QU'ATTEND LE DERMATOLOGUE DE LA MÉDECINE NUCLÉAIRE DANS LA PRISE EN CHARGE DU MÉLANOME - la SFMN

QU’ATTEND LE DERMATOLOGUE
DE LA MÉDECINE NUCLÉAIRE
DANS LA PRISE EN CHARGE DU MÉLANOME

                                  P. Schneider, L.Vercellino
          Service de Médecine nucléaire et de Dermatologie
                           Hôpital Saint-Louis, APHP, Paris
   52ème colloque de médecine nucléaire de langue française
                                              Saint-Etienne
                                                  Mai 2014

PLAN

• Introduction
• Epidémiologie
• Bilan initial
• Suivi
• Traitements
   • Immunothérapie
   • Traitement ciblé
• Conclusion

Introduction
• Le mélanome est une tumeur maligne développée
 aux dépens des mélanocytes
  • Peut apparaître de novo
  • Peut résulter de la transformation maligne
     d’un nævus 10-70 % (moyenne 20%)

• Principaux facteurs de risques
  • Exposition solaire brutale et intense
  • Facteurs génétiques

Introduction
• Mélanome
  Cancer agressif, avec incidence     vite
   augmentation régulière de 10 % par an, depuis 50 ans

  1er des cancers en terme d’augmentation de
  fréquence

  Cancer de bon pronostic si détecté tôt

  1ère cause de décès par cancers cutanés

Épidémiologie
• Incidence
  • 11 176 nouveaux cas en 2012 (H/F≈ 1)
  • 2-3% des cancers en France

• Prévalence
  • 30,8 pour 100 000 personnes-année
     • Un des plus bas d’Europe

• Âge moyen au moment du diagnostic
  • 63 ans chez homme
  • 60 ans chez la femme

Épidémiologie

• Survie globale des patients
  • 97 % (96 % chez l’homme et 97 % chez la femme) à 1 an
  • 85 % (82 % chez l’homme et 88 % chez la femme) à 5 ans
  • 80 % (76 % chez l’homme et 83 % chez la femme) à 10 ans

• Le taux de survie relative à 5 ans
   • 88 % pour les stades localisés
   • 18 % dans les situations métastatiques

Épidémiologie

• Nombre de décès
  • 1672 (954 hommes et 718 femmes) en 2012
  • = 1,1% des décès par cancer

• L'âge moyen au décès
     • 68 ans chez l’homme
     • 71 ans chez la femme

Incidence du mélanome

Incidence du mélanome

Incidence et mortalité
    du mélanome

Diagnostic
• La détection et la prise en charge

  • Étapes clés

  • Doivent être précoces

  • Pronostic dépend largement de l’extension de la maladie
   au moment du diagnostic

  • Élément important: Breslow (= épaisseur du mélanome)

Diagnostic

         Indice de Breslow

• La classification en stades peut être simplifiée
  ainsi :
   – stades I et II : mélanomes localisés
   – stade III : mélanomes avec métastases locorégionales
     cutanées ou ganglionnaires
   – stade IV : mélanomes avec métastases à distance

Bilan initial
• Le bilan d’imagerie est demandé en fonction

 • du stade du mélanome

 • des points d'appel cliniques

 • des antécédents du patient

 • de l’indice de Breslow

 • de la possibilité d’un traitement adjuvant

Bilan initial
• Le statut du ganglion sentinelle

  • Facteur pronostique (=permet de déterminer le stade)

  • Actuellement, il n’a pas été démontré que l’exérèse
   d’un ganglion sentinelle modifie la survie du patient

  • Pas un standard de prise en charge
    • l’exérèse du ganglion sentinelle, peut être proposée, en
      option ou dans le cadre d’essais cliniques
    • validation en réunion de concertation pluridisciplinaire
    • pour des mélanomes > à 1 mm ou ulcérés

                                                    J Clin Oncol. 2012 Aug 10

Recommandations

► Stade I : aucun examen d’imagerie

► Stades IIA et B : envisager une échographie
 locorégionale de la zone de drainage sans autre
 examen si le patient est asymptomatique

► Stades IIC, III et IV : échographie locorégionale
 de la zone de drainage et TDM thoraco-abdomino-
 pelvienne et cérébrale peuvent être proposées.
 +/- TEP-FDG au stade III et IV

