Mécanisme d'action d'Adacolumn sur le système immunitaire - Dr Rubén Frances - Adacyte
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Mécanisme d’action
d’Adacolumn ®
sur le système
immunitaire
Dr Rubén Frances
COMMENTAIRES DES EXPERTS
Dr Eugeni Domènech
Dr Iago Rodríguez-Lago
Adacyte
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SOMMAIRE
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire
Dr Rubén Frances
EN QUOI AGIT-IL DE FAÇON EST-IL
CONSISTE EFFICACE ? SÛR ?
SON ACTION ? 2.1. Modulation du recrutement 3.1. Immunosuppression
1.1. Inflammation et récepteurs cellulaire et diminution de la
charge en cytokines 3.2. Immunogénicité
chez les monocytes et les
neutrophiles 3.3. Utilisation en
2.2. Amélioration de la
signalisation de l’environnement association avec d’autres
1.2. Coopération au sein du
stratégies
système immunitaire
2.3. Lien entre l’efficacité, la
1.3. Réduction des taux de progression et la localisation de
monocytes et de neutrophiles la maladie
PERSPECTIVES
FUTURES
666
BIBLIOGRAPHIE COMMENTAIRE
DE L’EXPERT
Dr Eugeni Domènech
Dr Iago Rodríguez-Lago
EN QUOI CONSISTE SON
ACTION ?
1.1. Inflammation et récepteurs chez les monocytes
et les neutrophiles
6
L’inflammation fait partie de la réponse immunitaire qui s’établit face à différents processus
physiopathologiques. Dans les maladies inflammatoires à médiation immunitaire, l’activité inflammatoire
et sa résolution sont altérées, générant un excès de cellules et de molécules qui contribuent à la
progression et à l’aggravation de ces conditions.
Une partie fondamentale de la réaction inflammatoire est déterminée par notre immunité innée, grâce
en partie à toutes ces cellules et ces récepteurs qui se trouvent dans les tissus ayant une activité
immunitaire et qui effectuent une surveillance immunitaire locale. Ces cellules sécrètent des signaux qui
permettent le recrutement de nouveaux types de cellules sur le site de l’inflammation. Parmi les cellules
recrutées figurent les monocytes et les neutrophiles, deux types de cellules de la lignée myéloïde
ayant une capacité inflammatoire élevée lorsque leurs récepteurs sont activés par certains signaux.
Le récepteur Fc-gamma (FcgR) et le récepteur du complément C3 (CR3) sont deux de ces récepteurs.
Ils reconnaissent, respectivement, les immunoglobulines et la fraction 3b du complément (C3b), un
fragment qui se scinde de C3 en présence de calcium. En réaction à ces ligands, les monocytes/
macrophages et les granulocytes sécrètent des médiateurs de l’inflammation comme les cytokines
et augmentent le stress oxydatif, ce qui favorise la formation de radicaux libres.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 1EN QUOI CONSISTE SON ACTION ?
1.2. Coopération au sein du système immunitaire
Une des principales caractéristiques du système immunitaire (SI) est son activité coopérative complexe.
Outre le recrutement cellulaire, ces cellules et récepteurs exerçant une activité d’immunosurveillance
dans les tissus fournissent également les instructions pour poursuivre la réponse immunitaire vers une
activité adaptative spécifique, qui complète le processus inflammatoire et sa résolution. Cette activité
6
inclut l’activation et la multiplication de cellules très importantes comme les lymphocytes T et B, ainsi
que le déploiement de l’un des arsenaux les plus puissants et spécifiques du système immunitaire par
les anticorps.
De nombreuses maladies inflammatoires à médiation immunitaire comportent une composante d’auto-
immunité. Dans ces cas, les produits et les résidus générés dans les zones enflammées constituent des
auto-antigènes pour les lymphocytes effecteurs qui sont recrutés. L’auto-réactivité devient nocive
lorsqu'elle alimente l’inflammation. D’autre part, l’adaptabilité a également pour tâche de générer une
immunité de mémoire, qui permet une réponse secondaire plus rapide dans le cas d’une réexposition
à des antigènes. L’accumulation de cellules T mémoires dans le tissu des maladies inflammatoires
à médiation immunitaire est fréquente aux stades avancés des lésions inflammatoires, et pose un
problème supplémentaire facilitant les foyers et l’activité inflammatoire dans les tissus exposés.
