Reconnaître et prendre en charge le dysfonctionnement cognitif en cas de trouble dépressif majeur - www.medscape.orgviewarticle/822471

Reconnaître et prendre en charge le
dysfonctionnement cognitif en cas de
trouble dépressif majeur

Avec le soutien institutionnel de Lundbeck

                                  www.medscape.org/viewarticle/822471

Reconnaître et prendre en charge le dysfonctionnement cognitif en cas de trouble dépressif majeur

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Auditoire cible
Cette activité éducative est destinée à un public international composé de professionnels de santé non américains, notamment
des psychiatres, neurologues et médecins généralistes intervenant dans la prise en charge de patients atteints de troubles dépres-
sifs majeurs.

Objectif
L’objectif de cette activité est de faciliter la détection et l’identification des patients présentant un dysfonctionnement cognitif et
un TDM ainsi que l’utilité potentielle des nouvelles approches pharmacologiques.

Objectifs d’apprentissage
Au terme de cette activité, les participants seront en mesure de :

  •    Discuter des stratégies et des techniques utilisables pour identifier le dysfonctionnement cognitif chez les patients présentant
		     un trouble dépressif majeur (TDM).

   •   Identifier les symptômes cognitifs du TDM et leur impact sur la santé des patients.

  •    Reconnaître les limites des traitements antidépresseurs conventionnels en matière de résolution des déficits cognitifs
		     associés à la dépression et l’utilité potentielle des nouvelles approches pharmacologiques

Informations sur la rédactrice en chef et déclarations publiques
Leanne Fairley, diplômée en journalisme, Directrice scientifique, WebMD Global, LLC

Leanne Fairley, diplômée en journalisme, a déclaré n’entretenir aucune relation financière pertinente.

Informations sur le rédacteur et Déclarations de situation
Stephen Taylor, Rédacteur médical

Stephen Taylor, a déclaré les relations financières pertinentes suivantes :
possède des actions, stock, des options d’achat d’actions ou des obligations de : GlaxoSmithKline

Informations sur les auteurs/facultés et déclarations publiques
Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, Professeur de Psychopharmacologie, Département universitaire de Psychiatrie, Warneford
Hospital, Oxford, Royaume-Uni

Philip J. Cowen, MD, FRCPsych, a déclaré les conflits d’intérêt suivant : Lundbeck, Inc.; SERVIER

Conférencier ou membre du bureau des conférenciers de : GlaxoSmithKline ; Lundbeck, Inc. ; SERVIER

Philip J. Cowen, MD, FRCPsych n’a pas l’intention de discuter des utilisations non autorisées de médicaments, dispositifs
mécaniques, produits biologiques ou techniques diagnostiques approuvés par l’Agence européenne des médicaments.

Philip J. Cowen, MD, FRCPsych n’a pas l’intention de discuter de médicaments, dispositifs mécaniques, produits biologiques
ou techniques diagnostiques en phase d’expérimentation n’ayant pas encore été approuvés par l’Agence européenne des
médicaments.

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1. Introduction
La dépression constitue la cause principale d’incapacité dans le monde entier. Elle est susceptible d’affecter jusqu’à 1 personne
sur 7, parfois pendant toute sa vie et en 2020 il est prévu qu’elle constitue la deuxième charge en matière d’incapacité dans le
monde après les cardiopathies ischémiques.[1-3] Le trouble dépressif majeur (TDM) présente des symptômes clés, comme un état
dépressif et une perte d’intérêt persistants, qui sont souvent récurrents.[3] Il a un effet délétère significatif sur le travail, les
interactions sociales et la qualité de vie et il représente un coût important pour la société, du fait d’une part des pertes de journées
de travail et de performances suboptimales au travail et d’autre part des coûts directs pour les systèmes de santé.[3,4]

Quand un patient consulte en raison de symptômes autodéclarés comme un état dépressif, une perte d’intérêt, une perte de
l’estime de soi, un manque de concentration et des difficultés au travail et/ou sociales, certaines classifications standards des
maladies peuvent être utilisées pour diagnostiquer un TDM. Parmi elles on trouve le Diagnostic and Statistical Manual quatrième
édition (DSM-IV) de l’American Psychiatric Association [5,6] et l’International Classification of Diseases, dixième édition (ICD-10).[7] Le
DSM-IV a été mis à jour en proposant la cinquième édition (DSM-5) en 2013, mais les critères diagnostiques principaux et
l’exigence de durée des symptômes pendant au moins 2 semaines pour le TDM restent inchangés.[5,6] En médecine générale, les
directives du National Institute for Health and Care Excellence (NICE) suggèrent l’emploi des « Questions de Whooley » à titre de
dépistage de la dépression, comme :

• « Au cours du dernier mois, vous êtes-vous souvent senti découragé, déprimé ou désespéré ? »

• « Au cours du dernier mois, vous est-il souvent arrivé d’avoir peu d’intérêt ou de plaisir à faire les choses ? »[8]

Il est possible de poursuivre par un instrument d’évaluation standardisé comme le Patient Health Questionnaire (PHQ-9), qui
classe les dépressions selon leur sévérité symptomatique.[9] Il est, en général, recommandé de réserver un traitement
antidépresseur aux patients dont la dépression est au moins de sévérité modérée ou à ceux dont les symptômes plus légers n’ont
pas répondu aux interventions sur le style de vie ou à des interventions psychologiques spécifiques.[10]

