Les mécanismes d'action du PPAR delta Juin 2013
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Service de Pharmacologie médicale et toxicologie
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Les mécanismes d’action du PPAR delta
Juin 2013
1. Quels sont les ligands endogènes et synthétiques du PPAR delta ?
Plusieurs acides gras saturés ayant entre 14 et 18 carbones et les acides gras
polyinsaturés ayant de 16 à 20 carbones peuvent lier le PPARδ. Les eisosanoides naturels ou
de synthèse, tels que la prostaglandine A1 et la prostacycline cPGI2 ont montré qu’ils
pouvaient aussi lier et activer le PPARδ, tout comme les molécules dérivées des VLDL. Etant
donné que ces agonistes agissent tous avec des affinités de l’ordre du molaire, on peut se
demander si ce sont de véritables ligands physiologiques du PPARδ. Cependant, la plupart
des agonistes mentionnés ci-dessus sont libérés, dans les conditions physiologiques ou
pathologiques, soit au niveau des vaisseaux sanguins, soit au niveau de l’endothélium
vasculaire. Il serait donc intéressant d’examiner si le PPARδ de la paroi vasculaire est activé
in vivo. (66)
Plusieurs ligands synthétiques ont montré qu'ils pouvaient activer sélectivement le
PPARδ. Certains de ces agonistes ont été découverts par GlaxoSmithKline comme le
GW501516 par exemple, ainsi que le GW0742. D’autres on été découvert par Mark, comme
le L165041. Ces dérivés de l'acide phénoxyacétique sont des ligands du PPARδ très sélectifs
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ayant une affinité pour les récepteurs de l'ordre du nanomolaire. D'autres agonistes du PPARδ,
incluant le KD3010 (société Kalypsys) ainsi que le MBX-8025 (société Metabolex) sont
actuellement en développement clinique. D'autre part, le développement de ces agonistes
spécifiques a grandement facilité la recherche sur les fonctions biologiques de ce PPARδ.
D'ailleurs, un antagoniste sélectif de ce récepteur, le GSK0660 a récemment démontré qu'il
inhibait les effets des agonistes et qu'il rentrait en compétition avec les agonistes au sein de la
cellule. (66)
Ligands des PPARδ (66)
Nomenclature Ligands Nature Affinité
Acide linoléique, Acide oléique, Acide Acides gras µM
arachidonique, Acide eicosapentanoique, alimentaires
Agonistes Acide docosahexaénoique
naturels
Prostaglandine A1 Prostaglandine µM
endogène
Carbaprostacycline Analogue µM
synthétique de la
PGI2
Iliprost Analogue de la µM
Agonistes prostacycline
synthétiques
Compound F, L165041, GW501516, Dérivés de l’acide nM
GW0742 phénoxyacétique
KD2010, MBX8025 Non défini (En phase nM
de recherché)
Antagoniste GSK0660 Antagoniste du nM
synthétique PPAR δ
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2. Quels sont les stimulants de l'expression du PPARδ?
Le PPARδ est l'isoforme le plus abondant dans le muscle squelettique, et a une
expression plus élevée au niveau des fibres musculaires oxydatives, de type I comparé aux
fibres musculaires glycolytiques de type II. Plusieurs facteurs physiologiques et pathologiques
ont la capacité d'influencer l'expression de ces PPARs dans le muscle squelettique.
• L'exercice et le repos
L'exercice physique a été montré comme un stimulateur important de l'expression des PPARδ
au niveau musculaire. L'exercice à court terme ainsi l'entrainement en endurance ont tous
deux la capacité d'augmenter l'expression du PPARδ dans le muscle squelettique chez
l'homme ou chez les rongeurs. Une courte période de repos total après l’effort musculaire
(comme si on était dans un lit) est aussi associé à une augmentation de l'expression de ce
récepteur. Cette augmentation est apparue après 1 jour de repos des membres postérieurs.
L'expérience a été faite sur 12 jours, ce qui a conduit les auteurs à supposer que
l'augmentation de l'expression de ces PPARδ après une période de repos pouvait être due à un
mécanisme d'adaptation, pour répondre au stress et ainsi prévenir des conséquences
métaboliques profondes Ceci n’est pas vrai lors d'un repos à long terme. En effet, la teneur du
muscle squelettique en PPARδ est réduite chez les sujets présentant une blessure de longue
date de la moelle épinière.
• La nutrition
Le statut nutritionnel semble constituer un régulateur important de l'expression des PPARδ.
Etant donné le rôle central des PPARδ dans le contrôle de l'utilisation des lipides du muscle
squelettique, le jeûne, qui se traduit par une libération des acides gras par les cellules
adipeuses, peut induire une augmentation de l'expression et/ou de l'activité des PPARδ. En ce
sens, après 6h ou 24h de jeûne, on observe une augmentation très forte de la régulation de
l'ARNm de PPARδ dans le muscle gastrocnémien (c’est-à-dire le mollet) de la souris. En
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revanche, 12h de jeûne chez le rat ne modifie pas l'expression du PPARδ dans le muscle
squelettique mais conduit à une diminution de son expression dans les reins et le foie. Il est
curieux d'observer que la régulation négative de l'expression de PPARδ dans le muscle
squelettique humain est rapportée après 48h de jeûne chez un sujet en bonne santé mais les
données concernant une privation alimentaire sur un temps plus court manquent. Ainsi, il
semble probable que, après la privation de nourriture, il y a une augmentation rapide mais
transitoire de l'expression du PPARδ dans le muscle squelettique. Ceci est corrélé avec une
accumulation rapide au niveau du noyau du récepteur PPARδ et de son coactivateur le PGC1α
après une privation alimentaire, ce qui modifie la régulation du métabolisme des acides gras
par le PPARδ.