Le profil de la réponse adaptative dépend donc du signal inflammatoire inné et peut être polarisé
en conséquence vers le maintien d’un état pro-inflammatoire ou, au contraire, induire le phénotype
tolérogène et la résolution de l’inflammation. Dans le cas des maladies inflammatoires à médiation
immunitaire, la signalisation pro-inflammatoire constante depuis l’immunité innée empêche également
le développement de la réponse tolérogène au niveau adaptatif, et soutient dans le temps la progression
d’un environnement pro-inflammatoire qui s’avère pathogène.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 2EN QUOI CONSISTE SON ACTION ?
Les quatre phases qui conduisent à l’inflammation chronique
PHASE 1 : ATTEINTE AIGÜE OU CHRONIQUE, PHASE 2 : INFLAMMATION AIGÜE
ALTÉRATIONS DE LA BARRIÈRE
Bactéries
intestinales
6
Mucus
Épithelium
Perte d’épithélium ou altération de
la fonction de barrière Apoptose des neutrophiles
Sécrétion de lipoxines, résolvines, secretines et phagocytose par les
et autres mèdiateurs de résolution macrophages
PHASE 3 : MÉCANISME DE RÉSOLUTION PHASE 4 : INFLAMMATION CHRONIQUE
Lésion épithéliale
additionnelle
Macrophages
Invasion par
les neutrophiles
Sécrétion insuffisante de Modification
lipoxines, resolvines, secretines de la différenciation et
Sécrétion des mèdiateurs de l’inflammation comme
et autres mèdiateurs de résolution de la phagocytose
les cytokines et augmentation du stress oxidatif
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 3EN QUOI CONSISTE SON ACTION ?
1.3. Réduction des taux de monocytes
et de neutrophiles
La thérapie par aphérèse des granulocytes (GMA) permet la fixation des monocytes/macrophages
circulants et des granulocytes aux billes qui s’enrobent d’immunoglobuline G (IgG) et C3b par
6
l’intermédiaire des récepteurs spécifiques que ces cellules expriment à leur surface. La fixation de ces
types de cellules capables de générer des médiateurs qui perpétuent l’inflammation empêche leur
recrutement dans les sites lésés, vers lesquels elles sont normalement dirigées par des chimiokines et
d’autres signaux.
Il en résulte une diminution de l’afflux de ce type de cellules inflammatoires dans le tissu concerné,
et par conséquent des médiateurs pro-inflammatoires qu’elles sécrètent, principalement de façon
locale, mais également de manière systémique. Cela suppose, dans l’ensemble, une modulation de la
réaction inflammatoire.
En outre, l’activité coopérative du système immunitaire permet, grâce à la réduction de l’afflux de cellules
vers le tissu, une modulation de l’intensité des signaux inflammatoires de l’environnement. Ainsi, la
décompensation constante vers le profil pro-inflammatoire habituel dans le cadre de ces maladies est
limitée, et un rétablissement partiel de l’homéostasie est favorisé.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 4EN QUOI CONSISTE SON ACTION ?
Effets immunorégulateurs des aphérèses des granulocytes
et des monocytes
6
Piège a air
PATIENT
PRÉSENTANT
UNE ALTÉRATION
Voie de sortie
DU SYSTÈME (sang purifié)
IMMUNITAIRE
Veine de
retour
Veine de
prélèvement
Adacolumn ®
Pompe
Voie d’entrée
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 5EN QUOI CONSISTE SON ACTION ?
Présentation schématique du mécanisme d’élimination des
leucocytes de la lignée myéloïdes en excès et potentiellement
activés par les billes d’acétate de cellulose.