                                     Annales de Dermatologie, 2005, 132, 79-85

Recommandations

► Stade I : aucun examen d’imagerie

► Stades IIA et B : envisager une échographie
 locorégionale de la zone de drainage sans autre
 examen si le patient est asymptomatique

► Stades IIC, III et IV : échographie locorégionale
 de la zone de drainage et TDM thoraco-abdomino-
 pelvienne et cérébrale peuvent être proposées.
 +/- TEP-FDG au stade III et IV

                                     Annales de Dermatologie, 2005, 132, 79-85

MELANOMES STADE III/IV
• Bilan d’extension pré-thérapeutique
  • Cartographier les lésions cutanées
  • Caractériser des lésions indéterminées en imagerie conventionnelle
  • Mise en évidence de localisations occultes

• Bilan pré-opératoire pour atteinte ganglionnaire ou pauci-
 métastatique potentiellement opérable

• Référence avant traitement systémique en cas de
 métastases multiples

IMPACT DE LA TEP/TDM
• Surtout chez les patients avec mélanome stade III/IV

• Modifie la stratégie thérapeutique dans ≈1/3 des cas:
  • Changement de plan chirurgical
    • Chirurgie curative remplacée par une chirurgie palliative
  • Ajout d’un traitement systémique néo-adjuvant à la chirurgie
  • Remplacement de la chirurgie à visée curative par un traitement
   systémique: chimiothérapie, immunothérapie…

Bilan initial
• TEP/TDM
  • Peut elle remplacer la technique du GS?
  • Intérêt pronostique?
  • + sensible dans la détection précoce de lésion secondaire?
    • Notamment chez patients à haut risque
  • Risque de faux positif?
  • Y a t il des groupes de patients à identifier?

Suivi
• stade I : un examen clinique tous les 6 mois =>5 ans puis 1/an à vie
     éducation du patient à l’auto-examen
     => aucun examen complémentaire

• stade IIA et IIB : un examen clinique tous les 3 mois => 5 ans, 1/an à vie
     éducation du patient à l’auto-examen
     => échographie loco-régionale tous les 3 à 6 mois si besoin
     => mais aucun examen d’imagerie n’est recommandé

• stades IIC et III : un examen clinique tous les 3 mois => 5 ans,1/an à vie
    éducation du patient à l’auto-examen
    => échographie loco-régionale tous les 3 à 6 mois si besoin
    => des examens d’imagerie peuvent être pratiqués pendant les 5
 premières années

Suivi saint louis
• Stade I
  • pas d’imagerie
• Stade II
  • Echographie loco-régionale de la zone de drainage
     tous les 3 à 6 mois si besoin
• Stade II GS+ et stade III
  • Echographie et TDM 4 étages
      tous les 3 mois => 2 ans puis tous les 6 mois
  • +/- TEP TDM
• Stade IV et III traité, dépend du type de traitement
  • TDM 4 étages, tous les 2 à 3 mois
  • +/- TEP TDM

Suivi
• TEP/TDM

 • Mêmes interrogations qu’à la phase initiale
 • Ne pourrait elle pas détecter plus précocement les rechutes?
 • Quel rythme? Quelle durée?
 • Quels risques de faux positifs/faux négatifs?

Traitement
• L’exérèse chirurgicale, pratiquée en deux temps,
 est le seul traitement curatif pour les mélanomes
 primitifs

• Immunothérapie par un interféron alpha administrée
 par voie intraveineuse ou sous-cutanée

• Chez les patients atteints de mélanome non
 résécable ou métastatique, le choix est guidé par:
 •   Le statut mutationnel BRAF, RAS et KIT
 •   L’espérance de vie
 •   L’indice de performance OMS
 •   Du nombre de métastases

• Chimiothérapie: dacarbazine et fotemustine

Traitement
• Récemment, de nouvelles molécules ont été mises
 à disposition :

 • l’ipilimumab, anticorps monoclonal, indiqué à ce jour dans
   le traitement du mélanome avancé (non résécable ou
   métastatique) en deuxième ligne

 • le vemurafenib et dabrafenib, thérapie ciblée, indiquée
   dans le traitement des patients atteints de mélanome
   avancé, porteurs d’une mutation BRAF V600E