Le traitement du TDM peut comporter une association de psychothérapie, de médicaments antidépresseurs et de modifications
du style de vie (par exemple, un meilleur sommeil et plus d’exercice).[8] Le traitement pharmacologique de première intention
repose habituellement sur un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), qui peut être accompagné d’une
thérapie cognitivo-comportementale.[8] Les traitements médicamenteux de deuxième intention comportent les antagonistes
des récepteurs α2-adrénergiques et des récepteurs 5-HT2 comme la mirtazapine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
et de la noradrénaline (IRNS), comme la venlafaxine et la duloxétine, et les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline et de la
dopamine (IRND), comme le bupropion. Les antidépresseurs tricycliques et les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ont
toujours une place chez les patients qui ne répondent pas aux traitements mieux tolérés.[2,11] L’essai Sequenced Treatment
Alternatives to Relieve Depression (STAR*D) a été mené dans une situation du « monde réel » avec des critères d’inclusion étendus
et des critères d’exclusion minimaux ; ses résultats ont été considérés comme généralisables à l’exercice clinique. Au cours de cette
étude, le taux de rémission (quasi-absence de tous les symptômes définie comme un score ≤7 sur l’échelle d’évaluation de la
dépression de Hamilton qui compte 17 éléments [HAM-D17]) a été faible après le traitement en première intention par le
citalopram (environ 30 %). Cependant, on a pu estimer qu’une approche progressive employant l’introduction de divers
antidépresseurs et thérapies cognitivo-comportementales chez les patients n’ayant pas obtenu de rémission ou de réponse
(réduction de 50 % des symptômes) avait un taux de rémission final cumulé de 67 %.[2,12]

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Alors que l’objectif du traitement du TDM est la rémission des symptômes, des symptômes résiduels persistent souvent après le
traitement d’un épisode dépressif majeur (EDM). Le dysfonctionnement cognitif constitue un problème majeur pendant le TDM et
la rémission. Une revue de 12 études a indiqué que les problèmes cognitifs (mauvaise capacité de concentration et mémoire ainsi
que l’indécision) étaient les deuxièmes symptômes les plus fréquemment rapportés après l’humeur dépressive pendant un EDM,
les patients rencontrant un dysfonctionnement cognitif en moyenne 94 % du temps (plage de 77 à 97 %).[13] Une étude
prospective à 3 ans, qui a suivi les patients à intervalles de 3 mois, par entretiens téléphoniques, a montré que les problèmes
cognitifs, le manque d’énergie et les problèmes de sommeil étaient toujours présents (bien que pas aussi fréquemment) pendant
la phase non-EDM ; les patients ont signalé que les problèmes cognitifs étaient présents 35 à 44 % du temps pendant un
non-EDM, alors que l’humeur dépressive était présente 21 % du temps.[13] Une étude transversale des patients qui étaient
considérés comme répondeurs au traitement antidépresseur a aussi rapporté une persistance des symptômes cognitifs.[14] Ceci
illustre le fait que même quand l’humeur dépressive a été raisonnablement bien traitée, l’amélioration des problèmes cognitifs
peut n’être que partiellement abordée. Les problèmes cognitifs ont des implications démontrables en matière de fonctionnement
psychosocial des patients TDM en rémission ; ils constituent un médiateur majeur de l’altération fonctionnelle, le rendement au
travail et la cognition sociale étant sensiblement affectés.[1]

Une étude ayant analysé les données de l’European Study of the Epidemiology of Mental Disorders, une enquête transversale
portant sur 21 425 adultes issus de 6 pays européens, a évalué l’association entre dépression, limitations de l’activité et du rôle
fonctionnel au domicile et au travail.[15] Il a été constaté une forte association entre dépression et altération du rôle fonctionnel,
avec la cognition (concentration et attention) et la gêne (évaluation négative de soi-même) qui comptent pour environ la moitié
de l’effet d’un EDM sur le rôle fonctionnel.[1,15] Ces résultats mettent l’accent sur l’impact négatif que peuvent avoir les problèmes
cognitifs sur le rôle fonctionnel en cas de TDM.

2. Présentation clinique du dysfonctionnement cognitif chez les patients présentant un TDM
Un patient qui présente un TDM rencontre souvent des difficultés considérables dans ses activités sociales, professionnelles et
domestiques.[7] Les symptômes subjectifs importants de l’altération cognitive sont une faible capacité de concentration, des
problèmes de mémoire à court terme et des difficultés de planification et de prise de décisions ; tous ces symptômes sont liés à un
mauvais rendement au travail.[1]

En outre, la dépression affecte également la cognition sociale (l’acquisition et l’interprétation des informations issues d’autres
personnes), qui nécessite d’être capable de saisir le contexte interpersonnel et une reconnaissance précise des expressions du
visage. Les interactions sociales sont donc difficiles pour des patients qui ressentent une perte de confiance sociale et qui ont
souvent l’impression « de n’avoir rien à dire ».[10,16] Les patients qui présentent un TDM ont souvent des pensées négatives à propos
d’eux-mêmes en relation avec les autres et ils ont tendance à se sentir souvent critiqués par les autres personnes.[10]