6
Granulocyte
Monocyte
C3a
FcϒƴR Mac-1 (CR3)
Fcϒ Ca2+
iC3b
IgG
C3
Billes d’acétate de cellulose
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 6AGIT-IL DE FAÇON EFFICACE ?
2.1. Modulation du recrutement cellulaire et
diminution de la charge en cytokines
6
Le recrutement de monocytes/macrophages et de granulocytes est augmenté dans le cadre des
maladies inflammatoires à médiation immunitaire (IMID). Avec la GMA, on a observé une réduction de
55 à 65 % des monocytes/macrophages et des granulocytes chez les patients atteints de rectocolite
hémorragique (RCH) active1,2, de la maladie de Crohn (MC), y compris les patients réfractaires aux
traitements conventionnels3-6, et de psoriasis7.
Différents essais cliniques ont confirmé plus récemment ces résultats8-10. La diminution de la
concentration de monocytes/macrophages et de granulocytes circulants a pour conséquence
directe l’augmentation du ratio de lymphocytes par rapport aux cellules myéloïdes. Étant donnée
l’importance des neutrophiles dans le cadre des maladies inflammatoires à médiation immunitaire,
telles que la polyarthrite rhumatoïde, le recours à cette technologie est indiqué également pour
cette pathologie11, et peut avoir un intérêt dans d’autres pathologies comme l’arthrite psoriasique.
La majorité des études démontrent une réduction de la concentration systémique de monocytes/
macrophages et de neutrophiles grâce à un traitement par aphérèse leucocytaire (GMA)
hebdomadaire. Cependant, certaines études mettant en œuvre des protocoles de traitements
intensifiés ont démontré, chez des patients atteints de la MC, une rémission plus rapide par rapport
au protocole non intensifié, sans augmentation de la survenue d’effets indésirables12,13. Néanmoins,
la non infériorité du traitement hebdomadaire par rapport au traitement intensifié a également
été constatée chez des patients atteints de RCH14. Cet aspect constitue donc un point d’intérêt
scientifique qui nécessite des recherches complémentaires.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 7AGIT-IL DE FAÇON EFFICACE ?
2.1. Modulation du recrutement cellulaire et diminution de la charge en cytokines
Les monocytes/macrophages et les neutrophiles activés produisent des cytokines pléiotropiques,
comme le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l’interleukine 1 bêta (IL-1β), l’interleukine 6 (IL-
6), 12 (IL-12) et 23 (IL-23). Tous ces médiateurs sont très importants dans l’évolution de la réaction
inflammatoire et le développement d’une activité adaptative qui s’avère pathogène dans le cas des
patients atteints d’une maladie inflammatoire à médiation immunitaire, car ils entretiennent la
6
cascade pro-inflammatoire et provoquent ainsi des lésions des tissus.
En association à cette modulation cellulaire, plusieurs études ont fait apparaître une diminution des
taux systémiques de différentes cytokines pro-inflammatoires, principalement dans le cas de la RCH
active2,15,16. Malgré les disparités des résultats et une absence de différences concernant les taux
de plusieurs cytokines avant et après le traitement par GMA, différentes études ont également
démontré une diminution des cytokines pro-inflammatoires dans la muqueuse de patients atteints
de CU traités par GMA17,18.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 8AGIT-IL DE FAÇON EFFICACE ?
2.1. Modulation du recrutement cellulaire et diminution de la charge en cytokines
Processus inflammatoire intestinal
6
Micro-organismes Inflammation
pathogènes Perturbation de
la fonction de la
Ganglions barrière intestinale
lymphatiques
mésentériques Altération de la
réactivité des cellules
Cellules immunitaires
Cytokines pro- Lymphocytes T
Th0 Différenciation effecteurs
des cellules Th Macrophage inflammatoires
Cellules
Th1 Cellules Surproduction de ILC (Cellule
Th2 cytokines lymphoïde innée)
pro-inflammatoires Surproduction de
Cellules Cellules
Th9 Cellules Th17 lymphocytes T effecteurs
Th17 Altération de la régulation
Cellules Th9
Cellules Th1
Lymphocytes T
effecteurs Cytokines pro- Cellules Treg
inflammatoires
Cytokines anti-
inflammatoires
Vaisseau
sanguin Lymphocytes Cellules T Cellules T
effecteurs Granulocyte effecteurs
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 9AGIT-IL DE FAÇON EFFICACE ?
