Master 1 biologie santé - Jean-Baptiste Gourraud - Madoc
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Master 1 biologie santé
Jean-Baptiste Gourraud
Jeanbaptiste.gourraud@chu-nantes.fr
l’institut du thorax
Nantes, France
Planning d’enseignement
Généralités - Approches et technologies innovantes appliquées aux pathologies du thorax
Structuration de la recherche Je 24/09/2020 15 h 00 - 17 h 00
GOURRAUD Jean Baptiste PUPH UFR Médecine (Univ Nantes) 2,00 2,00
Voies de recherche dans les troubles du rythme cardiaque
Thérapie cellulaire LEMARCHAND Patricia PUPH UFR Médecine (Univ Nantes) Je 01/10/2020 15 h 00 - 17 h 00 2,00 2,00
La recherche clinique FELLAH Imen Autre * CHU * Je 08/10/2020 13 h 00 - 15 h 00 2,00 2,00
Electrophysiologie moléculaire BARO Isabelle DR * INSERM* Je 08/10/2020 15 h 00 - 17 h 00 2,00 2,00
Génomique fonctionnelle LAMIRAULT Guillaume MCUPH UFR Médecine (Univ Nantes) Je 15/10/2020 13 h 00 - 15 h 00 2,00 2,00
Protéomique MARIONNEAU Céline CR * CNRS * Je 15/10/2020 15 h 00 - 17 h 00 2,00 2,00
La mort subite CHARPENTIER Flavien DR * INSERM* Je 22/10/2020 13 h 00 - 15 h 00 2,00 2,00
Méthodes d’exploration du génome LE SCOUARNEC Solena MCF UFR Sciences (Univ Nantes) Je 22/10/2020 15 h 00 - 17 h 00 2,00 2,00
Génétique cardiovasculaire SCHOTT Jean Jacques DR * INSERM* Je 29/10/2020 13 h 00 - 15 h 00 2,00 2,00
Voies de recherche dans…
La recherche in silico TOUMANIANTZ Gilles MCF UFR Médecine (Univ Nantes) Je 29/10/2020 15 h 00 - 17 h 00 2,00 2,00
L’hypertension artérielle pulmonaire PACAUD Pierre PR UFR Sciences (Univ Nantes) Je 05/11/2020 13 h 00 - 15 h 00 2,00 2,00
Modélisation des pathologies cardiaques GABORIT Nathalie CR * CNRS * Je 05/11/2020 15 h 00 - 17 h 00 2,00 2,00
L’hypertension artérielle LOIRAND Gervaise DR * INSERM* Je 12/11/2020 13 h 00 - 15 h 00 2,00 2,00
Maladies métaboliques JACOBI David MCUPH UFR Médecine (Univ Nantes) Je 12/11/2020 15 h 00 - 17 h 00 2,00 2,00
L’asthme HASSOUN Dorian CCA/AHU UFR Médecine (Univ Nantes) Je 19/11/2020 13 h 00 - 15 h 00 2,00 2,00
Innovations en chirurgie cardiaque ROUSSEL Jean-Christian PUPH UFR Médecine (Univ Nantes) Je 19/11/2020 15 h 00 - 17 h 00 2,00 2,00
Thérapie Génique PITARD Bruno DR * CNRS * Je 26/11/2020 13 h 00 - 15 h 00 2,00 2,00
L’insuffisance cardiaque STEVANT David CCA/AHU UFR Médecine (Univ Nantes) Je 26/11/2020 15 h 00 - 17 h 00 2,00 2,00
Les dyslipidémies CARIOU Bertrand PUPH UFR Médecine (Univ Nantes) Je 03/12/2020 13 h 00 - 15 h 00 2,00 2,00
2
Ressources
MOOC
« ouvrez les portes du laboratoire: cellules et cellules souches »
• MOOC: Massive Open Online Course: formation en ligne ouverte à tous
https://www.fun-mooc.fr/courses/course-v1:univnantes+31004+session06/
about
• Enseignement en ligne, inscriptions gratuites
• Parcours « Avancé »:
• Le déroulement d’un projet de recherche de A à Z : de l’hypothèse
scientifique à la publication (vidéos « fil rouge »)
• Lectures d’article scientifique
• Réseaux biologiques et de biologie des systèmes
• Les articles présentés dans le parcours avancé peuvent être proposés à
l’examen final+++ (= à lire et connaître comme les articles vus en cours)
3
Autres ressources numériques
• Vidéos sur Youtube: https://www.youtube.com/playlist?