L'entrainement physique et le jeûne induisent tous deux une augmentation des acides
gras libres, ce qui constitue un signal physiologique de régulation de la teneur en PPARδ du
muscle squelettique. Toutefois, l'exercice d'endurance effectué soit à jeun (donc lorsque les
acides gras sont élevés), soit après ingestion de glucides (ce qui évite une augmentation des
acides gras) a entrainé des augmentations similaires de l'expression du PPARδ dans le muscle
squelettique, ce qui suggère que la contraction musculaire par elle-même est le régulateur le
plus important.
Jusqu'à présent, la majorité des données relatives à la régulation de l'expression du
PPAR se sont basées sur la détermination de l'ARNm, mais il est possible qu'une meilleure
compréhension émerge dans le futur grâce à des anticorps par exemple. Il se peut que la
présence du ligand activant le PPARδ soit un régulateur physiologique plus important que les
changements de teneur en PPAR. Il apparait clairement que la nature précise de la régulation
de l’activité du PPARδ n’est pas encore résolue. D’ailleurs, de récentes données indiquent que
le transporteur des acides gras, la protéine CD36, pourrait faciliter l’entrée des ligands du
PPARδ. Comme le CD36 est aussi un gène cible du PPARδ, cela conduirait à une rétroaction
positive pour amplifier les effets du PPARδ en présence de ligands activateurs.
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• L'âge
L'expression du PPARδ dans le muscle squelettique semble diminuer avec l'âge. En rapport
avec le rôle physiologique du PPARδ dans l’amélioration de l’utilisation des lipides, une
augmentation de l’adiposité centrale est négativement corrélée avec la présence du PPARδ au
niveau du muscle squelettique. D'autre part, le poids à la naissance a été jugé comme
positivement corrélé à l'expression des PPARδ dans le muscle squelettique des sujets adultes.
Prises ensembles, ces données suggèrent que les PPAR du muscle squelettique jouent un rôle
important dans la régulation du métabolisme du corps entier. (53)
3. Quelle est l'influence du PPAR delta sur la fibre musculaire?
• Physiologie du muscle
Le muscle squelettique est caractérisé par un ensemble de faisceau de fibres musculaires. Ces
fibres musculaires sont classées selon leurs caractéristiques physiologiques:
Type 1 ou fibres à contraction lente ou fibres rouges ou fibres oxydatives
Type 2 ou fibres à contraction rapide ou fibres blanches ou fibres glycolytiques
Figure 1 : Schéma détaillé du muscle squelettique
Ainsi les fibres musculaires du muscle squelettique sont caractérisées par leur
apparence physique (rouge ou blanche), leur vitesse maximale de contraction qui correspond à
la vitesse à laquelle les têtes de myosines se détachent de l'actine. La classification de ces
fibres est également fonction du métabolisme préférentiellement utilisé pour resynthétiser les
molécules d'ATP. Ainsi, les fibres oxydatives à contraction lente contiendront plus de
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mitochondries que les fibres glycolytiques à contraction rapide. En plus du contenu
mitochondrial augmenté, le transport du glucose, stimulé par l'insuline, est également plus
élevé dans les fibres musculaires à contraction lente, en partie parce que l'expression du
transporteur de glucose est plus importante dans ces fibres.
• Influence du PPARδ sur la fibre musculaire
L'interaction du récepteur nucléaire PPAR avec son ligand induit un changement de
conformation du récepteur, et permet le recrutement de co-activateurs de transcription. Un des
cofacteurs le mieux décrit est le co-activateur PGC-1α. En agissant sur le PPARδ, ce
cofacteur améliore la transcription des gènes cibles impliqués dans la conversion des fibres
musculaires de type II en fibres de type I. De manière identique, le PPARδ joue un rôle
central dans le développement des fibres oxydatives de type I. Une expression plus importante
du PPARδ ou de son coactivateur PGC1α, ou encore une réduction du corépresseur RIP140
améliore la formation des fibres de type I. D’autres molécules sont également capables de
réguler la proportion de fibres musculaires. Par exemple, une protéine appelée calcineurine,
est également impliquée dans le changement de phénotypes des fibres musculaires.