2.2. Amélioration de la signalisation
de l’environnement
Dans un contexte inflammatoire, les signaux qui caractérisent le phénotype des monocytes/
6
macrophages définissent leur caractère pro-inflammatoire. Ces signaux sont constitués de certaines
des cytokines mentionnées précédemment, ainsi que de chimiokines et d’autres molécules de
signalisation.
La diminution des médiateurs pro-inflammatoires entraîne une modification des molécules
de signalisation, qui présentent alors des profils tolérogènes ou réparateurs de tissu. Dans cet
environnement, les cytokines qui sont libérées deviennent principalement anti-inflammatoires,
comme le facteur de croissance des tumeurs bêta (TGF-β) et l’interleukine-10 (IL-10).
La modification du profil de signalisation et l’augmentation des concentrations de médiateurs
anti-inflammatoires conduit à la mobilisation des neutrophiles CD10 immatures et à l’expansion
des lymphocytes T avec l’activité tolérogène, qui aide à équilibrer l’excès d’inflammation et qui est
réduite chez les patients atteints d’une maladie inflammatoire à médiation immunitaire. Avec le
traitement par aphérèse leucocytaire (GMA), on a observé une augmentation de la concentration
de ces lymphocytes T régulateurs (identifiés par leurs marqueurs CD4+ et CD25+) et du niveau de
la protéine forkhead box P3 (FoxP3), facteur de transcription qui les polarise19.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 10AGIT-IL DE FAÇON EFFICACE ?
2.2. Amélioration de la signalisation de l’environnement
Résolution de l’inflammation intestinale
6
Réparation de la
barrière
Ganglions Cellules
lymphatiques SPMs
ILC (Specialized
mésentériques pro-resolving
Apoptose mediators)
Cellules Monocyte SPM
Th0 Cellules
Th1
Phagocytose
Cellules Arrêt du
Treg recrutement de
Cellules Macrophage M1 leucocytes
Treg Cellules
Th9 Macrophage M2
Cellules Diminution du nombre
Th17 de molécules d’adhésion
Homéostasie
Naïve CD10- Macrophage Cellules T Vaisseau
Granulocyte Apoptose M2 effecteurs Granulocyte sanguin
Cellules Treg Monocyte granulocyte
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 11AGIT-IL DE FAÇON EFFICACE ?
2.3. Lien entre l’efficacité, la progression
et la localisation de la maladie
La réponse innée qui domine l’initiation de la progression inflammatoire dans les cas des maladies
6
inflammatoires à médiation immunitaire est rapidement amplifiée par l’immunité adaptative. Cette
activité séquentielle et cyclique du système immunitaire permet l’augmentation de l’inflammation
et, en lien avec celle-ci, la lésion des tissus en conséquence de l’affection. De ce fait, du point
de vue immunologique, une maladie inflammatoire à médiation immunitaire au stade initial est
complètement différente de cette même maladie aux stades plus avancés, auxquels on peut
rencontrer des lymphocytes effecteurs et mémoires dans les tissus.
Ces derniers types de cellules ont la capacité d’amplifier la réaction inflammatoire et de provoquer
des lésions dans les tissus/muqueuses de façon rapide, indépendamment de l’afflux circulatoire
de cellules myéloïdes. Ainsi, cela suggère que l’efficacité du traitement serait supérieure chez les
patients naïfs de traitement et dans les cas d’inflammation légère à modérée20,21.
D’autre part, on a constaté, en lien avec le traitement par aphérèse leucocytaire (GMA), une
diminution des taux de sélectine L22. Cette molécule d’adhésion est impliquée, ainsi que les intégrines
exprimées dans l’endothélium vasculaire, dans l’ancrage des leucocytes recrutés pour l’extravasation
dans le tissu endommagé. L’expression des ligands de la sélectine L est supérieure dans le côlon,
par exemple, ce qui suggère que l’action de l’aphérèse leucocytaire (GMA) peut être supérieure en
cas d’atteinte du côlon chez les patients atteints d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin
(MICI).
