Molécules hybrides pour de nouveaux médicaments
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Bernard Meunier Molécules hybrides pour de nouveaux médicaments : mythe ou réalité ?
Molécules
hybrides
pour de nouveaux
médicaments :
mythe ou réalité ?
1 L’industrie
pharmaceutique :
une pénurie de nouveaux
comme le montre la flèche
en bleu, Figure 2. La flèche en
rouge indique la diminution
médicaments ? du nombre de médicaments
recevant chaque année une
1.1. Bilan autorisation de mise sur le
marché par la Food and Drug
L’époque actuelle est diffi- Administration (FDA) améri-
cile pour l’innovation dans le caine. Le coût de la mise sur
domaine du médicament, dans le marché d’un nouveau médi-
un environnement de plus cament se compte désormais
en plus contraignant chaque en milliards de dollars : 10 %
année. Précaution, anxiété, de ce coût global est dédié à
tout devient dangereux… Les la recherche, 15 % aux essais
médicaments sont, comme précliniques, et 55 % sont
beaucoup d’autres produits, utilisés pour les essais clini-
victimes de ce changement de ques.
mentalité. Cela a un impact Sur le diagramme de la
sur l’aspect économique de Figure 2, la tendance actuelle Figure 1
l’industrie pharmaceutique : de sortie de nouvelles molé- Les médicaments ont un prix
le développement de médi- cules est illustrée par la flèche pour l’industrie pharmaceutique,
caments est de plus en plus rouge et l’augmentation du mais aussi pour le public.
onéreux. De plus, l’opinion
publique pense que l’accès au
médicament doit être gratuit,
rendant difficile une augmen-
tation des prix, y compris pour
les médicaments innovants
(Figure 1). Par ailleurs, le
délai qui sépare le brevet et
la mise sur le marché étant
devenu très long, les coûts
de Recherche et Dévelop-
pement ont donc explosé,
La chimie et la santé
Figure 2 prix des différents médica- un retour sur investissement
ments par la flèche bleue. raisonnable.
Nombre de molécules recevant une Si l’on fait une extrapola-
autorisation de la FDA de mise sur
tion simpliste, dès 2020 il ne 1.2.1. Utiliser les méthodes
le marché américain entre 1996
et 2007. On voit en rouge la resterait que trois-quatre de la génomique
tendance actuelle de sortie de molécules industrialisées, L’une des réponses à ce
nouvelles molécules, et en bleu dont le coût de développe- problème a été d’utiliser les
l’allure de l’augmentation du prix ment serait de 4-5 milliards.
des différents médicaments.
nouvelles voies offertes par
Il s’agirait alors d’une crise la génomique, ainsi que les
Si l’on fait une extrapolation sans précédent pour l’indus-
simpliste, dès 2020, il ne restera diverses méthodes qui lui sont
trie pharmaceutique qui ne liées (protéomique, etc.). Cette
que deux molécules à recevoir
une autorisation, avec un coût peut donc vraisemblablement voie, associée aux méthodes
de développement qui serait de pas survivre avec ce modèle de criblage à haut débit
4-5 milliards de dollars ! Il s’agirait économique. (présentées dans le chapitre
alors d’une crise sans précédent
pour l’industrie pharmaceutique,
de J.-P. Maffrand), ne s’est
1.2. Perspectives pas avérée aussi concluante
qui peut difficilement survivre sur
ce modèle économique. Passons en revue quelques- que prévu, comme le montre
unes des voies possibles l’exemple de l’entreprise
Figure 3 pour éviter cette situation GlaxoSmithKline (GSK), dans
de blocage et améliorer la sa recherche de nouvelles
Le criblage à haut débit est réalisé
par des robots capables d’évaluer créativité, en espérant que la cibles pour des antibactériens
l’activité biologique de milliers de durée de vie des brevets soit capables de lutter contre les
molécules. augmentée, afin d’assurer bactéries multirésistantes.
