Asthme(s): intérêt du (phéno)typage - DES de Médecine Interne - Prof Charles Pilette
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DES de Médecine Interne
14/12/2013
Asthme(s):
intérêt du (phéno)typage
Prof Charles Pilette
Cliniques universitaires St-Luc
Service de Pneumologie & Centre de l’allergie
Institut de Recherche Expérimentale & Clinique
Université catholique de Louvain
Plan o Diagnostic (positif / différentiel) - Cas clinique o Asthme allergique, atopique, intrinsèque ? o Phéno- ou endotypes
1) Diagnostic
Composite
Variabilité des symptômes indicative, mais clinique
aspécifique
! pseudo-asthmes
Imagerie thoracique: systématique
Radiographie FP
HR-CT scan: si infiltrat, si DLco, si clinique douteuse
Bilan fonctionnel: pierre angulaire du diagnostic
Explorations fonctionnelles de l’asthme
TVO avec réversibilité au 2-agoniste (SABA):
• du VEMS 12% et 200mL
(400g de salbutamol)
• Parfois seulement après corticothérapie
TVO réversible après 2 agoniste
Courbe théorique
Courbe post-bronchodilatation
Courbe pré-bronchodilatation
Explorations fonctionnelles de l’asthme TVO avec réversibilité au 2-agoniste (SABA) Absence de TVO • Ré-évaluer après corticothérapie (inhalée), parfois démasquante • Hyper-réactivité bronchique (HRB)
Tests de broncho-constriction:
l’hyperréactivité bronchique
Tests directs (action sur le muscle lisse péri-bronchique)
Histamine
Méthacholine
PC20 (hist ou MCh) < 8mg/ml
Tests de broncho-constriction:
l’hyperréactivité bronchique
Tests directs (action sur le muscle lisse péri-bronchique)
Histamine
Méthacholine
Tests indirects (« relais »)
Adénosine, AMP
Mannitol
Air froid
Effort
Explorations fonctionnelles de l’asthme TVO avec réversibilité au 2-agoniste (SABA) Absence de TVO • Ré-évaluer après corticothérapie (inhalée), parfois démasquante • Hyper-réactivité bronchique (HRB) • Monitoring du DEP
Monitoring du DEP
DEP vespéral: 380
DEP matinal: 280
ΔDEP = 26%Cas clinique – O.B.
F 22 ans
Non fumeuse, étudiante
Diabète sucré type I
Asthme
R/ Fluticasone/Form 250/50, Ventolin
Dermatite atopique
Allergie à certains pollens, aliments (kiwi, noix), latex
R/ Eviction, trousse d’urgence (Epipen)
11Cas clinique – O.B.
Episodes d’asthme non dyspnéisants
Oppression et/ou wheezing, Ventolin max 1/sem
Pas d’asthme nocturne ni exacerbation sévère
(Médrol, hospitalisation)
Exacerbations modérées, viro-induites (1-2/an)
Rhinite: rare
Pas d’allergène déclenchant évident, sauf chat
12Cas clinique – O.B.
Pour son asthme, je pense qu’il faut:
1) Majorer le traitement de fond
2) Maintenir le traitement de fond
3) Refaire un bilan allergologique
13Pour son asthme, je pense qu’il faut:
1) Majorer le traitement de fond
2) Maintenir le traitement de fond
3) Refaire un bilan allergologique
4) Je ne sais pas
14Explorations fonctionnelles
respiratoires – O.B.
Courbe théorique
Courbe post-bronchodilatation
Courbe pré-bronchodilatation
15Questionnaire de contrôle de
l’asthme www.asthmacontrol.com
ACT (Nathan)
16o Diagnostic (positif / différentiel) - Cas clinique o Asthme allergique, atopique, intrinsèque ? o Phéno- ou endotypes
Allergies respiratoires
Sensitization prevalence (%)
50
Europe (1)
• Rhinite / conjonctivite Belgium (2)
40
• Asthme
30
o Souvent associés 20
10
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(1) European data, in asthma (Zureik et al. ECRHS, BMJ 2002)
(2) Belgian data, in allergy (Burbach et al. GA2LEN, Allergy 2009)
18Explorations allergologiques
Tests cutanés Tests biologiques
Précision excellente bonne
sensibilité > spécificité >
Coût selon type 7.77/test (max 6)
Risque minime aucun
Outil excellent moyen
Formation nécessaire -
5 allergènes en Belgique > 95% patients
Dermatophagoides pteronyssinus, chat, graminées, bouleau, armoise
n=200 patients (GA2LEN, Bousquet et al. Allergy 2009)Cas clinique – tests IgE O.B.