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 12EST-IL SÛR ?
3.1. Immunosuppression
6
La réduction sélective de la population de monocytes/macrophages et de granulocytes dans le sang
périphérique des patients atteints d’une maladie inflammatoire à médiation immunitaire entraîne une
modulation du système Immunitaire qui permet, d’une part, le maintien fonctionnel de la population
de cellules immunitaires présente dans les tissus, et d’autre part, l’action de la population de cellules
lymphoïdes, en charge de l’immunité adaptative.
La population de cellules immunitaires innées présente dans les tissus conserve sa capacité
d’immunosurveillance, et est capable de réagir rapidement grâce aux multiples récepteurs de
l’immunité naturelle qu’elles comportent, qui restent intacts lors du recours à la GMA.
Les lymphocytes T et B, et les éléments qu’ils produisent ayant une fonction immunologique,
parmi lesquels se trouvent les anticorps, et qui interviennent dans toutes les fonctions du système
Immunitaire (de la défense contre les infections à la génération d’une mémoire immunologique),
ne constituent pas une cible ; ainsi, le recours à la GMA n’augmente pas le risque d’infections,
puisqu’elle n’affecte pas la réponse immunitaire.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 13EST-IL SÛR ?
3.2. Immunogénicité
L’un des problèmes les plus fréquents associés aux traitements biologiques est de longue date la
perte de réponse secondaire suite à l’apparition d’anticorps biologiques anti-médicaments. Cette
situation affecte directement l’efficacité des traitements et retarde la restauration de l’homéostasie
6
immunitaire vitale pour les patients atteints de maladies inflammatoires à médiation immunitaire.
La stratégie immunomodulatrice de la GMA ne nécessite pas l’introduction de molécules susceptibles
de provoquer l’immunogénicité chez les patients. La prévention de la formation d’immunocomplexes
est également pertinente d’un point de vue immunologique, car ils peuvent se déposer dans
les vaisseaux sanguins et provoquer une vascularite. Les immunocomplexes déposés induisent
l’inflammation en attirant et en activant les leucocytes. Par exemple, les immunoglobulines 1 (IgG1)
et 3 (IgG3) peuvent se lier au récepteur du Fc (FcR) des macrophages et des granulocytes, et
activer le système du complément par la voie classique, ce qui provoque une réaction inflammatoire
qui inclut la libération de radicaux libres et d’autres produits nocifs pour les tissus.
À la différence des traitements biologiques, la GMA ne provoque pas de réactions immunogènes.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 14EST-IL SÛR ?
3.2. Immunogénicité
Présentation schématique des actions générales présumées du
processus d’aphérèse des granulocytes et des monocytes
6
Vaisseau
sanguin
Inflammation Altération de la fonction
tissulaire des lymphocytes
Récepteurs solubles du TNF ↑
Sélectine L à la surface des leucocytes ↓
Adhérence à l’endothélium vasculaire ↓
Macrophages
Chimiotaxie ↓
Lymphocytes Leucocytes CD10- ↑
Monocytes Granulocytes
Infiltration Réponse in vivo
de cellules Cytokines inflammatoires ↓
inflammatoires Cytokines anti-inflammatoires ↑
Leucocytes CD10- ↑
Monocytes pro-inflammatoires ↓
Lymphocytes T régulateurs ↑
Cellules myéloïdes suppressives ↑
Cytaphérèse dans la colonne
Adsorption sélective
des leucocytes de la
lignée myéloïde
Aphérèse: entrée de sang Aphérèse: sortie de sang Moelle
purifié osseuse
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 15EST-IL SÛR ?