Après sept ans de recherche
de nouvelles cibles, cette
grande entreprise n’a obtenu
aucun résultat tangible,
alors que plus de 300 000 à
500 000 molécules avaient été
testées, au cours de plusieurs
campagnes de criblage sur de
nouvelles cibles potentielles
(Figure 3) ! Cette démarche a
été abandonnée, et GSK s’est
tournée vers les vaccins…
1.2.2. Le retour aux produits
naturels
Une autre tendance dans les
126 recherches de médicaments
Molécules hybrides pour de nouveaux médicaments : mythe ou réalité ?
est de revenir aux produits phase d’observation clinique,
naturels. La Nature offre au moment du développement
une très grande diversité de des molécules.
structures chimiques très Par ailleurs, on assiste au
différentes les unes des développement des méthodes
autres (Figures 4 et 5 et voir le de calculs modernes et
chapitre de F. Albericio, para- prédictives, grâce à un accès
graphe 2.1), et qui peuvent facile aux calculateurs puis-
servir de sources d’inspira- sants.
tion pour des synthèses de
Enfin, la chimie combinatoire
nouveaux médicaments « bio-
dynamique, abordée dans le
inspirés » (rappelons-nous de
paragraphe 4.2.3 du chapitre
la « chimie d’après le vivant »,
de F. Dardel, fournit un autre
évoquée dans le chapitre de
exemple de ces nouvelles
D. Mansuy). Effet, les struc-
approches pour la recherche
tures des molécules actives
de pharmacophores non
que produisent micro-orga- Figure 4
conventionnels : on prend en
nismes, plantes, animaux, Forêt tropicale du massif
considération l’auto-assem-
terrestres ou marins, nous de l’Aoupinié sur la côte Est
blage de « synthons » (parties
fournissent des bases molécu- de la Nouvelle-Calédonie. Des
de molécules réactives) au
laires pharmacologiquement recherches ont lieu pour trouver
niveau de la cible biologique de nouvelles molécules aux vertus
intéressantes (les « phar-
(protéine, enzyme). Cette thérapeutiques à partir de plantes.
macophores »), qui peuvent
méthode a été récemment
nous servir de modèles pour
développée par le prix Nobel
concevoir de nouveaux prin-
de chimie Jean-Marie Lehn et
cipes actifs.
ses collaborateurs.
1.2.3. Approfondir les nouvelles
possibilités de recherches 1.2.4. L’extension du recours
La méthode dite « reverse aux biomolécules ?
chemical genetics », ou géné- Depuis une dizaine d’années,
tique chimique inverse (voir les « biomolécules » – molé- Figure 5
le paragraphe 2.2. du chapitre cules, et surtout macromo-
de J.-P. Maffrand), consiste à Éponge Axinelle, « Axinella sp. »,
lécules naturellement en milieu naturel en Bretagne,
identifier des molécules capa- présentes dans les systèmes source potentielle de molécules
bles de réguler l’expression de vivants (Figure 6) – sont bioactives.
gènes de manière très spéci-
fique. En fait, des observations
faites chez l’animal ou chez les
premiers patients conduisent
parfois à faire de la « reverse
chemical genetics » sans le
savoir ! C’est alors l’occasion
de découvrir une propriété
inattendue pour une molécule
créée pour un autre usage
thérapeutique. Rappelons
l’exemple de la découverte
du Viagra®, primitivement
développée pour soigner les
affections cardiaques. Cela
souligne l’importance de la 127
La chimie et la santé
en plus spécifiques, grâce
aux progrès de la recherche.
Mais cette spécificité a des
limites, comme le montre
l’utilisation de l’Avastine®, qui
peut provoquer des nécroses
de tissus très loin des zones
d’application de la thérapie
(au niveau des parois nasales,
par exemple). Certains pays
ne remboursent plus ce médi-
cament, bien qu’il constitue
l’un des nouveaux traitements
anticancéreux les plus effi-
caces, mais avec une spécifi-
cité qu’il reste à améliorer.
