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Sarcoïdose: Quels patients traiter et comment?
Abdellatif Tazi
Service de Pneumologie
Hôpital Saint-Louis, Paris
E-mail: abdellatif.tazi@sls.aphp.fr
Genève 2009
La sarcoïdose: une maladie hétérogène
Epidémiologie
Expression Clinique
Evolution
Difficultés dans la prise en charge thérapeutique
Genève 2009
Sarcoïdose: généralités
Résolution spontanée:
9 2/3 des cas
Evolution chronique ou progressive
9 10 à 30 % des cas
Atteinte extra-thoracique sévère (cœur, SNC,…)
9 4 à 7 % des cas
Décès
9 1 à 5 % des cas (IRC, SNC, coeur)
Pronostic souvent difficile à établir a priori pour un
patient
Genève 2009
Questions en suspens
¾ Quel(s) test(s) pour prédire l’évolution ?
¾ Si les corticoïdes modifient l’histoire naturelle de la
maladie
¾ Les mécanismes qui expliquent la persistance de la
maladie
Genève 2009
Genève 2009
Genève 2009
Genome scanning in affected sib pair analysis in
sarcoidosis
German population (Schurmann and colleagues)
¾ Chromosome 6
¾ BTNL2 (butyrophilin-like 2)
9 Member of B7 costimulatory molecules
¾ Annexin A11 (chromosome 10)
African Americans (SAGA study)
¾ Chromosome 5
¾ Influence of ancestry admixture
Future
¾ Studies on gene-environment interactions
Genève 2009
« Etiology » of sarcoidosis
Different agents regularly proposed
Microbial factors
¾ Mycobacteria
¾ Propionibacteria (Japan)
¾ ……
Environmental factors
¾ Moldy (ACCESS)
¾ Fire-fighting (WTC)
¾ …
Auto-antigens ?
Result of immune responses to
various ubiquitous environmental
triggers
Genève 2009 Moller et al., 2007
Sarcoid Granuloma
T Lymphocyte Macrophage antigen
α HLA
ACTIVATION β
CD28 B7/CD40
IFN-γ
RELEASE OF IL-2 TH1
MEDIATORS IL-12, IL-18, IL-27
LT-α IL-15, IL-16
Chemokines: MCP-1; MIP-1α; RANTES;
MIP-3β…
IL-1 TNF-α
RECRUITMENT
ACTIVATION GM-CSF
PROLIFERATION
LT-β
GRANULOMA
IL-10 TNF-α PERSISTENCE±
TGF-β TGF-β FIBROSIS
RESOLUTION IL-4 ?
Genève 2009 Apoptosis
Genève 2009
Sarcoïdose en pratique
Critères de sévérité d’une sarcoïdose (≠« activité »)
Quelques éléments utiles pour appréhender le pronostic d’une sarcoïdose
Quel bilan faire devant une sarcoïdose?
¾ de façon systématique
¾ en fonction des atteintes
Quels patients traiter et comment?
Comment et pourquoi surveiller une sarcoïdose?
Genève 2009La sévérité de la sarcoïdose
¾ Certaines localisations particulières
9 peuvent mettre en jeu le pronostic vital
¾ Retentissement de l’atteinte au niveau de l’organe
concerné
9 pronostic fonctionnel
9 (parfois esthétique: peau)
9 complications
¾ Caractère multi-viscéral
¾ Terrain
¾ Réponse au traitement et tolérance
Genève 2009Localisations extra-thoraciques sévères
segment postérieur de l’œil (uvéite postérieure, atteinte
rétinienne…)
atteinte cardiaque à expression clinique (ECG)
atteinte rénale (≠ hypercalcémie)
atteinte neurologique centrale
splénomégalie avec retentissement hématologique
hypercalcémie franche
cholestase hépatique chronique
certains types d’atteinte ORL
certaines formes musculaires
Genève 2009Uvéite postérieure Genève 2009
Sarcoïdose
Atteinte naso-sinusienne sévère
Braun JJ et al. Laryngoscope 2004
Genève 2009Atteinte encéphalique Genève 2009
Une femme de 64 ans ayant une sarcoïdose de découverte récente
qui ne peut plus monter les marches
myosite granulomateuse sévère après corticoïdes
Genève 2009 Jeune homme caucasien, né
en 1971
Colique néphrétique
bilatérale en 2003 traitée de
façon symptomatique
Arthralgies inflammatoires en
2003 résolutives sous AINS
ATCD familiaux de calculs
urinaires
2ème colique néphrétique
avec arthralgies en juillet
2004
Août 2004: asthénie,
nausées, vomissements,
amaigrissement, dyspnée
d’effort
Créat 302 µmol/l
Calcémie: 3,35 mmol/l
Echographie rénale
¾ Calculs non obstructifs
des 2 reins, taille
normale, sans dilatation
des voies excrétrices
Genève 2009Atteinte pulmonaire sévère
Sarcoïdose stade IV
¾ IRC, HTAP
¾ Infection
9 Pyogènes
9 Aspergillus++
Retentissement clinique
¾ Dyspnée
¾ Toux persistante (TVO?)