Cependant, une inhibition pharmacologique de la calcineurine par la cyclosporine A provoque
une altération de l’activité du PPARδ, ce qui met en évidence une diaphonie entre ces
différentes voies. (53)
Néanmoins, il est important de rappeler qu'il existe des différences significatives entre
le muscle squelettique des rongeurs et celui de l'Homme, que ce soit aussi bien dans la
régulation que dans la proportion des différents types de fibres. Nous avons donc peu de
certitudes en ce qui concerne le passage des fibres musculaires de type II aux fibres de type I
chez l'Homme. Par conséquent, il faut prendre des précautions lors de l'extrapolation des
résultats issus des animaux à la situation chez l'Homme. (53)
L'exercice d'endurance peut induire une transformation des fibres de type II en fibres
de type I. Les biopsies réalisées chez les athlètes montrent une plus grande expression de
PPARδ et de son co-activateur le PGC-1α alors que des biopsies réalisées chez des sujets
souffrant de lésions de la moelle épinière (donc ayant très peu de fibres de type I) montrent
une expression nettement réduite du PPARδ et de PGC-1α.
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Il en résulte que le PPARδ et son co-activateur, le PGC-1α sont des facteurs clé,
responsables de l'augmentation de la capacité oxydative des fibres musculaires, déterminant
de cette façon le phénotype du muscle. (53)
4. Quelle est l'influence du PPAR delta sur l'oxydation des lipides?
Le muscle squelettique est le tissu quantitativement le plus impliqué dans le
métabolisme des lipides. Lorsque l'on est à jeun, la première activité métabolique de ce
muscle est l'oxydation des acides gras. Les acides gras sont transportés sous leur forme libre
dans le plasma jusque dans les cellules du muscle squelettique. Des données récentes
indiquent que le transporteur des acides gras, le CD36 facilite l'entrée des ligands du PPARδ.
Précisons aussi que les gènes régulant l'expression du CD36 sont contrôlés par le PPARδ, ce
qui signifie qu'il existe un rétrocontrole positif dans le sens d'une amplification des effets du
PPARδ en présence de ligands activateurs.
Une fois à l'intérieur de la cellule, les acides gras sont activés par liaison avec le
Coenzyme A, en utilisation l'énergie de l'ATP pour former un acyl-CoA. Ensuite, cet acyl-
CoA sera transporté dans la matrice mitochondriale grâce à une petite molécule appelée
carnitine. Un certain nombre de gènes clés impliqués dans l'entrée des acides gras dans le
myocyte ainsi que dans l'oxydation qui s'en suit se sont révélés être des gènes cibles du
PPARδ. Ainsi, un des effets direct de l'activation du PPARδ est d'augmenter l'oxydation des
acides gras. Ceci a été mis en évidence sur des modèles de culture cellulaire isolée du muscle
squelettique in vitro et in vivo. L'oxydation accrue des lipides dans le muscle squelettique
explique probablement pourquoi l'activation du PPARδ est particulièrement efficace dans la
protection contre les conséquences de la surcharge de lipides alimentaires. (53)
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5. Quelle est l’influence du PPAR delta sur le métabolisme énergétique
musculaire ?
L'augmentation de l'activation du PPARδ augmente l'oxydation des lipides du muscle
et régule un certain nombre de gènes impliqués dans l'oxydation des lipides. Les protéines
clés sont la carnityl-palmitoyl transférase, la protéine CD36, et la pyruvate déshydrogénase
kinase (PDK). La PDK4 inactive le complexe Pyruvate déshydrogénase (PDC) par
phosphorylation, ce qui réduit l'oxydation des glucides. Ainsi l'inhibition de la PDC modifie
la sélection des carburants du muscle, en privilégiant l'oxydation des acides gras. Le gène
codant pour la PDK4 est positivement régulé par le PPARδ. Une analyse récente a déterminé
qu'il possédait des séquences de reconnaissance PPRE. (53)
En plus de favoriser l'expression de la PDK, l'activation du PPARδ entraine une
augmentation accrue de l'expression des gènes impliqués dans la fixation (CD36) et
l'oxydation des acides gras. D'ailleurs, une interaction entre PPARδ, CD36 et la PDK4 a été
proposé, disant que la CD36 fixait les acides gras nécessaires à l'activation du PPARδ, qui à
sont tour conduit à une expression accrue de PDK4 et de CD36.
Figure 2: Les effets de l’activation du PPARδ sur l’augmentation de l’oxydation des
lipides. Les acides gras (FFA) entrent dans le muscle squelettique via le transporteur CD36
et activent la transcription des gènes dépendants du PPARδ, à savoir, le gène de la PDK4 qui
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réduit l’oxydation du glucose, ainsi que plusieurs autres gènes importants dans l’oxydation
des acides gras. CD36 est lui-même un gène dépendant du PPARδ.
Ainsi pendant le jeûne, lorsqu'il y a augmentation des acides gras circulants, il y
activation du PPARδ, ce qui favoriserait l'oxydation des lipides et épargnerait le glucose. Le
PPARδ est le principal isoforme impliqué dans la régulation de l'utilisation d'énergie par le
muscle. (53)