On pense que les compétences cognitives supérieures sont régulées par le cortex préfrontal (CPF), qui peut se diviser en régions
ventromédiane et dorsolatérale. Ces régions du cerveau sont impliquées dans les fonctions exécutives ainsi que dans le traitement
émotionnel, qui sont tous deux altérés chez les patients présentant un TDM.[17] La cognition peut être catégorisée comme
constituée de composants affectifs « chauds » et logiques « froids ».[18] Avec la cognition chaude, l’émotion a une grande
influence sur la prise de décision et elle est influencée par l’analyse rapide des situations ; les biais émotionnels négatifs qui sont
considérables chez les patients TMD affectent tout particulièrement cette zone.[19] La cognition froide est associée au CPF
ventromédian avec les zones de traitement émotionnel comme l’amygdale (qui est aussi associée aux émotions négatives). Le
CPF ventromédian dispose également de connexions avec l’hippocampe (mémoire), le traitement sensoriel (régions d’association
visuelle temporale inférieure) et le CPF dorsolatéral.[17,18] On pense que la cognition froide emploie principalement le CPF
dorsolatéral et qu’elle est associée aux régions du cerveau impliquées dans le contrôle moteur (noyaux gris centraux [dont le
striatum] et cortex prémoteur).[18] Le CPF dorsolatéral dispose également de connexions avec le cortex cingulaire (surveillance
des performances), le cortex pariétal (traitement sensoriel) et les régions d’association visuelle pariétale/occipitale (traitement
sensoriel).[17]

La cognition froide ou propositionnelle est caractérisée par la pensée rationnelle, analytique et l’autorégulation des émotions
(fonctionnement exécutif ).[18] Un fonctionnement exécutif altéré conduit à une mauvaise prise de décision ainsi qu’à des
problèmes de planification et d’organisation.

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Chez les patients TMD, plus la gravité de l’altération cognitive initiale est importante moins les résultats obtenus avec les
traitements antidépresseurs sont satisfaisants et les patients dont l’altération cognitive est persistante ont une probabilité plus
élevée de présenter des performances au travail plus faibles et de mauvaises interactions sociales. Si les symptômes cognitifs
persistent après le traitement, les patients sont plus vulnérables vis-à-vis de futurs EDM.[14,20-23]

3. Identification du dysfonctionnement cognitif chez les patients présentant un TDM
Au Royaume-Uni, les recommandations NICE actuelles ne comportent pas spécifiquement une mesure de la cognition en cas de
TDM et il n’existe pas, actuellement, dans les recommandations nationales, de questionnaire /procédure recommandé(e) pour
l’évaluation du fonctionnement cognitif en cas de dépression.[8,24] Les recommandations NICE ont adopté les critères DSM-IV pour
diagnostiquer le TDM et sa sévérité, qui nécessite la présence de 5 symptômes sur 9, l’un d’entre eux étant une mauvaise capacité
de concentration (indécision).[8,10] L’ICD-10 nécessite au moins 4 symptômes sur 10 pour le diagnostic d’une dépression légère, un
seuil plus bas que celui du DSM-IV, là encore, l’un d’entre eux est la capacité de concentration et d’attention réduite.[7] L’Agence
Européenne du Médicament (AEM) reconnaît également que les systèmes de classification DSM-IV et ICD-10 constituent les
principales méthodes utilisées pour classifier les troubles dépressifs.[25]

Les recommandations NICE suggèrent que l’évaluation d’un patient ne doit pas simplement comporter un décompte des
symptômes mais aussi l’étendue de l’altération fonctionnelle/incapacité et la durée de l’EDM.[8] Le médecin peut utiliser des
questions du type ci-dessous pour évaluer la capacité de concentration, la mémoire et la capacité de prise de décision et ainsi
poser le diagnostic :

• « Êtes-vous capable de travailler aussi efficacement que d’habitude ? »

• « Oubliez-vous plus de choses que d’habitude ? »

• « Pouvez-vous vous concentrer pour regarder votre programme de TV favori ? »

• « Avez-vous plus de difficultés à décider ce que vous allez acheter quand vous faites des courses ? »[21]

Les réponses à ces questions peuvent être utiles pour déterminer si le patient présente des problèmes cognitifs : cependant, du
fait de l’absence d’une méthode de cotation reproductible, il peut être difficile de détecter des modifications subtiles de la
cognition qui suggèrent soit une amélioration soit un déclin.[24] Les médecins procèdent rarement à des tests neuropsy-
chologiques de façon régulière et quantitative, bien que cela puisse aider à la surveillance des patients déprimés pour soulager
leur humeur dépressive pendant leur traitement. De plus, les tests cognitifs les plus appropriés n’ont pas été établis.[13,24] Tout
diagnostic et tout profil de réponse thérapeutique doit prendre en compte les comorbidités potentielles qui affectent la
cognition, comme la maladie d’Alzheimer, le déficit d’attention/trouble hyperactif (ADHD) de l’adulte ainsi que d’autres altérations
cognitives (dues, par exemple, à une maladie cardiovasculaire et à l’alcool/la mauvaise utilisation d’un médicament).[1]

De nombreux instruments, comme le HAM-D17 évalué par le médecin et la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale
(MADRS), le Beck Depression Inventory (BDI) évalué par le patient, ont été développés pour mesurer la dépression et sont utilisés
pour évaluer l’efficacité du traitement au cours des essais cliniques.[13,20] Cependant, ces instruments ne sont pas utilisés en routine
au cours de l’exercice clinique. De plus, aucun de ces instruments n’a été spécifiquement conçu pour évaluer les fonctions
cognitives, bien que chacun d’entre eux aborde au moins un des aspects liés à la cognition. Il a été montré que les échelles
d’évaluation HAMD17, MADRS et BDI englobent les 3 principaux domaines que sont l’humeur, les facteurs cognitifs et les facteurs
neurovégétatifs. Le facteur cognitif peut encore être subdivisé entre les dimensions du pessimisme et de l’intérêt-activité.[20] La
dimension intérêt-activité recouvre un grand nombre de termes (dont l’intérêt, le plaisir, la concentration et la prise de décision).
Une forte charge dans le domaine de cette dimension a été significativement associée à de mauvais résultats lors de l’évaluation
de la dépression à l’aide de la MADRS ou du HAM-D17 dans un cadre d’essai clinique.[20]

