Mélanges de substances chimiques : comment les identifier et évaluer les risques pour la santé ? - Amélie Crépet - Anses

Mélanges de substances chimiques :
comment les identifier et évaluer les risques
 pour la santé ?

 Amélie Crépet
 UME: Unité méthodologie et études
 DER: Direction de l’évaluation des risques

Example : exposition alimentaire
Par leur alimentation les individus sont exposés à une grande variété
de substances pouvant avoir des effets combinés

 ~ 200 Pesticides ~ 30 Contaminants inorganiques et minéraux
 ~ 10 Additifs ~ 10 Phyto-oestrogènes ~ 20 Mycotoxines
 ~ 50 Dioxines, PCB, furanes, retardateurs de flammes bromés

 Etude de l’alimentation totale 2, Anses, 2011

 Il n’est pas réaliste d’évaluer l’ensemble des combinaisons possibles
 Pesticides: 2200 = 1.6x1060 combinaisons !!!

 Comment prioriser les mélanges ?
  besoin de développer de nouvelles méthodes

Comment définir les mélanges à traiter en ERS ?

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Approches actuelles pour définir les mélanges

1- A partir des données toxicologiques (EFSA, US-EPA)
Organe cible/effets spécifiques/mode d’action/mécanisme d’action
 Familles de substances (Dioxines et PCB-DL, Triazoles, Organophosphates,…)
 Cumulative assessment group, CAGs, EFSA
 Common mechanism group, CMGs, US-EPA

2 - A partir des données d’exposition (ANSES, Périclès, projet ANR)
 Directement à partir de l’exposition
 En définissant des régimes alimentaires / comportements

3- En combinant les données toxicologiques et d’exposition
(ANSES, projet Euromix)

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1- A partir des données toxicologiques

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Approches EFSA/US-EPA
EFSA, Cumulative assessment groups (CAGs)

 Niveau 1: organe cible Niveaux 1 et 2 effectués
 Niveau 2: effet spécifique 16 organes étudiés
 Niveau 3: mode d’action (niveau cellulaire) Rapports EFSA 2012, 2015
 Niveau 4: mécanisme d’action (niveau moléculaire)

US-EPA, Common Mechanism Groups (CMGs)
 Niveau 4
 Approche par palier selon niveau d’exposition et risque

Différences : EFSA : exclusion / US-EPA : inclusion

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2- A partir des co-expositions

 Exemple : exposition alimentaire

Applicable à toute source d’exposition
 et à l’exposition agrégée

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Expositions alimentaires à deux pesticides

 Expositions élevées aux
 deux pesticides

 ++

 --

Faibles expositions aux 2
 --
pesticides ++ Fortes expositions au Maleic Hydrazide
 Faibles expositions au Chlorprophane
 En réalité : Exposition à une multitude de substances
 Travailler en grande dimension 8

Démarche

De part leurs habitudes alimentaires et le niveau des
concentrations dans les aliments, les personnes sont plus
ou moins exposées à différents mélanges

 Classer les individus dans différents groupes selon leurs profils
 d’exposition et de consommation
 Extraire les mélanges en étudiant leurs occurences dans les
 différents profiles

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Concentrations Consommation Régimes alimentaires Concentrations
 A aliments par A aliments par Forts
 S substances n individus consommateurs de
 viande et de pâtes…

 Forts
 Exposition combinée Groupes consommateurs
 de fruits et
 Substances légumes...
 s=1,…,…,....,…S
 i=1,…,…..,…,...,…..,n

 Forts
 consommateurs
 de junk food
 Individus

 Critères de sélection
 Exposition combinée  Consommations élevées
  Substances associés aux
 régimes

 Nouveaux mélanges
 Profils d’exposition
 Mélanges
 Faibles expositions
 à j substances
 Critères de sélection Méthodes statistiques :
  Expositions élevées Mélanges liés à
  Corrélations élevées la viande et aux
 Fortes expositions à pâtes
 Mélanges de k
 substances
 Aliments
 - Réduction vecteurs
 de la dimension
Groupes k substances - Classification/Clustering
 Mélanges liés
 des mélanges ?
 Fortes expositions à Crépet A. et al. (2011). Bayesian Anal.
 aux fruits de m
 Mélanges
 l substances et Crépet A. et al. (2013) Environ. Research.
 substances
 faibles expositions à Béchaux C. et al. (2013). Food Chem.Tox.
 m substances
 …. …. 10