6. Quelle est l'influence de PPARδ sur les mitochondries?
Lors d'une expérience sur des souris transgéniques surexprimant le PPARδ, il a été
prouvé que ce PPARδ jouait un rôle clé dans la régulation des fonctions mitochondriales. La
biogenèse mitochondriale est sujette à un contrôle physiologique complexe chez les
mammifères. En effet, un traitement avec des agonistes spécifiques du PPARδ conduit à une
augmentation de l'expression de plusieurs gènes impliqués dans la voie de l'oxydation
mitochondriale des acides gras en acetyl-CoA. Les gènes régulant la biogenèse
mitochondriale ne sont pas les gènes cibles classiques des PPARδ. (53)
Le co-activateur du PPARδ dont nous avons déjà parlé, le PGC-1α, est un acteur
majeur dans la régulation de la biogenèse mitochondriale. Afin d'étudier les effets d'une
interaction directe entre le PPARδ et le PGC-1α, les chercheurs ont travaillé sur des cellules
du muscle squelettique de souris dépourvues de PGC-1α. Ceci a montré une capacité plus
réduite des PPARδ à augmenter l'oxydation des lipides, ce qui met en évidence l'implication
du co-activateur. Les taux maximaux de la production d'ATP dans les mitochondries isolées
du muscle soléaire (situé à l'arrière de la jambe) reste inchangé après l'administration d'un
agoniste du PPARδ (le GW610742) pendant 6 jours.
Les preuves actuelles suggèrent que l'activation de PPARδ conduit à une augmentation
du nombre de mitochondries via le PGC-1α, mais n'affecte pas la fonction mitochondriale en
soi. La nature précise de la voie utilisée par le PPARδ pour augmenter le nombre de
mitochondires ainsi que la biogenèse reste à résoudre. (53)
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7. Quelle est l'influence du PPARδ sur le métabolisme du glucose?
L'activation du PPARδ conduit à une expression accrue de PDK4, qui réduira
l'oxydation du glucose (Question5).
Dans le muscle squelettique de rat isolé puis incubé in vitro, une activation à court
terme de PPARδ est sans effet sur le transport du glucose. Les améliorations métaboliques
notées dans d'autres modèles animaux (animaux obèses ou ayant reçu un régime alimentaire
riche en matières grasses) pourraient être dues à des effets indirects sur le métabolisme du
corps entier après la résolution du dépôt de lipides excessifs.
Il existe des rapports disant que l'activation du PPARδ pouvait avoir des effets directs
sur l'augmentation de l'absorption du glucose musculaire. Par exemple, l'exposition des
cellules du muscle squelettique de l'Homme avec des cellules contenant un agoniste du
PPARδ augmente l'absorption du glucose de façon PPAR-dépendante mais qui dépendrait
également de la présence d'AMPK sur les cellules. En outre, une étude réalisée in vivo
concernant la captation tissulaire du glucose, a montré qu'il y avait un lien entre la sensibilité
à l'insuline et l'absorption du glucose. Ceci est vrai pour l'absorption du glucose dans le
muscle squelettique mais pas pour l'absorption du glucose par le tissu adipeux. De plus, une
preuve indirecte que le PPARδ peut améliorer directement le métabolisme du glucose
provient d'études concernant des traitements, dans lesquels l'administration d'agonistes du
PPARδ a prouvé qu'ils pouvaient réduire les niveaux d'insuline à jeun. Cependant, d'autres
études sont nécessaires pour déterminer le rôle des PPARδ dans l'absorption du glucose au
niveau du muscle squelettique. (53)
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8. Quels sont les effets du PPAR delta sur les vaisseaux sanguins?
Récemment, les effets directs du PPARδ sur les processus cardiovasculaire, comme les
fonctions endothéliales et l'angiogenèse ont été étudiés. Il est ainsi apparu que la PPARδ avait
un rôle crucial dans la physiopathologie cardiovasculaire et qu'il représente une cible
potentielle pour le traitement de pathologies cardiovasculaires comme l'athérosclérose.
Le PPARδ est exprimé dans les cellules vasculaires comme les cellules endothéliales,
les cellules du muscle lisse, et les macrophages. Il a été démontré que ce récepteur nucléaire
jouait plusieurs rôles dans divers processus vasculaires, que nous allons détailler ci-dessous.
(66)
• Rôle sur l'apoptose des cellules endothéliales
L’endothélium vasculaire tapisse la face interne du système cardiovasculaire et surtout des
vaisseaux. En réponse à diverses conditions physiopathologiques comme l'hypoxie, la
présence d'endotoxines bactériennes ou de cytokines pro-inflammatoire, les cellules de
l'endothélium vasculaire peuvent subir l'apoptose. Ce processus de mort cellulaire
programmée peut entrainer une angiogenèse, une thrombogenèse ou encore de
l'athérosclérose. Les cellules endothéliales se protègent de ce phénomène en libérant des
molécules favorables au maintien de l’homéostasie vasculaire, comme la prostacycline PGI2.
Des études ont montré que l'activation du PPARδ induisait l'expression du gène cible de cette
protacycline. D'autre part, le PPARδ protègerait contre l'hypertonicité induite par l'apoptose
des cellules rénales, mais aussi contre la diminution du facteur de croissance induite par
l'apoptose des kératinocytes. (66)
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• Activation des cellules endothéliales
Quand il est exposé à des stimuli pro-inflammatoires (comme le TNF ou le lipopolysaccharide
LPS), l'endothélium subira un changement phénotypique, caractérisé par une induction des
facteurs pro-inflammatoires et pro-coagulants tels que les molécules d'adhésion ou le facteur
tissulaire. Une telle conversion phénotypique, appelée activation des cellules endothéliales,
est impliquée dans un certain nombre de maladies pro-inflammatoires comme l'athérosclérose
et la thrombose. Les PPARα et PPARγ ont déjà montré qu’ils pouvaient supprimer
l’expression de molécules d’adhésion pro-inflammatoires par les cellules endothéliales,
comme par exemple la molécule d’adhésion intercellulaire ICAM-1, la molécule d’adhésion
vasculaire VCAM-1, la E-selectine ou encore la chimiokine MCP-1. Plus tard, ces PPARα et
γ ont prouvé qu’ils avaient également un rôle pro-inflammatoire. Des études plus récentes ont
mis en évidence le rôle des PPARγ dans les processus inflammatoires et dans l’athérosclérose.