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Pour l’évaluation de la cognition en cas de TDM, nous pouvons choisir parmi un grand nombre (environ 85) d’échelles
neurocognitives couramment utilisées.[1] Aucun test cognitif ou questionnaire isolé n’a été validé ou recommandé
spécifiquement pour la détermination d’un déficit cognitif en cas de TDM, ce qui se traduit par l’utilisation de nombreux tests
différents au cours des essais cliniques. Au contraire, d’autres pathologies, parmi lesquelles la schizophrénie, ont vu les mesures
de la cognition devenir plus standardisées.[1] Un consensus sur un test standardisé utilisable en cas de dépression pourrait aider
à améliorer la compréhension et le traitement de la dépression dans l’exercice clinique. Le test idéal serait relativement simple, sa
réalisation ne demanderait que quelques minutes, mais il permettrait également une mesure quantitative, de sorte que les
modifications pourraient être surveillées.

Le Perceived Deficits Questionnaire (PDQ), un questionnaire qui a été modifié pour le TDM, a été adapté à la suite d’entrevues
avec les patients et de retours de leur part pour être utilisé en cas de Dépression (PDQ-D).[21] À l’origine, le PDQ a été développé
et validé pour être utilisé en cas de sclérose en plaques[26] et la version comportant 20 questions a été testée à côté de la version
comportant 8 éléments de l’échelle Applied Cognition-General Concerns (ACGC) chez les patients déprimés. Les patients ont
rapporté leur préférence pour le questionnaire PDQ par rapport à l’ACGC ; on pense que le PDQ a montré une validité potentielle
satisfaisante pour être utilisé en cas de TDM.[21]

Quand on leur demande de se rappeler leurs symptômes, les patients qui étaient sous antidépresseurs et qui avaient répondu au
traitement, se rappelaient le manque de motivation, la fatigue, le désintérêt, et l’humeur déprimée. Les déficits cognitifs étaient
rarement mentionnés et, quand c’était le cas, ils concernaient la concentration et les problèmes de mémoire.[21] Soumis à un
questionnement spécifique, les participants convenaient cependant qu’ils avaient eu des symptômes cognitifs comme le manque
de concentration, une mauvaise mémoire, des difficultés à se consacrer à leurs tâches, à penser clairement, et de la désorgan-
isation. Cependant, les patients attribuaient une plus grande signification aux symptômes non cognitifs comme le désintérêt
général, l’anxiété et le manque de motivation et ils considéraient que leurs symptômes cognitifs étaient secondaires à leur TDM.[21]

Les patients ont indiqué que les déficits cognitifs étaient plus importants quand leur dépression était la plus intense ; bien que
les antidépresseurs aient amélioré leurs symptômes cognitifs, les difficultés de concentration et d’attention ont souvent persisté.
[21]
     Sur la base des retours issus des participants, l’échelle PDQ a été modifiée pour la dépression. Le principal changement a été le
raccourcissement de la période de rappel, passée de 4 semaines à 7 jours, car les patients affectés par des problèmes de
mémoire avaient des difficultés à se rappeler des événements sur une période de 4 semaines. D’autres modifications ont concerné
l’établissement de définitions plus claires pour la description et la fréquence des symptômes.

Les patients ont donné une évaluation positive au PDQ-D lors d’une deuxième série d’entretiens, les questions étant considérées
comme faciles à comprendre et pertinentes (Tableau 1). D’autres études sont en cours afin de confirmer la fiabilité des
résultats du PDQ-D ainsi que le développement d’une version raccourcie (PDQ-5 ; questions 4, 9, 11, 14 et 16) en vue de
déterminer l’adaptabilité du PDQ-D et/ou PDQ-5 au dépistage et à la réévaluation du déficit cognitif.[21] Il convient de noter,
cependant, que la perception autorapportée par les patients de leurs fonctions cognitives peut ne pas être la même que celle
qui est objectivement mesurée par les scores des tests cognitifs.[27] Une étude préliminaire comparant les déficits cognitifs
autorapportés avec ceux de tests neuropsychologiques formels chez des patients TDM a suggéré que l’autosurveillance était
uniquement utile pour la prédiction de la rétention mnémonique. Des études de plus grande taille sont nécessaires pour
déterminer le rôle des échelles de déficit cognitif autorapporté dans la dépression et savoir si ces échelles pourraient être utiles
pour générer des résultats rapportés par les patients. [27]

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Tableau 1 Questionnaire portant sur les déficits autorapportés perçus pour la dépression (PDQ-D) Questionnaire représenté en
sous-échelles par catégories de TDM. Les 20 questions suivantes, dans les 4 sous-échelles du PDQ-D, décrivent les problèmes que les patients
ont pu avoir avec leur mémoire, leur attention, leur concentration ou leur organisation, au cours des 7 derniers jours. Les scores sont classés de 0,
1, 2, 3 à 4. Pour chaque sous-catégorie, le score maximum est de 20. Le score maximum global est de 80. Plus le score PQD-D est élevé, plus forte
est l’altération cognitive. Le questionnaire plus court PDQ-D à 5 items (PDQ-5) ne comporte que les 5 questions marquées en bleu.[21]