Expositions chroniques à 153 substances (EAT2)
7 groupes d’individus combinant entre 1 et 2 des 7 systèmes de consommation
(CS) et exposés majoritairement à 1 ou 2 mélanges parmi les 7 principaux

 Groupe % of CS Systèmes de consommation Mélanges
 PHE, FA (HAPs),
 Groupe 2 Zer (Mycotoxines),
 Soda, Pizza, Sandwich, Hamburger,
 36% Pirimiphos-methyl, Piperonyl Butoxide
 N=523 Pâte à tartiner, Patates sautées, Chips etc.
 PBDEs
 Age=32* Co, Acrylamide, Ni, etc.
 IMC=25.2*
 %Hommes=55%
 HT2, Don, Niv, Zer (Mycotoxines), BPA,
 Baguette, Beefsteack, Pâtes, Beurre,
 22% PY, PHE (HAPs)
 Camembert, Sucre, Œufs, etc.
 Cd, Co, Te, Pb , etc.

 Groupe 3
 Λ-Cyhalothrine, Chlorpyrifos-ethyle,
 N=164 Pêche, Melon, Abricot, Tomate, Concombre,
 49% Acrinathrine, Procymidone, Phosmet,
 Age=51* Vinaigrette, Petits poids, Radis, Fraises, etc.
 Chlorothalonil, Cyprodinil, etc.
 IMC=24.6*
 %Femmes=62*
*significativement différent de la population générale

T. Traoré, C. Béchaux, V. Sirot, A. Crépet.2016 To which chemical mixtures is the French population exposed? Mixture
identification from the second French Total Diet Study (Food and chemical toxicology ) 11

3- A partir des données toxicologiques
 et des co-expositions

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Démarche
 EFSA, Cumulative assessment groups (CAGs) Exposition combinée

 Niveau 2: effet spécifique
 E s ,i
 RPFs=NOAELi/NOAELs

 Es ,i  RPFs Critères de sélection
  Expositions et corrélations élevées
  Effet commun + Toxicité élevée

 Méthodes statistiques
  Réduction de la dimension
  Classification/Clustering

 Mélanges déterminés à
 partir des co-expositions
 et du danger

Euromix, projet européen, 2015-2019, https://www.euromixproject.eu/
 13

Application aux pesticides et au CAG du foie
 Exposition combinée
 EFSA, Cumulative assessment groups (CAGs)
 France, 194 pesticides,
 Chronique, adultes,
 Niveau 2: Stéatose hépatique, 144 pesticides

 RPFs=NOAELi/NOAELs
 E s ,i
 120 pesticides

 Es ,i  RPFs Critères de sélection
  Expositions et corrélations élevées
 60 pesticides ≥  Effet commun + Toxicité élevée
 avec censure à 0
 Méthodes statistiques
  Réduction de la dimension
  Classification/Clustering

 Mélanges déterminés à
 partir des co-expositions
 et du danger

Euromix, projet européen, 2015-2019, https://www.euromixproject.eu/
Crépet et al. Mixtures of chemicals that European populations are exposed to: selection from dietary exposure and
hazard data, in progress 14

Composition du mélange principal par pays

 100%

 90%
 Others compounds
 80%
 Deltamethrin
 SNMU weight (%)

 70% Thiacloprid
 (%)

 60% Cypermethrin
Proportion

 Carbendazim and benomyl
 50%
 Triadimefon and triadimenol
 40% Dithiocarbamates
 Imazalil
 30%

 20%

 10%

 0%
 BE CZ DK FR GR NL SL

Comment évaluer les risques liés aux mélanges ?