list=PL525ZU55fXEwF_b7hxG3i5UDq1wj-JsHu
• Sur MADOC: « vidéos sur la Lecture Critique d’Articles »
• (auteure : Joëlle Gaschet)
• Anglais médical: http://medicalenglish.univ-nantes.fr/ (auteur :
Pierre-Antoine Gourraud)
4
Modalités d’évaluation
• Présence obligatoire aux enseignements
• Pas de piège
• Examen basé sur un article scientifique vu en cours
• Résumé
• Questions associées
• Les articles présentés dans le parcours avancé peuvent être proposés
à l’examen final+++ (= à lire et connaître comme les articles vus en
cours)
5
La recherche translationnelle l’institut du thorax
l’institut du thorax
Nantes, France
La recherche translationnelle
• Définition :
• translation = traduction
• du chercheur au lit du malade
• et inversement
• pour le bénéfice de tous
• Elle définit finalement un pont entre la recherche fondamentale et
préclinique d’une part et la recherche clinique d’autre part.
Patient
Locus
Bases de
Extraction ADN données Gènes
Analyse de liaison candidats
Séquençage
Diagnostic
génétique et
traitement N
Physiopathologie
adapté
Tests fonctionnels 7
Quel traitement pour quels résultats
• Pourquoi un même traitement donne des résultats différents
8
L’exemple du cancer
• Marqueurs cliniques
• Biomarqueur: marqueur biologique d’une maladie, d’un stade d’évolution,
de pronostic (dosage d’une protéine, profil génétique, etc.)
9
Nature Reviews Cancer 7, 545-553 (July 2007)Vers une médecine personnalisée
• Intégration des données (cliniques, imageries, biomarqueurs …)
Nature Reviews Cancer 7, 545-553 (July 2007) 10L’institut du thorax
un modèle de recherche translationnelle
• Le patient est au centre de l’activité de l’Institut
Soins Recherche
Patient
Formation
• Fusion recherche-enseignement-soins
• Développement de la recherche translationnelle
11L’institut du thorax
un modèle de recherche translationnelle
• L’institut du thorax :
• triple tutelle : INSERM/CNRS, Université, CHU
• triple mission: enseignement, recherche, soins
• directoire, conseil de gestion,
• conseil du personnel, conseil scientifique
institut
CJF 96 01 UMR533
du thorax
1996 1998 2000 2002 2004
Pole TCV PE CHU Nantes
12Hémodyna- Pneumologie Chirurgie Chirurgie
Cardiologie cardiaque vasculaire Endocrino
mique
CIC
U1087
Activités de soins, d’enseignement et de recherche
800 personnes
7 équipes de recherche
Plateformes
CICL’institut du thorax
la dimension architecturale
• Aujourd’hui deux sites éloignés de 10 km
• Demain : un institut dans ses murs sur l’Ile de Nantes
14Jean-Baptiste Gourraud l’institut du thorax Nantes, France
La mort subite du sujet jeune
Etiologies des morts subites
Syndrome d’allongement du QT induit par le stress
16La mort subite en question
• Environ 1000 SD / jour aux USA
• 40 000 décès par an en France
• 20% de la mortalité totale
180
157
160 143
140 128
120 109
103
97 92 94 100104
90 94 89 89
100 86
73 68
80 65 61
60 46 49
40 24 22 20
20 6 10 11 10 6 10
0
< 20 ans 20 - 24 ans 25 - 34 ans 35 - 44 ans Total 85 ans
ans
2009 2010 2011
Tung, Nat Rev Cardio 2013 Zipes, Circulation 1998
Jouven, Arch CVD 2006 Bowker, QJMed 2003
SDIS 44 Coumel, JACC 1994Les morts subites cardiaques Wilde, Nat Rev Cardiol 2013
Les canalopathies
Coeur apparement sain Sujet jeune Mort subite
0.5 – 2 /1000
Mutation canalaire
ECG spécifique
Syndrome de Brugada
Syndrome du QT long
TV catécholergique
Syndrome de
!