3.3. Utilisation en association avec d’autres
stratégies
Les caractéristiques d’innocuité antérieures supposent la possibilité d’avoir recours à la GMA en
6
association avec d’autres stratégies thérapeutiques. Bien qu’il existe certaines études chez des
patients présentant une perte de réponse à l’infliximab23,24, les résultats sont au stade préliminaire,
et le potentiel de cette possibilité reste à étudier plus largement. En particulier, l’utilisation en
association avec des anti-intégrines qui empêchent l’extravasation des leucocytes circulants vers
le tissu touché peut être bénéfique.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 16PERSPECTIVES FUTURES
L’effet anti-inflammatoire induit par la GMA peut être favorisé par la réintroduction de cellules
apoptotiques induites par la production de dérivés réactifs de l’oxygène, après contact avec
la colonne et ayant la capacité potentielle de produire des médiateurs tolérogènes, comme l’IL-
6
1025. Cependant, les études menées jusqu’ici en ce sens, sur des modèles expérimentaux, en
sont encore au stade préliminaire et doivent être confirmées par de futurs travaux de recherche.
D’autre part, l’augmentation des médiateurs anti-inflammatoires, comme l’antagoniste du récepteur
de l’interleukine 1 (IL-1Ra) ou le facteur de croissance des hépatocytes (hepatocyte growth factor,
HGF), a été observée in vitro dans le sang total de volontaires sains préparé à l’aide de billes de
GMA26. Ces essais ont également fait apparaître des modifications de la concentration de récepteurs
solubles du TNF-α27. Bien qu’un groupe de patients atteints de RCH active recevant un traitement
immunosuppresseur présente des résultats similaires28,29, il est nécessaire d’approfondir l’étude des
changements de concentration de ces médiateurs anti-inflammatoires, ainsi que d’autres, dans de
nouvelles cohortes de patients. Ces études permettraient d’évaluer le potentiel anti-inflammatoire
supplémentaire de la GMA dans l’environnement systémique.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 17BIBLIOGRAPHIE
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Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 19COMMENTAIRE DE L’EXPERT
Dr Eugeni Domènech
Service de gastro-entérologie
Hôpital universitaire German Trias i Pujol, Badalona, Barcelone, Espagne
6
D’un point de vue pathogène, les neutrophiles semblent jouer un rôle clé concernant les lésions
tissulaires directes et le maintien de la réaction inflammatoire dans la rectocolite hémorragique
(RCH). De même que dans le cas d’autres affections inflammatoires chroniques, on a observé un
dérèglement de l’apoptose des neutrophiles dans la RCH1. L’infiltration de la muqueuse par des
neutrophiles constitue un événement clé dans la RCH, comme le démontre le fait qu’il s’agisse d’un
élément crucial et constant pour sa classification en matière de gravité et d’activité histologique
dans diverses analyses histologiques2. De plus, la présence de neutrophiles dans les biopsies de
la muqueuse du côlon chez les patients atteints de RCH a été associée à un risque plus élevé de
récidive clinique voire de dysplasie, ce qui conduit certains auteurs à définir la rémission histologique
comme l’objectif thérapeutique final dans la RCH3. Ainsi, la modulation de l’activité et la quantité de
neutrophiles dans la muqueuse ont été établis comme une perspective thérapeutique intéressante
dans la RCH, bien qu’on ne dispose encore d’aucun médicament ciblant ces cellules, principalement
en raison de la crainte d’un risque supérieur d’infections bactériennes4.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 20COMMENTAIRE DE L’EXPERT
Dr Eugeni Domènech
Actuellement, l’aphérèse des granulocytes et des monocytes (GMA) constitue le seul traitement
approuvé pour la RCH dont la cible principale est le neutrophile. Au-delà des résultats en matière
d’efficacité des diverses études publiées, la validité du mécanisme d’action de la GMA a été démontrée
dans l’étude de Maiden et coll.5, dans laquelle des patients atteints de RCH en rémission clinique,
mais présentant des niveaux de calprotéine fécale (protéine produite presque exclusivement par les
neutrophiles) supérieurs à 250 g/kg, ont été randomisés pour être traités ou non par cinq séances
6
de GMA sans autre intervention thérapeutique. Après un suivi de six mois, le groupe traité par GMA
présentait un taux de survie sans récidive clinique significativement plus élevé. Il a été démontré que
la calprotéine fécale constitue le marqueur biologique le plus utile pour la prise en charge clinique de
la RCH. Elle est produite presque exclusivement par les neutrophiles, constituant 80 % des protéines
cytosoliques de ces cellules. Sa présence est donc synonyme de neutrophiles dans le milieu dans
lequel elle est décelée. Dans les selles, il a été démontré que la calprotéine est le meilleur marqueur
indicateur de récidive chez les patients atteints de RCH ; de plus, un taux normal révèle une excellente
corrélation avec la rémission aussi bien endoscopique qu’histologique, c’est pourquoi son utilisation
est recommandée pour le suivi des patients atteints de RCH6.