4. Impact du dysfonctionnement cognitif chez les patients TDM
Patients non traités
Chez les patients présentant un EDM, le dysfonctionnement cognitif se traduit par des symptômes comme mauvaise mémoire,
indifférence, inattention, difficulté de prise de décision et problèmes de communication sociale.[1,20] Ce dysfonctionnement a un
impact important sur les performances professionnelles (ou scolaires) des patients, leurs interactions sociales et leur vie familiale
et peut se traduire par un retrait de la société et une incapacité fonctionnelle considérable. Les symptômes cognitifs s’améliorent
au fur et à mesure que les patients récupèrent de leur dépression mais certains déficits demeurent, comme le montrent les
plaintes subjectives persistantes, les performances altérées aux tests des fonctions cognitives et les anomalies lors des études
d’imagerie fonctionnelle des performances cognitives.[28]

Lors d’une dépression, la persistance de l’altération cognitive malgré le traitement est fortement liée à l’incapacité, la récupération
fonctionnelle étant inversement corrélée à la sévérité des problèmes cognitifs.[29] Même chez les patients guéris en apparence,
l’altération cognitive résiduelle met en péril le fonctionnement dans le mode réel et l’efficacité socioprofessionnelle.[1,20,29] Ceci
suggère que les fonctions cognitives comme les problèmes de mémoire et les fonctions exécutives ne sont pas purement
secondaires à l’humeur dépressive.[19,29]

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Patients traités
Des organismes comme le NICE et la British Association of Psychopharmacology défendent une approche progressive du
traitement des patients présentant une dépression. Ceci signifie en général un traitement initial avec un ISRS des patients TDM qui
reçoivent une pharmacothérapie.[8,30] Cependant, comme nous l’avons noté ci-dessus, les plaintes cognitives persistent souvent
après un traitement par les ISRS . Les patients rapportent fréquemment une mauvaise concentration et une mauvaise mémoire,
ainsi que des problèmes pour résoudre les difficultés.[13,14] La majorité des patients a rapporté une amélioration de l’humeur
après 3 mois de traitement avec un ISRS (paroxétine, fluoxétine ou sertraline), bien qu’au cours de l’étude STAR*D, seulement un
tiers des patients TDM était en rémission avec une quasi-absence de tous les symptômes quand ils avaient été traités par un ISRS
(citalopram) seul.[2,31] On a constaté que l’amélioration de la cognition était décalée de plusieurs semaines ou mois par rapport à
l’amélioration de l’humeur et que la modification de l’humeur était relativement indépendante des modifications des symptômes
cognitifs.[31] Cette persistance de l’altération cognitive a des implications importantes pour le travail, la vie sociale et familiale.[1]

Les ISRS accroissent les taux de 5-hydroxytryptamine (5-HT ou sérotonine) dans la fente synaptique en inhibant le transporteur
de la sérotonine (SERT). Cependant, l’augmentation du taux de sérotonine active aussi les autorécepteurs 5-HT1A, qui inhibent la
libération de la sérotonine et atténuent théoriquement les actions des ISRS.[32] Une exposition prolongée aux ISRS se traduit par
des taux accrus de sérotonine, probablement en raison d’une désensibilisation des autorécepteurs 5-HT. La modulation des
processus en aval, la plasticité cérébrale et la durée requise pour que ces effets apparaissent pourraient expliquer pourquoi les
effets bénéfiques sur l’humeur ne sont observés qu’après un certain délai une fois que le traitement par les ISRS a été lancé.[4,33]
Chez les volontaires sains, des effets inconstants des ISRS ont été observés sur la cognition, diverses études ayant retrouvé soit
des avantages soit une altération (ou aucun effet) (Tableau 2).[32]

Tableau 2 Récapitulatif des effets observés des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sur la cognition chez des
volontaires sains[32]

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5. Bases biologiques de l’altération cognitive en cas de TMD
Les bases neurobiologiques de la cognition sont complexes et impliquent de nombreuses régions cérébrales (par exemple, le
cortex préfrontal, le noyau caudé, le noyau accumbens, l’hippocampe, l’amygdale) et de multiples neurotransmetteurs (par
exemple, la sérotonine, la dopamine, la noradrénaline, le glutamate, l’histamine, l’acétylcholine).[1,16,22] On pense que les fonctions
exécutives (par exemple, l’attention sélective, le contrôle inhibiteur, la planification, la mémoire de travail) sont principalement
commandées par le CPF et ses connexions avec le thalamus et les noyaux gris centraux. Chez les patients TDM, des modifications
structurelles de l’hippocampe ont été liées à des déficits de la mémoire.[28] En fait, il a été suggéré que même avant que le TDM
se soit manifesté, une déficience de la mémoire épisodique (considérée comme basée dans l’hippocampe) pourrait constituer
un marqueur de vulnérabilité vis-à-vis de la dépression.[34] L’imagerie fonctionnelle des patients dépressifs montre des anomalies
fiables dans le cortex préfrontal, dont des régions comme le cortex préfrontal dorsolatéral qui sont impliquées dans le contrôle
cognitif des émotions.[28]

6. Stratégies thérapeutiques du dysfonctionnement cognitif en cas de TMD
Les directives actuelles (par exemple, NICE) ne font aucune recommandation en matière de tests cognitifs lors du traitement des
patients présentant un EDM, bien que les directives NICE recommandent d’envisager l’altération fonctionnelle et son impact sur
la vie du patient lors de la planification d’un traitement.[8] En l’absence d’évaluations cognitives, les instruments standards utilisés
pour surveiller la dépression (par exemple, les échelles HAM-D17) ne donnent qu’une indication basique du niveau d’altération
cognitive et de son amélioration éventuelle pendant le traitement. Même quand l’humeur d’un patient s’est améliorée, les
signalements de problèmes au travail, de perte de confiance et de capacité réduite à communiquer constituent des plaintes
susceptibles d’alerter le médecin quant à la persistance d’une altération cognitive en cours.[1]