Le GW0742, agoniste du PPARδ, réduit les lésions athérosclérotiques et diminue l'expression
de la chimiokine MCP-1, une protéine qui joue un rôle clé dans le recrutement des monocytes,
ainsi que de la molécule d'adhérence ICAM-1 dans l'aorte des souris. D'autre part, étant donné
l'effet bénéfique des agonistes du PPARδ sur les profils lipidiques, il est probable que ces
agonistes puissent inhiber l'activation endothéliale par amélioration de la dyslipidémie. Mais
il existe aussi des effets anti-inflammatoires directs. En effet, un traitement avec le L-165041
à une concentration élevée (100µM) inhibe le TNFα. Dans une culture de cellules
endothéliales humaines matures isolées à partir de la veine de cordon ombilical (HUVEC),
des agonistes spécifiques du PPARδ comme le GW0742 ou le GW501516 ont également
montré qu'ils pouvaient inhiber le TNF alpha ou l'IL1β. Les agonistes du PPARδ induisent
l'expression de gènes codant pour des enzymes anti-oxydatives, ce qui diminue la production
d'espèces réactives de l'oxygène dans les cellules endothéliales.
Le ligand synthétique du PPARδ se lie au récepteur et recrute des coactivateurs pour
remplacer les corépresseurs comme le Bcl-6. Les corépresseurs libérés vont réprimer la
transcription de gènes pro-inflammatoires tels que VCAM-1 et E-sélectine et contribuer ainsi
à la protection vasculaire. (66)
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• L'angiogenèse
L'angiogenèse est le processus de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins
(néovascularisation) à partir des vaisseaux existants. Elle joue un rôle important au cours du
développement embryonnaire et des phénomènes de cicatrisation des plaies. L'homéostasie de
l'organisme correspond à une balance entre facteurs pro-angiogéniques et facteurs anti-
angiogéniques. A l'état stable, les facteurs anti-angiogéniques sont prépondérants et les
cellules endothéliales vasculaires sont quiescentes, il n'y a pas d'angiogenèse. Quand survient
une agression, la réaction inflammatoire stimule l'angiogenèse par augmentation des facteurs
pro-angiogéniques. L'angiogenèse est notamment impliquée dans les maladies
cardiovasculaires, les complications du diabète, les maladies inflammatoires et dans la
croissance des tumeurs malignes. (67)
Une étude a démontré qu'un agoniste du PPARδ, le GW501516, stimulait de façon
dose-dépendante la prolifération des cellules endothéliales de la veine du cordon ombilical
(HUVEC) avec une augmentation de l'expression de l'ARNm du facteur de croissance de
l'endothélium vasculaire alpha et de son récepteur. Plus tard, ce même agoniste a montré qu'il
entrainait la formation de nouveaux tubes capillaires lors d'études sur gel de collagène. (66)
Dans cette technique, les cellules endothéliales sont isolées et placées sur gel de collagène
dans un milieu de culture contenant 10% de sérum de veau fœtal. Une fois les cellules
parvenues à confluence, le milieu est appauvri en sérum ce qui rend le facteur de croissance
indispensable. Puis ces cellules sont mises en présence de facteurs adéquats pour les faire
évoluer vers la formation de tubules. (68) Tout ceci démontre que le PPARδ a un rôle dans le
développement de l'angiogenèse.
Un traitement avec le GW0742 ou une surexpression du PPARδ spécifiquement dans
le muscle favorise l’angiogenèse dans le muscle squelettique. Comme nous l’avons dit
précédemment, l’angiogenèse correspond à une croissance de nouveaux vaisseaux sur des
vaisseaux existants, mais il est utile de préciser qu’il existe le phénomène de vasculogenèse
consistant en une formation de nouveaux vaisseaux à partir de cellules endothéliales
embryonnaires. Ces cellules progénitrices endothéliales (EPC) circulantes sont capables de
stimuler l'angiogenèse. Une étude a montré que les effets pro-angiogéniques des EPC
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circulantes humaines sont dépendants d’une part de la biosynthèse et de la libération de PGI2,
et d’autre part, sont ultérieurs à l'activation du PPARδ.