Allergènes respiratoires
IgE totales (kU/L) 267
Pollens graminées (g3) 4,84
Pollen Bouleau 1,32
Acarien Der p 0,36
Chat 39,10
Chien 6,36
20IgE totales (kU/L) 267
Pollens graminées (g3) 4,84 Pas d’allergie clinique nette
Pollen Bouleau 1,32
Acarien Der p 0,36
Chat 39,10
Chien 6,36
21IgE totales (kU/L) 267
Pollens graminées (g3) 4,84
Pollen Bouleau 1,32
Acarien Der p 0,36 Allergie clinique?
Chat 39,10
Chien 6,36
Anamnèse souvent (-)
Niveau sIgE > 3,5 kU/L prédictif (TPS+)
22IgE totales (kU/L) 267
Pollens graminées (g3) 4,84
Pollen Bouleau 1,32
Acarien Der p 0,36
Chat 39,10 Allergie clinique (rhino-conjonctivite)
Chien 6,36
Anamnèse +
mais variable chez « exposés chroniques »
Niveau sIgE prédictif ?
23Déterminants non allergéniques
dans l’asthme
Allergens Risque d’asthme (OR)
Acariens
2 à 10
domestiques
Animal Effet variable
(ea. Chat) modulé par IgG4
Pollens Pas de risque accru
Platts-Mills et al.; Custovic et al.Déterminants non allergéniques
dans l’asthme
Allergens Risque d’asthme (OR) Virus asthma risk (OR)
Acariens 9.8
2 à 10 Human Rhinovirus
domestiques
Animal Effet variable RSV 2.6
(ea. Chat) modulé par IgG4
Both 10.0
Pollens Pas de risque accru
COAST study (Childhood Origins of ASThma)
Platts-Mills et al.; Custovic et al. Jackson, 2008 ; Kusel, 2007
Infections respiratoires sévères < age 3 ans
1. Co-facteurs non allergéniques, e.a. viraux
2. Evolution/programmation « intrinsèque »
25Allergènes
TSLP
EPITHELIUM IL-33
CELLULE DENDRITIQUE TSLP
Th2 cell
IL-5 IL-4 IL-9
GM-CSF IL-13
IgE
Eosinophile B cell Basophile
IgE production MC
Some cell pictures are courtesy from PJ. Barnes 26Déterminants non allergéniques
dans l’asthme
ATOPIE
(Maladie immunologique, génétique)
Rhinite -Sensibilisation IgE
-Réponses Th2 aux allergènes A alimentaires
-Inflammation chronique anaphylaxie
Asthme Dermatite atopique
(Lung disease) (Skin disease)
-Dysfonction épithéliale -Barrière déficiente
-HRB (muscle lisse) -Dysfonction épidermique
ADAM33 EDC: filaggrin
2 AR Defense molecules
1. Co-facteurs non allergéniques
2. Evolution/programmation « intrinsèque »
27
Pilette Ch. The pathophysiology of allergy, UCB Institute of Allergy website (2008)MALADIES « ATOPIQUES »
ASTHME ECZEMA
28Aspects (a)typiques du diagnostic
« Simple »
• Allergies saisonnières (pollens)
• Symptômes caractéristiques
• Variabilité & reproductibilité
• Allergènes et/ou contextes moins typiques
• Co-facteurs (non allergéniques)
• Tests à interpréter (sensibilisation allergie)
• Manifestations multiples - chroniques
« Complexe »
29De l’asthme allergique à l’asthme « intrinsèque »
Asthme allergique pur Asthme persistant/chronique Asthme intrinsèque
pollinique Déclenchement allergénique Asthme sévère
Exacerbations viro-induites
• Co-facteurs
• Déclencheurs (effort, médicaments, infection)
• Aggravants (obésité, RGO...)
