de la CBP. Hepatology 2016;63:930-950.
sion, ostéopénie, cataracte, prise
de poids, diminution du cortisol 12. Efe C, Tascilar K, Henriksson I, Lytvyak E,
sanguin) étaient plus fréquemment Alalkim F, Trivedi H, et al. Validation of
Risk Scoring Systems in Ursodeoxycholic
rapportés et à l’origine d’un arrêt du
traitement dans le groupe budéso-
Références Acid-Treated Patients With Primary Biliary
Cholangitis. Am J Gastroenterol 2019.
nide, mais le nombre d’événements
indésirables graves était similaire 1. E
ASL Clinical Practice Guidelines: The 13. Corpechot C, Chazouilleres O. A Brief
diagnosis and management of patients Reflection on Continuous vs Binary Risk
dans les 2 groupes. with primary biliary cholangitis. J Hepatol Indicators in Primary Biliary Cholangitis.
2017;67:145-172. Am J Gastroenterol 2019;114:1691-1692.
Pris dans leur globalité, ces résultats
2. L indor KD, Bowlus CL, Boyer J, Levy C,
suggèrent donc que le budésonide 14. N evens F, Andreone P, Mazzella G,
Mayo M. Primary Biliary Cholangitis: 2018
ne doit pas être exclu des options Practice Guidance from the American Strasser SI, Bowlus C, Invernizzi P, et al. A
thérapeutiques de deuxième ou troi- Association for the Study of Liver Placebo-Controlled Trial of Obeticholic
Diseases. Hepatology 2019;69:394-419. Acid in Primary Biliary Cholangitis. N Engl
sième ligne de la CBP, notamment J Med 2016;375:631-643.
chez les patients ayant une activité 3. P
oupon RE, Huet PM, Poupon R,
inflammatoire histologique marquée Bonnand AM, Nhieu JT, Zafrani ES. A 15. C o r p e c h o t C , C h a z o u i l l e r e s O ,
et/ou ceux ayant une maladie réfrac- randomized trial comparing colchicine Rousseau A, Le Gruyer A, Habersetzer F,
and ursodeoxycholic acid combination Mathurin P, et al. A Placebo-Controlled
taire avec réponse insuffisante aux to ursodeoxycholic acid in primary Trial of Bezafibrate in Primary Biliary
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HÉPATOLOGIE
5
Les cinq points forts
● Dans les maladies cholestatiques, le concept de résistance à
l’acide ursodésoxycholique (AUDC) et les stratégies thérapeu-
tiques qui en résultent ne s’appliquent actuellement qu’à la
cholangite biliaire primitive (CBP).
● La réponse biologique à l’AUDC au cours de la CBP s’apprécie sur
les phosphatases alcalines, la bilirubine totale et les transami-
nases. L’utilisation des critères de Paris-2 est recommandée par
l’Association Française pour l’Étude du Foie.
● Les patients atteints de CBP ayant une mauvaise réponse biolo-
gique à l’AUDC ont un risque de décès ou de transplantation
hépatique plus élevé que celui des patients bons répondeurs.
● Les traitements de deuxième ligne de la CBP incluent l’acide
obéticholique (AMM) et le bézafibrate (hors AMM). Ils doivent
être prescrits en association à l’AUDC. Le bézafibrate doit être
privilégié en cas de prurit et l’acide obéticholique en cas d’insuf-
fisance rénale.
● En cas d’inefficacité du traitement de deuxième ligne, un traite-
ment dans le cadre d’un protocole doit être proposé.
113Notes
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