repolarisation précoce
Syndrome du QT court
Fibrillation atriale
Troubles de conduction230 apparentés issus de 63 familles Dépistage
de la mort subite
1- Examen clinique, ECG
Diagnostic dans 3 (5%) familles
N=230; 64 familles
Diagnostic
2- Echocardiographie ETT=certain
1 famille 3/124 (2%) apparentés
Epreuve d’effort Epreuve d’effort= 2 familles
7/112 (6%) apparentés
Pas de diagnostic Diagnostic suspecté
Syndrome de Syndrome du
Cardiopathie Atherosclérose
Brugada QT long
Tests pharmacologiques
Test à l’Ajmaline = 7Ajmaline
families and 17/94 relatives
Adrénaline
IRM
tested (18%)
coronarographie
Test à l’adrénaline = 3 families MST
15/72 relatives tested ( 20%)
Test génétique
Quenin, CAE 2017Etiologies des morts subites familiales
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Brugada Long QT HCM ARVC CPVT DCM
syndrome syndrome
Behr Study Tan Study Our Study
Behr, Eur Heart J 2007
Tan, Circulation 2008
Quenin, CAE 2017Catecholamine induced QT prolongation
Sujet jeune
Baseline MST
Prévalence inconnue
ECG Baseline MST
Coeur apparement
ECG sain Transmission familiale et mort subite
mily 4
vidual
:18
Allongement de l’intervalle QT
lors du stress
mily 2
dual II: Huchet, JACC 2017
2Test de stress mental • Patient au repos, au calme (ECG) • Questions brutales / réponses rapides • Adaptés au niveau éducatif • Arithmétique • Géographie • Fruits/légumes … • Patient maintenu sous pression pendant le test • Monitorage ECG 12D continu • Evaluation de l’intervalle QT maximal
Le syndrome du QT long
QRS
SYNDROMES DU QT LONG
P T
QT
Définition
Pathologie rare 1/2000 personne
Syndrome qui se traduit par un
allongement du QTc
QTc=QT/ RR
Cœur morphologiquement normalLes syndromes du QT Long • Risque de syncope • Risque de mort subite • Torsades de pointe • Favorisé par le stress • Prédominant chez les femmes
Syndromes du QT Long
• Phénotypiquement et génétiquement hétérogène
• 14 gènes identifiés dont
• 5 gènes codant pour des canaux potassiques
• LQT1 et LQT5=KCNQ1(KvLQT1) et KCNE1(MinK)= Iks
• LQT2 et LQT6= KCNH2 (Herg) et KCNE2 (Mirp)= Ikr
• LQT7= Syndrome d’Andersen=KCNJ2 (Kir 2.1)=IK1
• 1 gène codant pour le canal sodique
• LQT3=SCN5A=INa
• 1 gène codant pour une protéine d’ancrage
• LQT4=Ankyrine B
• 1 gène codant pour un canal calcique
• LQT8=CACNA1C= ICaL=syndrome de TomothySyndromes du QT Long
LQT1 (KCNQ1) LQT2 (Herg) LQT3 (SCN5A)
DII
V5
LQT1 : Exercise (90%, natation +++)
Mode de survenue des syncopes LQT2 : Emotion (80%, bruit +++)
LQT3 : Au repos (nocturne)
Traitement basé sur l’aspect ECGSyndromes du QT Long influence du gène muté
Traitement ! Bétabloquants +++ (LQT1>LQT2) ! CI médicaments allongeant le QT ! Supplémentation K ! Rarement DAI
Le syndrome du QT long
Le problème du diagnostic
30
sains
Nombre de patients
20 atteints
10
0
0,38 0,40 0,42 0,44 0,46 0,48 0,50 0,52 0,54 0,56 0,58
Intervalle QTc (sec)rôle des tests de provocation dans le LQTS
Réponse paradoxale de l’intervalle QT
" Holter-ECG ?