 16

Evaluation du risque
1- Approche « whole mixture »: le mélange est traité dans son
ensemble

2- Approche « component based »: hypothèse d’additivité des
doses et des effets
 Hazard index (Ref: ADI, TDI, ARfD) / Point of departure index (Ref: NOAEL, LOAEL,
 BMDL)
 
 =
 
 =1

Si HI>1  Risque
 Relative potency factors (RPFs, old TEFs)
1. Convertion de chaque substance s en la toxicité de la substance de référence i

 RPFs=NOAELi/NOAELs

2. Somme des expositions converties: = =1 
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3. Comparaison avec la NOAEL (+facteur de sécurité) de la substance de référence

Application aux pesticides et au CAG du foie
 (censure = 0)
EFSA, Cumulative assessment groups (CAGs) Exposition combinée
 Niveau 2: Stéatose hépatique, 144 pesticides France EAT2, 283 pesticides,
 Chronique, adultes
 Substance de référence : Flusilazole, NOAEL=0.53 mg/kg bw/day

 56 pesticides E s ,i
 S

 E
 s 1
 s ,i  RPFs

 19 pesticides ≥ 
 avec censure à 0

 Exposition cumulée (mg/kg bw/jour)
 Moy=1.7 10-2; P95=4.8 10-2
 Risque (facteur 100): 0%
 18

Application aux pesticides et au CAG du foie
 (censure=LOD ou LOQ)
 Exposition combinée
EFSA, Cumulative assessment groups (CAGs) France EAT2, 283 pesticides,
 Niveau 2: Stéatose hépatique, 144 pesticides Chronique, adultes
 Substance de référence : Flusilazole, NOAEL=0.53 mg/kg bw/jour

 56 pesticides E s ,i
 S

 E
 s 1
 s ,i  RPFs

 56 pesticides ≥ 
 avec censure à LOD/LOQ

 Exposition cumulée (mg/kg bw/jour)
 Moy=10 ; P95=20
 Risque (facteur 100): 88%
 19

Oui mais ….les intéractions ?
 Cytotoxicité de deux mélanges de pesticides sur des cellules du colon
 (Lehegarat et al. Poster Eurotox 2011)

Certains mélanges ne valident pas les H d’additivité des doses (DA) ou des effets
(IA). Leurs composés peuvent interagir et l’effet du mélange peut être plus petit
(antagoniste) ou plus grand (synergique) que celui de la somme des effets

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Merci à mes collègues

Anses-DER : Thiéma Traore, Marie Vanacker, Louis Trocellier et Véronique Sirot

Euromix : en particuler Jacob van Klaveren, Corinne Sprong, Hilko van
der Voet, Waldo de Boer, Ad Peijninburg, Emiel Rorije, Angelo Moretto, etc.

 et pour votre attention

Concentrations Consommation Régimes alimentaires Concentrations
 A aliments par A aliments par Forts
 S substances n individus consommateurs de
 viande et de pâtes…

 Forts
 Exposition combinée Groupes consommateurs
 de fruits et
 Substances légumes...
 s=1,…,…,....,…S
 i=1,…,…..,…,...,…..,n

 Forts
 consommateurs
 de junk food
 Individus

 Critères de sélection
 Exposition combinée  Consommations élevées
  Substances associés aux
 régimes

 Propriétés
 Nouveaux mélanges
 Profils d’exposition toxicologiques (CAGs,
 Mélanges
 Mélanges liés à
 Toxicité des
 RPFs)
 Critères de sélection Nouveaux mélanges
 Faibles expositions
 à j substances
  Expositions élevées
 la viande et aux
 pâtes
 substances ?
 Exposition combinée
  Corrélations élevées
 Fortes Mélanges de k
 expositions à substances
Groupes k substances
 Mélanges liés
 aux fruits

 Fortes expositions à Mélanges de m
 l substances et substances Critères de sélection
 faibles expositions à  Expositions et corrélations élevées

 ….
 m substances
 ….  22
 Effet commun + Toxicité élevée

Exposition = consommation x concentration en pesticides

 Enquête nationale Données des plans de surveillance (DGAL,
 de consommation DGCCRF, SISE EAU)
 INCA 2 (ANSES) Etudes de l’alimentation totale (EAT, ANSES)

 Quantité consommée Concentration de la substance s
 de la denrée a dans la denrée a
 Expositions combinées
 Substances
 As s=1,…,…,....,…S
Exposition d’un
 Q

 i=1,…,…..,…,...,…..,n
individu i à la i ,a C p ,a

 Individus
substance s : E s ,i  a 1
 bwi
 Poids de l’individu