Actuellement, 80 % du marché
du médicament sont encore
constitués par les petites
molécules synthétisées chimi-
quement. Ce ratio va très
certainement être réduit, mais
considérées comme repré- cela se fera progressivement,
Figure 6
sentant l’essentiel de l’avenir pour atteindre un équilibre qu’il
Protéines, lipides, glucides… ces des nouveaux outils théra- est difficile de prévoir actuelle-
biomolécules peuvent devenir des ment. En effet, il ne faut pas
peutiques. Par opposition, les
outils thérapeutiques efficaces.
« petites molécules » faites négliger un point très sensible :
par les chimistes constituent le coût élevé des biopharma-
des médicaments symboli- ceutiques, en comparaison de
sant l’innovation thérapeu- celui des molécules issues de
tique du XXe siècle, alors que la chimie.
le XXIe siècle serait celui des
biomolécules, telles que des 1.2.5. Les limites scientifiques
vaccins ou des anticorps. La dues aux possibilités de la
biopharmacie serait-elle alors recherche
la seule solution ? La chimie est-elle dépassée ?
La vraie question est donc la A-t-elle atteint la limite de
suivante : « y aura-t-il bascu- ses possibilités ? Il n’en est
lement ou pas vers les biomo- rien : les limites ont toujours
lécules ? » En fait, il est plus été repoussées, et elles le
vraisemblable que le déve- seront encore. En effet, il
loppement de ces macromo- suffit de regarder le nombre
lécules biologiques comme de molécules que l’on peut
agents thérapeutiques se fera créer avec douze atomes (en
au fur et à mesure de l’ap- combinant C, H, O et N), en
parition de leurs nouvelles utilisant les méthodes de
indications. Il n’y aura pas de synthèse chimique connues :
basculement brutal, et cela il existe dans ces conditions
pour plusieurs raisons. Les 26 millions de possibilités
vaccins seront de plus en plus (Figure 7). Or, seulement
efficaces, car on aura des anti- 63 000 sont connues et synthé-
128 corps monoclonaux de plus tisées actuellement, soit
Molécules hybrides pour de nouveaux médicaments : mythe ou réalité ?
moins de 0,3 % du nombre de
molécules potentielles. Cela
montre bien que la chimie
préparative est loin d’avoir
atteint ses limites ; les futures
générations de chimistes ont
de vastes espaces devant
eux ! Certains espaces ont
bien sûr été plus développés
que d’autres, mais il en reste
énormément à découvrir…
2 Une voie vers
de nouveaux
médicaments :
les molécules hybrides
2.1. Pourquoi faire des
molécules hybrides ?
Le choix de cette voie est lié
en fait aux travaux effectués
avec mon équipe de recherche
au Laboratoire de Chimie
de Coordination du CNRS à trois activités vont provoquer Figure 7
Toulouse au cours des années une double coupure sur l’ADN
de cellules tumorales, origine Combien de médicaments
1985-1995, sur le mécanisme potentiels dans les millions
d’action de différents médi- de l’action anticancéreuse de
de molécules pouvant être
caments, et en particulier de ce médicament. synthétisées par les chimistes ?
celui d’un anticancéreux, la Jusqu’en 1990, les chimistes
bléomycine. n’étaient peu ou pas entrés
La bléomycine est un exemple dans la stratégie des molé-
très remarquable de molé- cules hybrides, qui constitue
cule hybride. Produite par une donc un champ de travail
bactérie, Streptomyces verti- important avec de larges
cillus, elle se compose de trois perspectives d’évolution.
parties. Une première partie
de la molécule est utile à l’in-
2.2. Les molécules hybrides :
teraction avec sa cible théra-
fonctionnement et intérêt
peutique qui est l’ADN ; une
seconde, faite de sucres, est Il est évident que deux phar-
responsable de la pénétration macophores (qui rappelons-le
dans les organismes, et une sont les parties pharmaco-
troisième est impliquée dans logiquement actives d’une
la création de complexes avec molécule) sont toujours plus
des ions métalliques à activité efficaces qu’un seul face à un
d’oxydo-réduction comme le agent pathogène (Figure 8).