" Quick standing test ?
"Exercise test ?
" Epinephrine infusion ?
Eggeling et al Cardiology 1992
Viskin et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2010
Sy et al Circulation. 2011
Ackerman et al Mayo Clin. Proc. 2002Test à l’adrénaline
dans le QT long
• 2 protocoles décrits:
• Mayo clinic protocol
continuous infusion of 0.025 μg/kg during 10 min
then doubling each 5 min until 0.2 μg/kg
• Shimizu protocol
bolus of 0.1 μg/kg
then continuous infusion of 0.2 μg/kg until steady state
• ΔQT > 30 ms (Mayo Clinic) or ΔQTc > 30 ms (Shimizu)
Shimizu et al JACC 2000
Ackerman et al Mayo Clin Proc 2002
Krahn et al CAE2012Test à l’adrénaline
dans le QT long
valeur predictive
• LQT1 (LQT5):
• ΔQT > 30 ms : Se 92% Sp 86 %
• ΔQTc at steady state > 30 ms : Se 91% Sp 100%
• LQT2 (LQT6):
• Notched T wave morphology
• ΔQTc at peak > 80 ms : Se and Sp of 100% vs controls
• LQT3: no diagnostic value
• Rare ventricular arrhythmias
Shimizu et al JACC 2000 Shimizu et al Heart Rhythm 2004
Ackerman et al Mayo Clin Proc 2002 Kositseth et al Heart Rhythm 2005
Shimizu et al JACC 2003 Vyas et al J of Electrocardiol 2006
Vyas et al Circulation 2006 Noda et al EHJ 2002Le syndrome du QT long et test de
stress mental
35• Description de l’intervalle QT lors du MST chez des individus avec syndrome du QT long caché • Définir une valeure diagnostique chez des individus avec syndrome du QT long caché • Méthode: étude cas témoin • Porteurs de mutation KCNQ1 avec QT
Description de la population
37Résultats
pRésultats
ΔQT – 11 ms
97% Sensitivity and Specificity
Etienne, Europace 2018L’évaluation des performances d’un test
• Sensibilité = VP/ M (VP+FN) résultats S M
• Spécificité= VN/ S (VN+FP) 0 VN FN
• VPP= VP/VP+FP 1 FP VP
• VPN= VN/VN+FN
• Courbe ROC (receiver operating curve)
• TPR= Sensibilité = VP/VP+FN
(true positive rate= Positifs classés positif)
• FPR= 1- spécificité= FP/S (VN+FP)
(False positive rate= Négatifs classés positif)
40Le test idéal
• TPR= Sensibilité = VP/VP+FN
• Doit être proche de 1
Area Under Curve
• FPR= 1- spécificité= FP/S (VN+FP)
• Dit être proche de 0
41La définition du seuil
• Meilleur seuil= point le plus proche de l’idéal (le plus loin de la
diagonal)
• Mais peut varier en fonction de l’objectif (limiter les FN ou le FP)
42Résultats
ΔQT – 11 ms
97% Sensitivity and Specificity
Etienne, Europace 2018Limites
• Interprétation du test
• Nombre limité de patient (puissance statistique)
• Reproductibilité dans une autre population
pPerspective:
rôle des tests de provocation dans le LQTS
Réponse paradoxale de l’intervalle QT
" Holter-ECG ?
" Quick standing test ?
"Exercise test ?
" Epinephrine infusion ?
" MST?
Eggeling et al Cardiology 1992
Viskin et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2010
Sy et al Circulation. 2011
Ackerman et al Mayo Clin. Proc. 2002Rôle des tests de provocation dans le LQTS
46Rôle des tests de provocation dans le LQTS
47Conclusion
• Etude d’un nouveau test diagnostic dans le syndrome du
QT long
• Définition générales des performance d’un test
(Se, Sp, VPP, VPN)
• Courbe ROC, AUC et seuil
l’institut du thorax
Nantes, France
Daniel Buren et Patrick Bouchain, Les
Anneaux, Quai des Antilles, Nantes,
création pérenne Estuaire 2007 © Martin
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