• Formes nosologiques particulières: ABPA, Churg-Strauss
30o Diagnostic (positif / différentiel) - Cas clinique o Asthme allergique, atopique, intrinsèque ? o Phéno- ou endotypes
« Intrinsic asthma » • 20-30% of asthmatics • 50% of severe asthmatics Extrinsic asthma: asthma starting
Formes cliniques
Phénotypes basés sur certaines caractéristiques
Cliniques: asthme léger vs difficile/sévère, asthme instable,
asthme d’effort, asthme allergique vs intrinsèque, asthme induit
par aspirine, pré-menstruel
Inflammatoires: asthme éosinophilique
Fonctionnelles: asthme avec TVO persistant, « asthme fixé »
Syndromiques: Churg-Strauss
Phénotypes basés sur l’analyse en clusters
Asthme atopique (précoce, éosinophilique)
Asthme non-éosinophilique de l’obèse
Endotypes, basés sur la clinique et la pathobiologieExplorations immuno-inflammatoires
Tests cutanés ou IgE spécifiques:
Acariens DPT et DF
Poils de chat/chien
(pollens de graminées, bouleau +/- armoise)
+/- allergène(s) suspecté(s) sur base clinique
Eosinophilie périphérique & bronchique:
Eos sanguins: > 400/mm3
FeNO: > 30ppb
Eos sputaires: 3%
Autres tests:
ABPA: IgE et IgG spécifiques Aspergillus
Churg-Strauss: ANCA asthme sévère - PNS, Eos > 1.000 ou 2.000/mm3
Parasitose: sérologies parasitaires (Ascaris, Ankylostome, Strongyloïdes, Trichinella)Oxide nitrique expiré (FeNO)
NiOX
Sievert
Sputum > 3%: 86%
FeNO > 20ppb: 88%Expectoration provoquée/induite
o Pré-médication salbutamol 200g
o Solution NaCl 3, 4, puis 5%
o Production (80% cas) sputum
o Processing & analyse
2
5 1. Macrophage
2. Neutrophile
3. Eosinophile 3%
4. Cell. épithéliale
5. Lymphocyte
1
3 4Asthme: endotypes
Atopique/allergique Hyperéosinophile ABPA Autre
Fréquence ++ (75%) + (10%) Rare ( IgE-G Neutrophile
Co-morbidités Rhinite (50-90%) Sinusite +/- polypes (Sinusite) Obésité, Mnp
Dermatite (40%) Hypersensibilité ASA Tabagisme
Eosinophiles 500-1.000 1.000 (ou 500 sous CSO) >1.000, 2.000 100 variables > 1.000 variables
Asthmes éosinophiliques
Eosinophiles > 400/500
FeNO > 30 ppb
Eos sputaires: 3%Asthme: endotypes
NON ATOPIQUES
ATOPIQUE HYPEREOSINOPHILE ABPA Autre
Aspirine-induced asthma
Exercise-induced asthma
Occupational asthma
& work-aggravatedAsthme induit par l’aspirine
Aspirine-induced asthma (AIA)
Aspirine-exacerbated respiratory disease (AERD)
• Rhinite +/- Eos (‘NARES’) vers âge de 30 ans
• Asthme 2-3 ans plus tard, souvent sévère
• Réactions (rhinite, bronchospasme, anaphylaxie) dans les 3 heures après aspirine / AINS
• 10% asthmatiques, prédisposition génétique (LTC4 synthase, cysLTR1/2)
• Test de provocation: uniquement en cas de doute (danger)
• Traitement:
– Eviction inhibiteurs de cox-1 ;
• Aspirine et AINS en général
• Nimesulid & Meloxicam / inhibiteurs Cox2 (cele-, rofecoxib) possibles si TPO (-)
• Max 1g Paracétamol
– Favoriser anti-LT
– Bilan-prise en charge ORL
– « Désensibilisation » surtout si polypes réfractaires?Acide arachidonique
Cox1,2 15LO (1)
+peroxidase
PGH2 15HPETE
ASA, indomet, 5LO