L'approche génomique fonctionnelle a fourni la preuve que l’inhibition de PPARδ
dans le microenvironnement tumoral altère l’angiogenèse et la croissance tumorale, ce qui
identifie ce récepteur comme ayant un rôle central dans le mécanisme de l’angiogenèse. A ce
jour, les résultats ont largement prouvé que le PPARδ avait un rôle pro-angiogénique. (66)
• Les cellules musculaires lisses
Le PPARδ est exprimé dans les cellules musculaires. Il est induit en réponse au facteur de
croissance dérivé des plaquettes (PDGF) dans les cellules musculaires. Les premières études à
ce sujet ont démontré que le PPARδ augmentait la prolifération des cellules musculaires
lisses. Cependant, un agoniste sélectif de ce récepteur, le L165041, inhibe la prolifération et la
migration des cellules musculaires lisses par inhibition du PDGF. Dans les cellules
musculaires, le GW501516 augmente l’expression du TGF-β1 (Transforming Growth Factor
β1) et les effets semblent dépendre du PPARδ endogène.
Les agonistes synthétiques du PPARδ semblent avoir des propriétés anti-prolifératives et anti-
inflammatoires. (66)
• Macrophages
La PPARδ est exprimé dans les macrophages. L’infiltration de ces macrophages dans la paroi
des vaisseaux est connue pour jouer un rôle dans l’athérogenèse, ce qui a amené les
chercheurs à étudier le rôle de ce récepteur δ dans la biologie du macrophage. Les résultats
ont été très controversés. En effet, une étude a montré que le GW501516 dans la lignée
cellulaire des monocytes chez l’homme augmente l’expression de l’ABCA1 (ATP-Binding
Cassette A1). Ce transporteur facilite le transfert des molécules de cholestérol et de
phospholipides à travers les membranes cellulaires, pour former des HDL naissantes. Dans ce
cas, l’agoniste du PPARδ améliore le bilan lipidique.
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Dans les monocytes/macrophages, les ligands des PPARs réduisent également la
sécrétion et l’activité de MMP-9, une enzyme impliquée dans l’instabilité des plaques
d’athérome. De manière générale, l’activation des PPARs dans les macrophages régule
l’expression de gènes impliqués dans l’adhésion des monocytes (VCAM, ICAM, MCP-1),
l’accumulation des lipides (CD36), l’efflux de cholestérol (ABCA1), l’apoptose,
l’inflammation vasculaire (cytokines) et la stabilité de la plaque (MMP-9).
Il est apparu qu’en plus des effets sur le métabolisme des lipides, les agonistes des PPARδ
avaient un effet anti-inflammatoire dans le macrophage. Par exemple, le GW501516, dans le
macrophage des souris, supprime l’induction du gène de la MCP. Cependant, dans d’autres
types cellulaires comme les cellules épithéliales, les neutrophiles ou les lymphocytes, les
agonistes du PPARδ n’ont pas d’effet anti-inflammatoire, ce qui met en évidence des effets
spécifique au type cellulaire. (66)
• Athérosclérose
Comme nous l’avons dit auparavant, l’athérosclérose est un dépôt de lipides sur la paroi des
artères, plus précisément entre l’endothélium et la couche musculaire de l’artère, entrainant
par la suite un rétrécissement de cette artère, gênant le passage du sang et donc l’apport en
oxygène à l’organe qu’elle irrigue.
Figure 3: Formation de l’athérosclérose
Nous avons déjà évoqué, dans le chapitre
4.3, que le PPARα agissait sur les
principaux facteurs jouant un rôle dans
l’athérosclérose. Plus tard, des études ont
été menées quant à l’action du PPARδ dans
cette même anomalie métabolique. (69)
Un agoniste du PPARδ, le GW0742,
diminue l’expression des gènes codant pour
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les cytokines pro-inflammatoires et les molécules d’adhésion à l’intérieur des lésions
athérosclérotiques, mais n’a pas réussi à modifier la progression de l’athérosclérose après 14
semaines de traitement. D’autres études ont montré que le GW0742 réduisait la taille des
lésions induites par une hypercholestérolémie après 10 semaines de traitement. La
discordance dans les résultats de ces deux études est due à la différence dans le niveau de
l’hypercholestérolémie ainsi que des diverses doses de molécules utilisées. Cependant, l’effet
anti-inflammatoire reste constant dans ces deux études, malgré la différence dans la taille des
lésions. Il est probable que les propriétés anti-inflammatoires des agonistes des PPARδ sur la
paroi des vaisseaux ne suffisent pas à atténuer la progression des lésions d’athérosclérose si
elle n’est pas corrélée à une amélioration efficace des anomalies métaboliques. (66)
Le GW501516 a des propriétés anti-athérosclérotiques. Cette molécule a montré
qu’elle pouvait réduire de façon significative les lésions athérosclérotiques avec une
augmentation du niveau de HDL ainsi qu’une diminution de l’expression des chémokines
(cytokine dont le rôle principal est l’activation cellulaire et la stimulation de la migration des
leucocytes) dans l’aorte et dans les macrophages. Par exemple, le GW501516 inhibe la
transcription de MCP-1, une protéine qui joue un rôle clé dans le recrutement des monocytes
lors de l’athérogénèse. Le GW0742 a également confirmé un effet athéro-protecteur, bien que
les effets métaboliques de cette molécule puissent contribuer aussi à cet effet athéro-
protecteur. En effet, le GW0742 réduit significativement les niveaux plasmatiques d’insuline,
de glucose, de la leptine, et diminue le taux de triglycérides.