fer. Son activité dépend donc De très nombreuses maladies
de trois facteurs : son interac- sont en effet traitées mainte-
tion avec l’ADN, sa distribu- nant par des polytraitements :
tion, et sa capacité à chélater les polychimiothérapies, qui
des ions métalliques. Ces associent plusieurs molécules 129
La chimie et la santé
Figure 8 actives. La trithérapie anti-VIH responsable du paludisme
en est un exemple récent, mais qui touche le cerveau et est
Schéma du mécanisme d’action n’oublions pas la lutte efficace à l’origine des décès. Diffé-
d’une molécule hybride.
dans les années 1950 contre le rents traitements existent
bacille de la tuberculose avec pour éliminer ces parasites
l’association rimifon-strep- chez l’homme, mais aucun
tomycine. De plus, pour les n’est parfait ni complètement
traitements contre les bacté- satisfaisant. La chloroquine
ries ou contre les parasites a été très efficace pendant
responsables du paludisme, plus de 40-50 ans, mais de
Figure 9 les monothérapies conduisent nombreuses souches de
Plasmodium falciparum, agent à l’apparition de souches de parasites sont maintenant
responsable du paludime. pathogènes résistantes à la résistantes à ce médicament.
molécule utilisée (souche de D’autres molécules sont effi-
Plasmodium falciparum, résis- caces sur ces souches chlo-
tantes à la chloroquine). roquino-résistantes, comme
la méfloquine (ou Lariam®),
mais avec des effets secon-
2.3. Les traitements
daires qui ne sont donc pas
contre le paludisme
négligeables. Cette molé-
Quatre agents infectieux, cule peut induire des états
Plasmodia, sont pathogènes dépressifs chez une personne
pour l’homme : P. vivax, sur mille. Cependant, peu
P. ovale, P. malariae et P. fal- de molécules actives ont été
ciparum (Figure 9). Ce dernier découvertes depuis une tren-
130 est le plus dangereux, il est taine d’années, ce qui explique
Molécules hybrides pour de nouveaux médicaments : mythe ou réalité ?
que le Lariam® n’a pas encore
été retiré du marché.
2.3.1. Le cas du DDT
Il existe une molécule dont
on n’ose à peine parler : le
DDT (dichlorodiphényltrichlo-
roéthane). Cet insecticide
chloré est maintenant consi-
déré comme l’archétype de
l’insecticide dangereux pour
l’environnement, car très peu
biodégradable. Sa persistance
et son caractère hydrophobe
conduisent à son accumu-
lation dans les graisses de significative du nombre de Figure 10
nombreuses espèces vivantes. personnes infectées. Pour
Très efficace, cet insecticide a les maladies tropicales, il est Habitants du village sénégalais
été produit en très grandes de Dielmo, où l’Institut Pasteur
important de ne pas penser
maintient une station permanente
quantités après la Seconde qu’en fonction des réactions d’études sur le paludisme.
Guerre mondiale et a permis des habitants des pays du Plasmodium falciparum est
d’éradiquer le paludisme Nord (Europe, États-Unis, pays holoendémique dans la région
dans toute l’Europe du Sud, hors de zones endémiques) et (plus de 90 % des enfants sont
en réduisant de manière d’éviter de prendre des déci- infectés).
sévère les populations des sions sans tenir compte des
moustiques, vecteurs de cette réalités locales.
maladie parasitaire.
Bien que banni depuis un
protocole international signé 2.3.2. Mettre au point des
à Stockholm en 2001, l’Orga- vaccins antipaludiques
nisation Mondiale de la Santé efficaces : quelles difficultés ?