PGE synthase
PGD synthase
TX synthase
Pin synthase
piroxicam … + FLAP
COX1 & 2 inhibiteurs
TXA2 PGI2 PGD2 PGE2 LTA4 15HETE EoxinA4
12LO
EoxinE4
PGF2 LTB4 LTC4 LXA4
LTD4 LXB4
LTE4
Prostaglandines/cycline (Cys)Leucotriènes Lipoxines/eoxines
Thromboxanes • Bronchospasme
• Exsudation plasma
• Sécrétion mucusAsthme professionnel
Occupational asthma
10-15% des cas d’asthme
Asthme aggravé versus causé par la profession:
Farinose - boulangers
Latex - personnel (para)médical
Isocyanates - peintres en spray
>250 agents « asthmogènes »
Diagnostic: TPS en milieu spécialisé
Traitement: éviction ( 30% guérison)
Indemnisation du FMPAsthme instable / soudain
Brittle asthma
Type 1 (persistant)
Variabilité chaotique (DEP >40%, >50% du temps)
Absence de facteur déclenchant
Troubles psy fréquents
Type 2 (sporadique)
Bronchospasmes sur fond d’asthme contrôlé
Parfois allergie alimentaire
R/ adrénaline auto-injectable (Epipen)Asthme hyperéosinophile
Asthme « late onset » (ayant débuté > 16 ans)
Polypose naso-sinusienne ou sinusite chronique eos
Eos sanguins > 1.000/mm3 (ou >500 sous CSO) à au moins 2 reprises
Exclusion des causes alternatives (parasitose, vasculite, ABPA)
Sans hypersensibilité à l’aspirine connue
Sans atopie (IgE spécifiques ou prick-tests cutanés)
Cordier JF et al. Rev Prat 2011; 61: 325-326
Kobayashi S et al. Allergy 2002; 57: 950-956Traitement de l’asthme: principes DPI pMDI
Réponse aux corticoïdes selon une « signature Th2 » Bhakta NR & Woodruff PG. Immunol Rev 2011
La « signature Th2 » liée à l’IL13
Traitement de l’asthme: principes
ATOPIQUE HYPEREOSINOPHILE ABPA Autre
Asthmes éosinophiliques
Léger Modéré (à sévère) Sévère Réfractaire
First line CSI low dose CSI med-high dose CSI high dose
+ LABA + LABA
Second line LTRA LTRA, théophylline LTRA, théophylline
Specific line Si allergie dominante: Allergique: anti-IgE
Eviction allergénique Eos > 400: anti-IL5*
Immunothérapie allergénique Periostin >
50ng/mL: anti-IL13*
CSI: corticostéroides inhalés
LTRA: LT receptor antagonist
* Not approvedTraitement de l’asthme: principes
Asthmes non éosinophiliques
Léger Modéré (à sévère) Sévère Réfractaire
First line CSI low dose CSI med-high dose CSI high dose
+ LABA + LABA
Second line LTRA LTRA, théophylline LTRA, théophylline
Specific line Arrêt des irritants (tabac…) Macrolides ?
Traitement du RGO Colchicine ?
Perte de poids Thermoplastie ?
(Substitution hormonale) Antagonistes CXCR2
* Not approvedAsthme: intérêt du (phéno)typage
conclusions
Approche « systématique, composite et empathique »
Questionnaire (ACT)
EFR !
Phénotypage recouvre le diagnostic ‘étiologique’:
Clinique
Éosinophiles, FeNO, sputum
Tests allergiques, à interpréter/confronter !
Implications thérapeutiques
Initiation & adaptations de la corticothérapie inhalée
Traitement anti-allergique (éviction, immunothérapie)
Identifier pathologies rares (ABPA, Churg-Strauss…) avec R/ spécifique
Définir si candidat à une thérapie ciblée ( asthme sévère)Vous pouvez aussi lire