Ainsi les études réalisées sur les souris suggèrent que le PPARδ peut être une cible
thérapeutique intéressante pour le traitement de l’athéosclérose. (66)
• Obésité
Des souris transgéniques exprimant le PPARδ sous sa forme constitutivement active dans le
tissu adipeux, présentent une diminution du poids corporel, de la masse grasse, ainsi que des
niveaux inférieurs d’acides gras libres et de triglycérides circulant. D’autre part, soumises à
un régime riche en graisse, ces souris n’ont pas pris de poids.
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Il est connu que le PPARδ active les gènes impliqués dans l’oxydation des acides gras.
En plus des effets directs sur l’obésité, les agonistes des PPARδ peuvent réguler le profil des
adipokines. Par exemple, l’administration de L165041 chez le rat a augmenté l’expression de
la visfatine, qui est une adipocytokine ayant un effet insulinomimétique. On a également
observé une augmentation d’adiponectine qui a pour rôle de potentialiser les effets de
l’insuline. Tout ceci contribue à une vasoprotection. (66)
• Dyslipidémie
Une augmentation des niveaux de LDL et de triglycérides ainsi qu’une diminution du HDL
dans le sang sont des facteurs de risques d’athérosclérose et sont associés à plusieurs
syndromes métaboliques. Des études à ce sujet ont démontré que l’activation du PPARδ
pouvait modifier le profil des lipides chez les modèles animaux comme chez l’homme.
Le GW501516 a significativement amélioré la dyslipidémie chez des primates obèses avec
une augmentation de HDL (ayant un rôle protecteur vis-à-vis de l’athérosclérose) et une
diminution de LDL et des triglycérides. L’effet bénéfique du GW0742 et du L165041 sur les
niveaux de HDL est aussi observé chez des souris obèses et des souris non-obèses. En plus
d’améliorer l’oxydation des acides gras, les agonistes des PPARδ régulent à la hausse
l’expression de la protéine ABCA1 (ATP Binding-Cassette) dans plusieurs types cellulaires,
ce qui entraine une augmentation de HDL.
Les mécanismes précis qui sont responsables de ces effets restent à préciser. Chez un
petit nombre de volontaires sains, le GW501516 a été responsable d’une augmentation du
niveau de cholestérol HDL et a amélioré la clairance des triglycérides. (66)
L’action des PPARδ est de deux types : soit une action directe sur la paroi vasculaire,
soit via des effets métaboliques bénéfiques pour les vaisseaux. Les agonistes de ce récepteurs
ont surtout un rôle sans précédent dans l’augmentation du niveau de HDL chez les animaux.
Malgré les études sur des rongeurs qui mettent en évidence une vaso-protection des agonistes
de PPARδ, l’efficacité chez l’homme lors de maladies coronariennes reste à clarifier. (66)
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Figure 4: L’activation de PPARδ peut avoir des effets importants sur l’homéostasie
vasculaire et sur les maladies des artères coronaires.
Il s’agit notamment d’une action directe sur la paroi du vaisseau et indirecte sur les facteurs
de risques cardiovasculaires. Les polymorphismes du gène PPARδ sont aussi liés à des
maladies cardiovasculaires.
9. Quel lien y a-t-il entre AMPK et PPAR delta ?
L’AMPK est un capteur d’énergie qui est activé lorsque la cellule a besoin d’énergie.
Lorsqu’elle est activée, l’AMPK stimule l’absorption du glucose et l’oxydation des lipides
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pour produire de l’énergie et stoppe les processus consommateurs d’énergie. La contraction
musculaire augmente l’activité de l’AMPK. Les souris transgéniques ayant abritant une forme
activée de PPARδ ont une AMPK constitutivement activée. Nous avons noté également une
augmentation de l’activité de l’AMPK dans les cellules musculaires squelettiques exposées à
des activateurs pharmacologiques des PPARδ. (53) En effet, il a été démontré que le
GW501516 induisait la phosphorylation de l’AMPK, ce qui a permis de faciliter le transport
et l’oxydation des acides gras, ainsi que l’absorption du glucose. Une recherche plus poussée
sur ce mécanisme a démontré que l’augmentation de l’oxydation des acides gras par le
GW501516 était dépendante du PPARδ ainsi que de l’AMPK. (70)
Les effets des PPARs sur les réponses métaboliques peuvent donc impliquer l’AMPK.
Une co-immunoprécipitation entre le PPARδ et les sous-unités catalytiques de
l’AMPK a été rapportée lorsque le PPARδ était surexprimé, suggérant une interaction
physique directe entre ces deux molécules. Une telle interaction n’a pas encore été démontrée
avec les PPARδ endogènes, ce qui suppose qu’il pourrait y avoir une diaphonie entre l’AMPK
et les voies dépendantes du PPARδ. Ceci pourrait expliquer comment l’activation de PPARδ
conduit à l’activation de l’augmentation de la consommation et du métabolisme du glucose.
(53)
10. Quel est l’impact du PPAR delta sur la performance sportive ?
Il faut savoir que la composition du muscle squelettique en fibres de différents types
va conditionner la performance sportive et que l’entrainement physique peut à son tour
influencer le type de fibres. De plus, plusieurs facteurs clé impliqués dans la régulation du
type de fibres musculaires sont connus pour être régulés par l’entrainement physique, comme
par exemple le PPARδ et son cofacteur le PGC1α.