Le traitement de la dépression et l’amélioration de l’humeur d’un patient auront un effet bénéfique sur ses performances
cognitives, mais on ne sait pas si les antidépresseurs conventionnels produisent une amélioration spécifique des fonctions
cognitives ; comme indiqué ci-dessus, il existe des preuves du fait que les problèmes cognitifs ne sont pas simplement une
expression d’une humeur dépressive.[32] Bien qu’il s’agisse d’un domaine où les études sont limitées, des essais portant sur la
cognition sont réalisés avec les nouveaux antidépresseurs.[35-37] Les approches non pharmacologiques sont aussi couramment
utilisées pour aider les patients à prendre en charge leur dépression. Par exemple, des interventions psychologiques, comme de
l’aide et des conseils sur les problèmes de sommeil et des encouragements à faire plus d’exercice, constituent la norme de soins
recommandée chez les patients présentant des symptômes dépressifs infraliminaires ou une dépression légère.[8] Pour les
dépressions modérées ou sévères, les antidépresseurs et des interventions psychologiques plus intensives, comme la thérapie
cognitivo-comportementale, sont souvent utilisés soit seuls soit en association. Si le patient ne présente pas de rémission après
un premier stade de traitement pharmacologique avec un ISRS, le premier médicament est alors habituellement interrompu et
remplacé par un autre, qui peut avoir le même mécanisme d’action (ISRS) ou des actions supplémentaires (par exemple, un IRNS
ou la mirtazapine).[38]

Malheureusement, de nombreux patients TDM arrêtent de prendre leurs médicaments, en particulier si le traitement
médicamenteux initial n’a que peu d’effet, aussi un suivi et des encouragements réguliers sont nécessaires pour parvenir à une
rémission.[2,4] Les médicaments dotés d’effets multiples sur les systèmes de neurotransmetteurs ont souvent des problèmes en ce
qui concerne la tolérance. Par conséquent, de nombreux médecins généralistes passent à un ISRS différent comme médicament
de deuxième intention afin d’éviter de tels problèmes et préserver l’observance.[2] Il n’existe qu’une base de preuves peu solide
pour les traitements pharmacologiques ultérieurs ; cependant, l’étude STAR*D suggère qu’il est important de continuer à essayer
différents médicaments de façon systématique car, finalement, la majorité des patients finit par y répondre.[2] Pour les patients
chez qui de nombreux antidépresseurs ont échoué, les meilleures preuves étayent l’ajout d’un médicament antipsychotique
atypique comme la quétiapine, l’aripiprazole, l’olanzapine et la rispéridone. Cependant, cette approche peut souvent poser des
problèmes en termes de mauvaise tolérance et d’effets métaboliques indésirables.[10] D’autres approches augmentatives ont été
explorées chez des non répondeurs ou des répondeurs partiels, comme les psychostimulants (par exemple, la lisdexamfétamine) [39],
le Lméthylfolate[40] ainsi que des stratégies de neurostimulation.[41]

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Reconnaître et prendre en charge le dysfonctionnement cognitif en cas de trouble dépressif majeur

La combinaison d’antidépresseurs ayant de multiples modes d’action est généralement déconseillée, en particulier dans le cas
des antidépresseurs plus anciens comme les tricycliques et les IMAO.[4] Cependant, pour accroître les taux de rémission, la
combinaison d’antidépresseurs bien tolérés ayant des mécanismes d’action différents est mieux acceptée et la combinaison de la
mirtazapine (antagoniste des récepteurs α2-adrénergiques et des récepteurs 5-HT2) avec les ISRS ou les IRNS est une association
courante en cas de dépression résistante, bien que la base de preuves de cette approche soit mince.[2,8,38] Une étude du traitement
en première intention par les antidépresseurs a comparé l’efficacité antidépressive de la fluoxétine en monothérapie (ISRS) et celle
d’un traitement combiné par la fluoxétine et la mirtazapine, la mirtazapine et la venlafaxine (IRNS) ou la mirtazapine et le
bupropion. Les 3 traitements associés ont permis d’accroître les taux de rémission de façon similaire (par exemple, taux de
rémission : 25 % pour la fluoxétine en monothérapie vs 52 % pour l’association fluoxétine plus mirtazapine) et le délai jusqu’à la
rémission a été similaire dans les 3 groupes (Figure 1).[38] Les traitements associés ont été bien tolérés, mais il y a eu une
augmentation significative du poids vs la monothérapie par la fluoxétine et l’incidence de la sédation a aussi été supérieure avec
les 3 traitements combinés .[38] Cette étude est venue étayer les résultats d’une étude antérieure ayant utilisé la paroxétine (ISRS) et
la mirtazapine, dans laquelle la monothérapie avec l’un ou l’autre des antidépresseurs s’était traduite par des taux de rémission de
19 % (mirtazapine) et 26 % (paroxétine), alors que leur association avait conduit à des taux de rémission de 43 %.[42] Il est
cependant important de noter qu’une vaste étude multicentrique ultérieure n’avait pu confirmer le bénéfice du traitement associé
par rapport à l’escitalopram en monothérapie comme prise en charge en première intention.[43]

Figure 1. Scores moyens au Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) par visite pour tous les patients traités (dernière observation rapportée)
au cours d’un essai randomisé d’un antidépresseur en monothérapie vs traitements associés. Il y a eu une différence statistiquement significative
entre la fluoxétine en monothérapie et tous les groupes de traitements associés (F = 3.,87 ; df = 3 101 ; p = 0,011).[38]