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Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 21COMMENTAIRE DE L’EXPERT
Dr Iago Rodríguez-Lago
Service de gastro-entérologie
Hôpital de Galdakao, Galdakao, Biscaye, Espagne
6
L’aphérèse leucocytaire ou aphérèse des granulocytes et des monocytes (GMA) à l’aide d’Adacolumn
constitue une option de traitement non pharmacologique de la rectocolite hémorragique par
élimination de certaines populations de cellules. Comme son nom l’indique, le mécanisme d’action
d’Adacolumn se fonde sur l’adsorption (A), la distribution (D) et l’aphérèse (A). Cette colonne de
filtration contient environ 35 000 billes d’acétate de cellulose de 2 mm de diamètre, qui permettent
d’éliminer 65 % des granulocytes, 55 % des monocytes/macrophages circulants, et, dans une moindre
mesure, les lymphocytes (2 %)1. De plus, son action a également été associée à des modifications
des cytokines, aussi bien circulantes qu’au niveau de la muqueuse intestinale, des immunoglobulines
et de composants du complément.
À la différence de la plupart des traitements médicamenteux utilisés dans la RCH, l’aphérèse des
granulocytes et des monocytes (GMA) permet un traitement plus global et à différents niveaux des
altérations immunologiques constatées chez ces patients. Son action implique certaines cytokines
clés dans le processus inflammatoire, comme le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α),
l’interleukine 1 (IL-1), 6 (IL-6), 12 (IL-12) ou 23 (IL-23), qui sont bloquées de façon sélective uniquement
par d’autres traitements pharmaceutiques, comme les traitements biologiques. D’autre part, il existe
également des différences importantes par rapport aux dérivés thiopuriniques, étant donné que
ceux-ci exercent leur effet par le bais du blocage de la prolifération des lymphocytes T. Cela signifie
que l’action sur la composante cellulaire de la GMA, et en particulier sur les neutrophiles, apporte
une valeur ajoutée unique parmi les options actuelles de traitement des maladies inflammatoires
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 22COMMENTAIRE DE L’EXPERT
Dr Iago Rodríguez-Lago
de l’intestin. Grâce à ses différents effets, cette technique peut réduire l’activité inflammatoire,
tant au niveau systémique que dans la muqueuse intestinale, ce qui crée un environnement moins
pro-inflammatoire. C’est pourquoi cette technique est envisagée préalablement au recours à des
immunosuppresseurs ou traitements biologiques, mais également en association, car il n’existe
pas de chevauchements significatifs ni une interaction directe pertinente entre ceux-ci.
6
Selon la notice, la GMA est indiquée pour une utilisation chez les patients atteints de certaines maladies
à médiation immunitaire, comme la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, ainsi que pour
le traitement des atteintes oculaires de la maladie de Behçet, le lupus érythémateux systémique et le
psoriasis pustuleux.