(OMS) a demandé le main- Les succès très spectacu-
tien de l’utilisation de cette laires de la prévention de
molécule en Afrique, pour nombreuses maladies infec-
l’imprégnation des murs des tieuses au moyen de la vacci-
habitations en zones forte- nation, largement développée
ment endémiques (Figure 10). au XXe siècle, ont conduit à
La Figure 11 présente les un optimisme excessif sur la
résultats d’une étude faite possibilité de la mise au point
dans une zone de paludisme de vaccins pour toutes les
résistant, entre l’Afrique du maladies infectieuses.
Sud et le Mozambique. Le Le décryptage des génomes
nombre de cas de paludisme des agents pathogènes
est stable jusqu’en 1995. À a encore accentué cette
cette date, l’arrêt de l’utilisa- confiance au cours des années
tion de cet insecticide conduit 1990-2000 : « si on connaît
à une augmentation signifi- le génome du pathogène,
cative des cas de paludisme. on va être capable de créer
Dès la reprise de l’utilisa- des vaccins efficaces ». Les
tion modérée du DDT après génomes de l’homme, du
2000, on note la diminution plasmodium (agent infectieux 131
La chimie et la santé
Figure 11
En Afrique du Sud, trois provinces montrent comment la conjugaison de plusieurs facteurs – résistance aux
médicaments et aux pesticides, climat, troubles politiques et sida – peut accélérer la propagation du paludisme.
Depuis le milieu des années 1980, la maladie n’a cessé de progresser, surtout après l’arrêt officiel de l’utilisation
du DDT, en 1996. Une nouvelle utilisation de cet insecticide depuis 2000 et de nouveaux médicaments ont aidé à
132 inverser la donne.
Molécules hybrides pour de nouveaux médicaments : mythe ou réalité ?
du paludisme), et de l’ano- constamment à de nouveaux
phèle (le moustique transmet- environnements. Dans ces
teur du paludisme, Figure 12) conditions, imaginer une
sont maintenant tous connus : approche vaccinale simple qui
toutes les bases de ces joue au mieux sur quelques-
séquences d’ADN ont été uns de ces paramètres est un
découvertes. Après des efforts défi de grande envergure.
très importants, le vaccin Voilà quelques-unes des
universel contre le paludisme causes de l’échec de la créa-
n’est toujours pas là ! Figure 12
tion de vaccins contre les
Il en est de même pour le virus vecteurs du sida ou du palu- L’anophèle est le moustique
du sida, un petit rétrovirus de disme. transmetteur du paludisme.
moins de 10 000 bases dont
on connaît la séquence depuis
1985. En débit de nombreuses 2.3.3. Le mode de vie
recherches et d’un effort du parasite du paludisme
financier sans précédent sur chez l’homme
plus de vingt ans, le vaccin se Comment agit le parasite du
fait toujours attendre. paludisme ? Après l’infection
des globules rouges et lors
En grande partie, les difficultés de sa phase de multiplication
de mise au point de vaccins rapide, ce parasite découpe
efficaces viennent du fait que près de 50 % de leur hémo-
ces pathogènes (parasites ou globine, et s’en sert comme
virus), pour pouvoir survivre, source d’acides aminés
doivent pénétrer les cellules de pour construire au plus vite
l’hôte. Pour cela, ils ont multi- ses propres protéines, puis
plié les interactions avec les se multiplier rapidement.
cellules qu’ils ont l’habitude de Notons que le relargage dans
pénétrer. Par exemple, plus de la circulation sanguine de ces
cinquante parties de protéines nouveaux parasites corres-
sont impliquées dans les inte- pond aux poussées de fièvre.