Les modèles de souris surexprimant le PPARδ ont une capacité d’endurance plus
importante. Ces souris ont été appelées les « Marathon mice » puisqu’elles sont capables de
courir deux fois plus loin et deux fois plus longtemps que leurs compagnons de type sauvage.
Il est à noté que cette capacité est associée à la surexpression des PPARδ. En outre, chez les
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souris de type sauvage, 6 semaines d’entrainement physique (à savoir de la nage 45min par
jour, 5 jours par semaine), a entrainé une hausse de la régulation du PPARδ dans le muscle
tibial antérieur. Cette augmentation de l’expression du PPARδ suite à un entrainement
physique a également été rapportée lors d’études sur l’homme.
Le statut nutritionnel pourrait influencer les effets de l’exercice sur les isoformes de
PPAR. Le jeûne est associé à une augmentation des acides gras circulant. Cependant, l’acide
nicotinique provoquant une diminution des acides gras libres circulants induit une
augmentation de l’expression du PPARδ dans le muscle squelettique humain. L’étude de ces
récepteurs est très complexe puisqu’il faut tenir compte de la régulation hormonale et de
l’influence de la nutrition. De plus, l’expression de PPARδ n’est pas le seul déterminant de
l’activité du PPARδ. Ainsi, les effets médiés par l’exercice sur les cofacteurs ou sur
d’éventuels ligands naturels activateurs peuvent aussi contribuer à la régulation des gènes du
récepteur.
L’’activation pharmacologique des PPARδ chez la souris adulte a récemment été liée à
une régulation à la hausse des marqueurs angiogéniques tels que le VGEF-A. Dans un modèle
de souris avec une ischémie de la patte arrière, un traitement par les agonistes des PPARδ a
abouti à l’amélioration de la vasculogenèse via le régulation des cellules progénitrices
endothéliales, mettant en évidence la capacité des PPARδ dans le traitement des maladies
cardiovasculaires ischémiques. D’autre part, la capillarisation accrue du muscle squelettique
est une réponse physiologique à l’entrainement en endurance. Il est à noté que la
capillarisation est plus prononcée chez les animaux traités avec un activateur du PPARδ plutôt
que chez les animaux surexprimant ce récepteur. La réponse angiogénique pourrait par
conséquent être limitée à un sous-groupe de fibres musculaires ou impliquer d’autres types
cellulaires comme les cellules endothéliales. (53)
11. Quelle est l’influence du PPAR delta sur le muscle cardiaque ?
En parallèle avec les effets notés sur le muscle squelettique, le PPARδ a aussi des
effets importants sur le muscle cardiaque. Ce récepteur est exprimé de façon abondante dans
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les cardiomyocytes, où il régule les gènes impliqués dans l’oxydation des acides gras et dans
le métabolisme des lipides. Une suppression des PPARδ dans les cardiomyocytes chez la
souris entraine un dysfonctionnement cardiaque caractérisé par une accumulation de graisse
au niveau du myocarde, une hypertrophie cardiaque, ainsi qu’une insuffisance cardiaque.
Les souris transgéniques surexprimant ce récepteur spécifiquement dans le cœur sont
résistantes à l’accumulation de lipides dans le myocarde quand elles sont soumises à un
régime riche en graisse, et ne montrent aucun signe de dysfonctionnement cardiaque. D’autre
part, ces mêmes souris montrent une augmentation de l’absorption du glucose au niveau
cardiaque ainsi que des taux d’oxydation concomitants avec l’augmentation de l’expression
des gènes du GLUT4. En outre, l’expression des gènes impliqués dans l’oxydation des acides
gras est augmentée dans le cœur des souris surexprimant le PPARδ au niveau cardiaque.
Etonnamment, il n’y a aucune différence en ce qui concerne l’absorption ou l’oxydation des
acides gras chez ces souris transgéniques comparé aux souris de type sauvage.
Ainsi, la protection relative contre l’ischémie-reperfusion notée chez ces souris est
probablement due à une capacité accrue de l’utilisation de glucose par le myocarde, qui est
une réponse biologique à l’hypoxie. (53)
12. Quelles sont les indications thérapeutiques envisageables pour le PPAR
delta ?
Des molécules qui agissents sur les PPARα (fibrates) et les PPARγ
(thiazolidinediones) ont déjà prouvé leur efficacité respectivement dans le traitement de
l’hyperlipidémie et dans le traitement du diabète de type II et de la résistance à l’insuline. Ici,
nous nous intéressons aux effets du PPARδ sur le muscle squelettique.
L’activation physiologique du PPARδ se produit lorsqu’il y a un besoin accru
d’utilisation des lipides par le muscle squelettique, entrainant un certain nombre d’adaptations
ayant un impact positif sur la résistance à l’insuline. Le PPARδ diffère des PPARα et PPARγ
parce qu’il présente une expression tissu-spécifique et qu’il a une incidence directe sur le
métabolisme du muscle squelettique. Le PPARδ a été beaucoup moins étudié que les autres
isotypes, ce qui laisse les questions de sécurité assez floues.
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