Le schéma d’utilisation recommandé est d’une séance hebdomadaire de 60 minutes pendant
cinq semaines consécutives. Dans tous les cas, les études prospectives et l’expérience en pratique
clinique suggèrent que l’augmentation du nombre et de la fréquence des séances peut accroître
son efficacité, y compris chez les patients réfractaires à d’autres traitements. Dans ce schéma,
dénommé intensif, le traitement est réalisé à raison de deux séances par semaine. En outre, il est
possible d’augmenter le volume filtré à chaque séance, à partir du volume fixe de 1 800 ml chez
tous les patients (schéma standard), et de l’adapter en fonction du poids, car il a été observé que
l’efficacité peut être améliorée en filtrant 60 ml/kg de poids à chaque séance. De la même façon,
en prolongeant la durée des séances à 90 minutes – et par conséquent le volume filtré –, la même
tendance a été observée. Ces constatations s’expliquent par le fait d’avoir observé que la colonne
d’aphérèse maintient sa capacité d’adsorption après les 60 premières minutes qui constituent le
schéma habituel.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 23COMMENTAIRE DE L’EXPERT
Dr Iago Rodríguez-Lago
Les résultats de deux essais cliniques récents ont montré que la GMA peut être utilisée chez des
patients atteints de rectocolite hémorragique qui ont reçu d’autres traitements au préalable, comme
des médicaments thiopuriniques ou biologiques2,3. De façon générale, face au développement de la
corticodépendance, la stratégie recommandée dans la rectocolite hémorragique est le traitement
par des médicaments thiopuriniques4. Dans tous les cas, il a été démontré que l’association de
6
l’aphérèse leucocytaire avec les corticoïdes augmente le délai avant la récidive clinique2, et peut
constituer une option de traitement chez certains de ces patients. Ces deux options ne doivent
pas être considérées comme exclusives, étant donné que l’aphérèse peut être utilisée également en
association avec les thiopurines et être envisagée, par exemple, comme un traitement de transition
jusqu’au début de l’action de celles-ci5.
Il est important de souligner également que l’expérience avec cette technique a permis de constater
que son efficacité semble être moins influencée par les traitements concomitants que d’autres
traitements pharmacologiques6. Cela peut être dû au fait que, malgré son mécanisme d’action,
il n’a pas été constaté d’adsorption d’un des principes actifs les plus utilisés dans la rectocolite
hémorragique. Cet aspect, ainsi que le fait que les options de traitement médical restent limitées, ont
suscité l’intérêt en raison de l’association possible avec d’autres traitements, comme les médicaments
biologiques7. L’association avec les deux facteurs de nécrose tumorale (anti-TNF) et le vedolizumab
a donné des résultats prometteurs, démontrant une amélioration clinique, ainsi que la réduction de
la calprotéine fécale dans un groupe de patients difficiles à traiter8-11.
En raison des caractéristiques spécifiques de cette technique, il est important de tenir compte
également du point de vue des patients chez lesquels elle a été utilisée. Bien que son mécanisme
d’action non pharmacologique suppose un changement par rapport au concept habituel de
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 24COMMENTAIRE DE L’EXPERT
Dr Iago Rodríguez-Lago
traitement, il s’agit d’une technique acceptée et bien tolérée par la majorité des patients, y compris
dans les schémas comprenant un plus grand nombre de séances12,13. En tenant compte en outre de
son profil d’innocuité, cela en fait une technique à envisager dans certaines situations.
Actuellement, son application principale est la rectocolite hémorragique corticodépendante, avec
6
une expérience croissante suite à une réponse insuffisante ou une perte de réponse à certains
immunosuppresseurs ou produits biologiques. Il faut également garder à l’esprit que son efficacité peut
être accrue par une utilisation plus précoce dans le cadre de l’évolution de la maladie et en adoptant
des directives de traitement plus intensif. En outre, il reste également à déterminer si le traitement de
maintien peut jouer un rôle dans cette pathologie. Enfin, parmi tous ces aspects, l’aphérèse leucocytaire
se distingue également par la possibilité de s’adapter à différentes situations en fonction de l’indication
pour laquelle elle est employée, du stade d’évolution de la maladie et de son degré de gravité, ainsi que
de la situation individuelle et des caractéristiques de chaque patient.
Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 25COMMENTAIRE DE L’EXPERT
Dr Iago Rodríguez-Lago
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Mécanisme d’action d’Adacolumn® sur le système immunitaire 26Mécanisme d’action
d’Adacolumn sur le
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