ractions entre le plasmodium Ce faisant, le parasite doit
et un globule rouge. Bien que alors gérer sa production
la taille d’un plasmodium de déchets toxiques pour
corresponde au dixième de la survivre ! L’un de ces déchets
taille d’un globule rouge, il est est l’hème, molécule qui est
remarquable de constater que libérée lors de la digestion de
la pénétration se fait en moins l’hémoglobine par notre para-
de trois heures. Le même site. Or, en présence d’agents
parasite peut, en l’espace de réducteurs et de l’oxygène,
quelques heures, interagir que l’on trouve dans toutes
avec plusieurs de ces globules les cellules, toute protopor-
rouges avant de choisir d’en phyrine de fer qui n’est pas
infecter un en particulier. Les contrôlée par une protéine va
mécanismes d’interaction être soumise à des phéno-
pathogène-hôte sont donc mènes redox : la réduction
très complexes et multipara- catalytique de l’oxygène va
métriques. générer de nombreux radi-
À cela s’ajoute la capacité caux hydroxyles (OH°), capa-
de ces pathogènes à muter bles de modifier toutes les
facilement pour s’adapter structures cellulaires, et va 133
La chimie et la santé
conduire à la mort du parasite. l’artémisinine est très courte,
Pour se défendre, le para- donc très différente de celle
site va agréger l’hème en un que l’on pourrait espérer.
polymère inerte vis-à-vis de Comprendre le mécanisme
ces systèmes redox. Ce poly- d’action de cette molécule
mère s’appelle l’hémozoïne, antipaludique unique dans sa
pigment coloré visible avec catégorie, c’est aussi essayer
un simple microscope optique de construire de nouvelles
classique. molécules pouvant agir
De nombreux médicaments selon ce même mécanisme.
antipaludiques, comme la Le mécanisme présenté
quinine ou la chloroquine, dans l’encart « L’artémisine :
sont en fait des inhibiteurs de comment agit cet antipalu-
cette polymérisation. Toute dique ? », s’il est bien argu-
molécule capable d’empê- menté, reste encore l’objet
cher l’agrégation de l’hème en de nombreux débats dans la
Figure 13 hémozoïne est donc potentiel- communauté scientifique ; il
Artemisia annua (Armoise lement un antipaludique. fournit cependant une inter-
annuelle) est utilisée en Chine prétation de la suite de réac-
depuis plus de 2 000 ans pour tions chimiques par lesquelles
soulager les fièvres, dont celles 2.3.4. Une molécule contre l’artémisinine conduit à la
dues au paludisme. Le principe le paludisme : l’artémisinine mort du parasite et de la
actif extrait de cette plante est
l’artémisinine. Dans cette recherche de trai- cellule infectée.
tement antipaludique, l’ar-
témisinine est une molécule 2.3.5. Une nouvelle famille
intéressante. Produit extrait d’antipaludiques :
des feuilles d’une plante les trioxaquines
(Artemisia annua, Figure 13), À partir de ces études de
cette molécule est utilisée mécanisme d’action, il a été
en médecine traditionnelle imaginé de faire des molé-
chinoise depuis plus de cules hybrides, s’inspirant du
2 000 ans pour soigner les fonctionnement précédent
fièvres, et en particulier celles décrit pour l’artémisinine, et
qui sont dues au paludisme. de relier le motif trioxane à
Cas unique pour un médi- une aminoquinoléine comme
cament, le pharmacophore dans la chloroquine. Cette
de ce produit est constitué idée de molécules hybrides
d’un trioxane (en rouge sur à activité duale a conduit à la
la Figure 14), cycle de six synthèse des trioxaquines.
carbones contenant trois Plus de 120 trioxaquines ont
atomes d’oxygène dont deux été créées, et toutes étaient
liés dans un pont peroxyde actives in vitro. 77 d’entre
(deux oxygènes liés par une elles ont été testées in vivo sur
liaison simple O-O). S’il un modèle souris pertinent
manque un atome d’oxy- permettant de discriminer les
gène sur ce pont, l’activité molécules. Six d’entre elles
antipaludique disparaît. Cette ont alors été reconsidérées,
molécule est très efficace, une, la trioxaquine PA1103-
mais elle présente quel- SAR116242 (Figure 15), a été
ques défauts : la production sélectionnée par PALUMED
de la plante est aléatoire ; et par le groupe pharma-
134 la pharmacocinétique de ceutique Sanofi-Aventis [1].Molécules hybrides pour de nouveaux médicaments : mythe ou réalité ?