Peu de travaux ont comparé les effets des antidépresseurs sur les fonctions cognitives chez les patients dépressifs. L’escitalopram
(ISRS) (n = 36) et la duloxétine (IRNS) (n = 37) ont fait l’objet de recherches sur leurs effets sur les fonctions cognitives lors de la
même étude chez des patients TDM naïfs vis-à-vis des antidépresseurs qui ont été comparés à 37 contrôles normaux (c’est-à-dire,
ne prenant aucun traitement ou ne présentant aucune pathologie).[44,45] Les patients ont été exclus s’ils ne présentaient pas une
réduction ≥50 % de leurs scores HAM-D17 à la semaine 4. Tous les patients étaient en rémission à la fin de la période de 24
semaines (c’est-à-dire, HAM-D17 ≤7), mais les patients TDM présentaient encore des déficits cognitifs significatifs par rapport
aux contrôles après 24 semaines de traitement. L’ISRS et l’IRNS ont tous deux amélioré la mémoire épisodique et la mémoire de
travail, les fonctions exécutives, l’attention, la vitesse de traitement mental et les performances motrices, mais l’IRNS a été
significativement meilleur que l’ISRS pour améliorer la mémoire épisodique et la mémoire de travail. Les auteurs ont conclu à une
amélioration significative de la mémoire épisodique avec la duloxétine par rapport à l’escitalopram.[44]

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Au cours d’une étude de 8 semaines menée chez des patients âgés, la duloxétine a significativement amélioré l’apprentissage
verbal et la mémoire d‘évocation lors du test d’apprentissage auditivo-verbal de Rey (voir ci-dessous), mais n’a pas apporté
d’amélioration significative par rapport au placebo dans d’autres tests cognitifs.[46] Il a été suggéré que l’effet sur l’apprentissage
verbal et la mémoire d‘évocation était à environ 90 % un effet direct, moins de 10 % de l’amélioration étant dus à un meilleur score
de dépression (Figure 2).[46]

Figure 2. Modification des scores cognitifs parmi les patients TDM randomisés à la duloxétine ou au placebo. HDRS = Hamilton Depression
Rating Scale ; IRNS = inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. *p < 0,02 vs placebo ; †p = 0,013 vs placebo ; ‡p = 0,03 vs
placebo ; §p = 0,02 vs placebo. [46]

Deux composés récemment homologués en cas de TDM, la vilazodone et la vortioxétine, sont appelés des « antidépresseurs
multimodaux », ce qui signifie qu’ils exercent une combinaison d’actions sur un seul système de neurotransmetteur. La
vilazodone est un IRNS et un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A,[47] alors que la vortioxétine est un ISRS qui est aussi un
agoniste des récepteurs 5-HT1A, un agoniste partiel des récepteurs 5HT1B et un antagoniste des récepteurs 5-HT1D, 5-HT3 et
5-HT7.[35,48,49] D’autres composés également en cours de développement disposent aussi de mécanismes d’action
multimodaux (par exemple, le brexpiprazole et l’amitifadine).[4]

Dans le cas de la vilazodone, l’inhibition de l’autorécepteur 5-HT1A associée à une action ISRS se traduit par une augmentation
plus rapide des taux de sérotonine par rapport à un ISRS seul et, de ce fait, peut permettre de prévoir une apparition plus rapide
de l’action. Cependant, en raison d’effets indésirables gastro-intestinaux, la dose de vilazodone doit être progressivement
augmentée jusqu’à la dose thérapeutique, en commençant par une dose de 10 mg pendant 1 semaine, puis 20 mg pendant
1 semaine, pour atteindre la dose thérapeutique de 40 mg après 2 semaines, il n’est pas certain qu’une apparition plus rapide de
l’action sera observée cliniquement. Des études comparatives entre la vilazodone et d’autres ISRS sont nécessaires.[4,47]

Des études précliniques ont démontré que la vortioxétine pouvait accroître les taux de sérotonine, de noradrénaline et de
dopamine dans le CPF et l’hippocampe ventral chez les rats, ce qui suggère une vaste action sur les neurotransmetteurs
monoaminergiques. Une occupation à 40 % du SERT a été nécessaire pour produire une augmentation significative des taux de
sérotonine, au contraire des autres ISRS et IRNS dont il a été rapporté qu’ils nécessitaient une occupation à 80 %.[33] Cependant, les
différences en matière d’affinité de liaison de la vortioxétine entre les récepteurs humains et murins ainsi que la myriade d’effets
susceptibles de se produire du fait de la multiplicité de ses actions sur le système sérotoninergique rend difficile la traduction vers
des études cliniques .[33] Au cours d’études animales, la vortioxétine a produit des effets procognitifs. Ceci a pu être rendu possible
par sa capacité à accroître les taux cérébraux d’acétylcholine et d’histamine ; de même, comme noté ci-dessus, la vortioxétine est
un antagoniste des récepteurs 5-HT7 et chez les animaux, les antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT7 sont procognitifs.[49,50] Les
études réglementaires indiquent que la vortioxétine est supérieure au placebo dans une gamme de doses comprises entre 5 et
20 mg en traitement de première intention du TDM.[35-37]

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Reconnaître et prendre en charge le dysfonctionnement cognitif en cas de trouble dépressif majeur