Inclusion des patients
      dans des essais
  thérapeutiques doit être
         privilégiée
                                   Algorithme de traitement
                                                                  BRAF

                                                   muté                  Non muté

1ère ligne
                             Chimiothérapie ou
                             iBRAF si évolution
                             lente, faible masse T                                   Chimiothérapie
                             iBRAF si évolution
                             rapide, forte masse T

 2ème ligne                             Ipilimumab                       Ipilimumab                Autres
                  Chimiothérapie                          iBRAF
                                        Faible masse T                   Faible masse T        chimiothérapie

Immunothérapie et mélanome

Immunothérapie et mélanome
• Ipilimumab (anti-CTLA-4)
   • La médiane de survie est augmentée de 2 mois
   • Augmentation de 10% des taux de survies à 1, 2 et 3 ans
   • Durée médiane de RC ou RP est de 19 mois (vs 8,1mois)
   • Seul 20% sont répondeurs à long terme (5 ans)

• Effets secondaires
  • Auto-immunité
    • Colite
    • Hépatite
    • Hypophysite
    • Thyroidite

                                                               C. Robert, NEJM June 2011

BRAF et mélanome

• Mutation BRAF ≈ 50%
  • V600E +++ (80 %), V600K ou D plus rare

• Inhibiteur sélectif de BRAF
   • Vemurafenib                                                                                                                          iBRAF
   • Dabrafenib
   • …
 • Améliore
   • survie globale 13,2 mois vs 9,6 mois
     (DTIC)
   • SSP : 5,3 mois vs 1,6 mois (DTIC)

• Facteur pronostic?                                        [1,2]

 [1] Long GV, Menzies AM, Nagrial AM et al. Prognostic and clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic
  melanoma. J Clin Oncol. Apr 1;29:1239-46 2011
 [2] John A. Jakob, Roland L. Bassett, Jr, Chaan S. Ng. NRAS Mutation Status Is an Independent Prognostic Factor in Metastatic Melanoma
 Cancer Aug 15;118:4014-23 2012

BRAF et mélanome
• Effets secondaires

  • Carcinome épidermoïde et mélanome
  • Photosensibilité
  • Kératose pilaire
  • Kératodermie palmo-plantaire
  • Alopécie
  • Éruption cutanée

CARCINOME ÉPIDERMOÏDE ET KÉRATOACANTHOME

 • Effets secondaires
   • Carcinome épidermoïde et mélanome
   • Photosensibilité
   • Éruption cutanée
   • Kératodermie palmo-plantaire
   • Alopécie
   • Arthralgies

                                         V. Sibaud Annales de Dermatologie, (2013) 140, 510—520

NAEVUS ÉRUPTIF ET MÉLANOME

                             V. Sibaud Annales de Dermatologie, (2013) 140, 510—520

PHOTOSENSIBILITÉ

                   V. Sibaud Annales de Dermatologie, (2013) 140, 510—520

PHOTOSENSIBILITÉ

                   V. Sibaud Annales de Dermatologie, (2013) 140, 510—520

PHOTOSENSIBILITÉ

                   V. Sibaud Annales de Dermatologie, (2013) 140, 510—520

KÉRATODERMIE

               V. Sibaud Annales de Dermatologie, (2013) 140, 510—520

KÉRATODERMIE

               V. Sibaud Annales de Dermatologie, (2013) 140, 510—520

ALOPÉCIE

           V. Sibaud Annales de Dermatologie, (2013) 140, 510—520

ÉRUPTION CUTANÉE

                   R. Anforth, lancet oncol, Vol14 January2013

Traitement

• La réponse métabolique et survie globale?
• Que faire des réponses métaboliques dissociées?
• Quelle signification?
• Traitement modifie-t-il les résultats de TEP/TDM?

Conclusion
• Tumeur potentiellement agressive, en augmentation
    constante
•   Réels progrès, innovation dans la prise en charge
•   Pas de recommandations précises pour les examens
    complémentaires
•   Nécessité d’examens précis à toutes étapes pour établir
    le stade avec précisions, impactant sur une prise en charge
    adéquate
•   Place prometteuse de la TEP/TDM

        =>TEP/TDM avec des traceurs spécifiques
          des cellules mélanocytaires?

MERCI DE VOTRE ATTENTION