L’ARTÉMISININE : COMMENT AGIT CET ANTIPALUDIQUE ?
Le scénario débute lorsque le parasite du paludisme infecte nos globules rouges. Ces
derniers sont des milieux dits réducteurs (donc propices aux phénomènes redox), et vont
par conséquentdonc réduire l’hème du parasite (son fer devient Fe(II), Figure 14). Cet hème
libre (déchet du parasite) réagit extrêmement vite avec les peroxydes, en l’occurrence le
cycle trioxane de l’antipaludique artémisinine (en rouge, Figure 14). Un composé très réactif
est alors créé (« radical alkylant »), possédant la capacité de réagir avec l’hème (réaction
d’alkylation), pour former un composé, l’« adduit hème-artémisinine », selon le mécanisme
chimique représenté Figure 14.
On voit donc, par ce mécanisme d’action, que l’hème est l’activateur et la cible de l’artémisinine ;
et l’adduit hème-artémisinine est un inhibiteur de la synthèse de l’hémozoïne.
Figure 14
Comment agit l’artémisinine contre le parasite du paludisme ? L’hème libre ouvre le pont peroxyde O-O. Il y
a alors deux possibilités : dans 90 % des cas, le fer va rester accroché sur l’oxygène et le radical va être sur
le carbone 4 de l’artémisinine, qui vient alors s’alkyler sur l’hème.
En recherchant les adduits hème-artémisinine sur des souris de laboratoire, saines ou
infectées, on n’a détecté leur présence que sur les souris infectées, ce qui montre que la
formation de ces adduits est liée au développement du parasite chez l’animal. Cela n’est
pas une preuve irréfutable en faveur du mécanisme présenté précédemment, mais on peut
le considérer comme un argument. Ce que l’on a identifié sur une paillasse l’a été chez la
souris infectée.
Il y a deux façons d’expliquer comment ces adduits conduisent à la mort du parasite. D’une
part, ces adduits ne polymérisent pas pour donner de l’hémozoïne : ils ne disparaissent pas
et vont s’accumuler. De plus, ils sont des inhibiteurs de cette polymérisation.
D’autre part, ces adduits non polymérisés possèdent de l’hème qui peut être réduit en fer
(II), ce qui va conduire à la production de radicaux hydroxyles OH° toxiques, capables de
provoquer la mort du parasite.
135La chimie et la santé
de recevoir le parasite humain
Plasmodium falciparum et non
celui de la souris. De plus, elle
présente la même activité sur
des souches de terrain sensi-
bles ou résistante à la chlo-
roquine, ce qui a été vérifié
avec des isolats cliniques au
Gabon.
Enfin, un avantage supplémen-
taire de cette molécule est son
Figure 15 Cette molécule est en cours mode d’action dual : alkylation
de production pour réaliser de l’hème in vivo/in vitro qui va
Un antipaludique prometteur, les études précliniques régle-
conçu grâce à la connaissance du détruire le parasite ; action
mentaires et les essais de sur les formes du parasite qui
mécanisme chimique d’action de
l’artémisinine. phase I. sont ensuite maturées chez le
Cette molécule a également moustique (gamétocytes), ce
montré une bonne activité sur qui contribue à la diminution
des souris dites « humani- globale de la population des
sées », c’est-à-dire capables parasites.
Chimie et faux médicaments
Cette courte présentation est le résumé d’une
dizaine d’années de recherches effectuées
à la fois dans des laboratoires académiques
du CNRS-Université de Toulouse ou du CHU-
Toulouse et d’une petite « start-up », PALUMED,
et de la recherche amont d’un grand groupe
pharmaceutique, Sanofi-Aventis. Il est clair que
l’innovation thérapeutique est issue maintenant
d’un continuum entre recherche fondamentale
et recherche à vocation d’application. Le
décloisonnement des structures et des esprits
est essentiel pour assurer la mise au point de
nouveaux médicaments au cours de projets dont
la durée est souvent supérieure à quinze ans.