Au cours d’une étude randomisée, menée en double-insu, contrôlée par placebo, de phase 3 comparant la vortioxétine, la
duloxétine et le placebo chez des patients âgés (>65 ans) présentant un TDM récurrent, la vortioxétine et la duloxétine ont
significativement amélioré l’humeur vs placebo après 8 semaines de traitement.[35] Les fonctions cognitives ont été mesurées
à l’état initial et lors de la dernière évaluation à l’aide de 2 tests cognitifs neuropsychologiques, le test d’apprentissage
auditivo-verbal de Rey (RAVLT) et le test de substitution de symboles (DSST). Au cours du RAVLT, les patients disposaient de 3
tentatives pour mémoriser 15 noms communs. Le score d’acquisition est le nombre total de noms correctement mémorisés et
le score de rappel différé est le nombre de noms mémorisés après un certain délai (habituellement pendant que les autres tests
cognitifs sont réalisés). Ce test mesure l’apprentissage verbal et la mémoire. Le DSST comporte le remplacement de symboles
par des chiffres et mesure le nombre de remplacements corrects pendant une période de 2 minutes. Ce test mesure la vitesse de
traitement, les fonctions exécutives et l’attention. La duloxétine et la vortioxétine ont toutes deux amélioré significativement les
performances vs placebo au cours du RAVLT, alors que seule la vortioxétine a amélioré les performances au cours du DSST.[35] Une
analyse post hoc a suggéré que l’amélioration du déficit cognitif produite par la vortioxétine était pour 83 % un effet direct sur le
DSST, pour 71 % sur l’acquisition et pour 72 % sur le rappel différé au cours du RAVLT, le bénéfice restant étant rendu possible via
l’amélioration de l’humeur.[35]

Une deuxième étude randomisée, menée en double-insu, contrôlée par placebo, de phase 3, ayant évalué l’efficacité de la
vortioxétine (10 mg et 20 mg) chez 598 patients âgés de 18 à 65 ans présentant un TDM récurrent, a étayé les résultats antérieurs
chez les patients âgés selon lesquels la vortioxétine améliorait les fonctions cognitives.[37]. Les deux doses de vortioxétine ont
été significativement supérieures du point de vue statistique au placebo pour le critère d’évaluation principal qui était le score
composite au DSST et au RAVLT. Les deux doses de vortioxétine ont également été significativement supérieures au placebo lors
de l’analyse des critères secondaires du DSST, mais pour l’acquisition lors du RAVLT les différences n’ont pas été significatives.
Dans toutes les mesures des fonctions cognitives, la vortioxétine a montré des différences par rapport au placebo (p < 0,05), à
l’exception de la vortioxétine 20 mg pour le RAVLT (acquisition) et le Temps de réaction (CRT) (Figure 3). Il a été observé une
amélioration cognitive subjective significative pour le score total et les scores des sous-échelles sur le PDQ à la semaine 8 (Figure
4) et les deux doses de vortioxétine ont significativement amélioré les symptômes dépressifs (réponse et rémission) vs placebo
(Figure 5).[37]

Figure 3. Tailles de l’effet standardisées (d de Cohen) pour les tests neuropsychologiques (ensemble complet d’analyse, cas observés). CRT =
temps de réaction ; DSST = test de substitution de symboles ; RAVLT = test d’apprentissage auditivo-verbal de Rey ; SRT = temps de réaction
simple ; TMT = test des tracés. *p < 0,001, †p < 0,05, ‡ p < 0,01, vs placebo ; les valeurs de p pour TMT, Stroop, SRT et CRT ne sont pas corrigées
pour la multiplicité.[37]

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Figure 4. Modification moyenne par rapport à l’état initial à la semaine 8 pour chaque groupe de traitement dans les sous-échelles du
Questionnaire sur les déficits perçus. *p < 0,01, †p < 0,01, ‡ p < 0,05, vs placebo. Les valeurs de p ne sont pas corrigées pour la multiplicité. [37]

Figure 5. Scores MADRS totaux estimés par rapport à l’état initial à la semaine 8 (ensemble complet d’analyse, modèle mixte pour des mesures
répétées par visite) et dernière observation rapportée (ensemble complet d’analyse, ANCOVA). LOCF = dernière observation rapportée. *p < 0,01;
†p < 0,001 vs placebo; les valeurs de p ne sont pas corrigées pour la multiplicité.[37]

L’analyse de cheminement a suggéré qu’après correction pour l’effet sur les symptômes dépressifs (score MADRS), les deux doses
de vortioxétine (10 mg et 20 mg) avaient un effet direct sur la cognition (64 % et 48 %, respectivement) par rapport au placebo.
[37]
     De plus, la vortioxétine avait un effet positif sur les fonctions cognitives indépendant de l’amélioration du score MADRS chez
les patients TDM qui ne répondent pas ainsi que chez ceux qui ne parviennent pas à obtenir une rémission. Les symptômes
cognitifs et autorapportés par les patients ont été améliorés à la suite du traitement par la vortioxétine. Les abandons en raison
d’événements indésirables ont été similaires dans les 3 protocoles. Les nausées ont été les événements indésirables les plus
courants (vortioxétine 10 mg, 16,4 % ; vortioxétine 20 mg, 20,8 % ; placebo : 4,1 %).[37] Il s’agissait, cependant, d’une étude à court
terme d’une durée de 8 semaines sans contrôle actif. Des études supplémentaires sont nécessaires afin d’évaluer si les
améliorations observées des fonctions cognitives et des symptômes dépressifs peuvent être encore améliorées ou maintenues
lors d’un traitement à long terme et de déterminer si les améliorations lors des tâches cognitives ont des conséquences dans le
« monde réel » en termes de performances au travail et de vie sociale.
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