Un fléau pour tous, la contrefaçon de médicaments
Après la description de ces efforts pour
136 mettre au point de nouveaux médicaments, ilMolécules hybrides pour de nouveaux médicaments : mythe ou réalité ? n’est pas possible de passer sous silence les problèmes croissants posés par le trafic de faux médicaments. C’est un sujet peu abordé dans les médias, qui souhaitent aller dans le seul sens d’une grande partie de l’opinion qui considère les groupes pharmaceutiques comme des entreprises voulant uniquement faire de l’argent avec une capacité d’innovation faible. Comment les groupes pharmaceutiques perdent de l’argent avec les contrefaçons de médicaments n’est pas un sujet très à la mode. Cependant il ne s’agit pas que de cela, car il y a avant tout un problème majeur de santé publique qui touche tous les pays. Une étude récente d’une économiste américaine a donné l’alerte : les flux financiers de la contrefaçon de médicaments dans le monde représentent plus de 10 % du marché mondial total des médicaments. Cela représente plus de 50 milliards de dollars par an ! L’explosion de ce trafic est due au fait que les mafias ayant prospéré depuis une trentaine d’années avec la vente des drogues illicites ont les moyens financiers et le savoir-faire pour se lancer dans la contrefaçon de médicaments, activité qui est très faiblement réprimée en comparaison des trafics habituels. C’est donc une nouvelle activité, toujours illicite, mais beaucoup moins risquée et avec une rentabilité très forte. Ce trafic connaît actuellement une grande extension, en particulier en Afrique mais aussi dans les pays développés, grâce à Internet. En décembre 2007, la FDA a dénombré 24 sites Internet aux États-Unis proposant des médicaments contrefaits. Ces sites vendaient surtout des pilules anti-âge, du Viagra®, etc. Les médicaments de contrefaçon sont soit vides de tout principe actif, soit composés de produits potentiellement très dangereux. En Afrique, le Nigéria est une des plaques tournantes du trafic de faux médicaments. La 137
La chimie et la santé
lutte contre ce trafic dans ce pays est menée
de manière très courageuse par Madame Dora
Akunyili. Cette pharmacologue a mis en place des
laboratoires d’analyse et de contrôle permettant
de lutter avec efficacité contre l’introduction
dans son pays de faux médicaments. De plus,
elle a réussi à faire changer la loi et le trafic de
médicaments au Nigéria est maintenant puni
de cinq ans de prison, au lieu de trois mois
auparavant. Mais elle est devenue la cible des
mafias du domaine et a échappé à plusieurs
tentatives d’assassinat (un chauffeur a été tué
au cours d’une de ces tentatives). Il est donc
important que l’opinion publique de tous les
pays soutienne des actions aussi exemplaires.
Bibliographie
[1] Coslédan F. et al. PNAS
(2008), 105 : 17579-17584.
138La chimie et la santé
Crédits
photographiques
– Fig. 3 : CNRS Photo- de profondeur à Porzh-
thèque/Jannin François, Kamor, Ploumanac’h – Côtes
Institut Gilbert Laustriat – d’Armor.
Biomolécules et innovations – Fig. 6 : CNRS Photothèque/
thérapeutiques – Illkirch. Clantin Bernard, UMR 8161
– Fig. 4 : CNRS Photothèque/ – Institut de biologie de Lille.
Sevenet Thierry, Intitut de – Fig. 10 : CNRS Photothèque/
Chimie des Substances Institut Pasteur/Rogier C.,
Naturelles (ICSN) – Gif-sur- URA 361 – Expression géné-
Yvette tique et variabilité dans les
– Fig. 5 : CNRS Photothèque/ systèmes multigénétiques
Fontana Yann, FR2424 – Paris.
– Station biologique de – Fig. 13 : Kristian Peters,
Roscoff. Photo prise à 30 m 2007 UTC.Vous pouvez aussi lire