Retentissement fonctionnel
¾ Importance de l’altération des volumes, DLCO
¾ Présence d’un TVO
Sarcoïdose à expression bronchique prédominante
(HTAP en dehors des stades IV)
Genève 2009Sarcoïdose stade IV Genève 2009
Genève 2009
Sarcoïdose à Expression Clinique Bronchique
Forme rare, potentiellement sévère
DE disproportionnée / à l’atteinte RX
Toux, wheezing, parfois hémoptysies
Atélectasies, surtout lobe moyen
TVO ++
TDM
¾ Engainement, sténoses bronchiques
Endoscopie bronchique
¾ Macroscopie, prélèvements infectieux++
Genève 2009Un asthme depuis 3 ans qui ne
répond pas au traitement inhalé
usuel chez une femme de 67
ans
Une dyspnée sifflante chez un
malien de 30 ans,
Genève 2009Genève 2009
Eléments utiles pour appréhender le pronostic
d’une sarcoïdose
Eléments épidémiologiques
¾ Age, ethnie, ancienneté de la maladie
Exposition environnementale++
Présentation clinique
¾ Bon pronostic
9 Erythème noueux chez la femme blanche
9 Arthrites aiguës inaugurales chez l’homme caucasien
¾ Chronicité
9 Certaines atteintes cutanées (lupus pernio, gros nodules, plaques)
9 Atteinte nasale
9 Atteinte osseuse des extrémités
Genève 2009Genève 2009
Eléments utiles pour appréhender le pronostic
d’une sarcoïdose (2)
résolution spontanée à 5 ans
Type RX Pourcentage
Type I 80 %
Type II 68 %
Type III 33 %
Type IV 0%
TDM thoracique
S Nagai et al., AJRCCM 1995
Genève 2009Evaluation de l’« activité » de la sarcoïdose
Clinique ++
¾ dyspnée d ’effort, toux sèche, fièvre, AEG
¾ nouvelles localisations
Aggravation des signes radiologiques
Apparition ou aggravation d’une altération de la fonction
ventilatoire
Biologiques:
¾ lymphopénie, hypercalciurie, hyperγglobulinémie
¾ syndrome inflammatoire persistant
¾ ECA
Genève 2009Quel bilan systématique
devant une sarcoïdose?
¾ Eliminer autres granulomatoses ¾ Tubertest (IFN-γ?)
¾ Histoire de la maladie ++ ¾ NFS-plaquettes (CRP)
9 documents antérieurs
¾ Ionogramme sanguin, glycémie
¾ Exposition professionnelle
¾ Créatininémie
¾ Forme familiale?
¾ Tabagisme ¾ B Hépatique complet
¾ Interrogatoire orienté ¾ Electrophorèse des protides
9 Localisations sévères ¾ Calcémie, calciurie
¾ Examen physique attentif
¾ ECA (peu de valeur dg)
¾ Radiographie de thorax
¾ EFR, DLCO, GDS
¾ ECG
¾ Examen ophtalmologique
Genève 2009Bilan d’une sarcoïdose (2)
En fonction de la présentation de la maladie:
¾ TDM coupes fines
9 Présentation atypique
9 Anomalies « inflammatoires »
9 Anomalies « fibreuses »
9 Engainement broncho-vasculaire
9 Complications (aspergillome)
9 (orientation des prélèvements)
¾ Fibroscopie bronchique:
9 Formes médiastino-pulmonaires
9 Anomalies bronchiques (sténoses)
9 Infection associée (stade IV)
Genève 2009TDM thoracique et pronostic
Lésions «inflammatoires»
¾ nodules, nodules confluents
¾ plages de condensation alvéolaire
Lésions «fibreuses»
¾ signes de rétraction (scissures, bronches)
¾ bronchectasies par traction
¾ rayon de miel
Lésions d’évolution variable
¾ épaississements péri-bronchovasculaires, sous-pleuraux
¾ hyperdensités en verre dépoli
Genève 2009
¾ opacités linéairesGenève 2009
Genève 2009
Genève 2009
Genève 2009
Bilan d’une sarcoïdose selon les atteintes (1)
Organe atteint Examens complémentaires
Coeur Echographie cardiaque,
Holter ECG
Scintigraphie myocardique (dipyridamole)
IRM cardiaque
TEP-scan ?
Système nerveux central IRM encéphalique (moelle cervicale)
PL,…
Rein Echographie rénale
Etude du sédiment urinaire
Ponction biopsie rénale
Genève 2009Bilan d’une sarcoïdose selon les atteintes (2)
Organe atteint Examens complémentaires
Foie Echographie hépatique
Ponction biopsie hépatique
Virus, Immunologie
IRM (bili-IRM)
Muscles périphériques Enzymes musculaires
Electromyogramme
IRM
(TEP-TDM)
Biopsie musculaire
Sinus de la face Examen spécialisé
TDM des sinus
Genève 2009Sarcoïdose
Quels patients traiter?
Les indications du traitement dépendent de:
¾ La sévérité de la maladie:
9 Localisations particulières
9 Retentissement de l’atteinte au niveau de l’organe concerné
9 Caractère multi-viscéral
9 Terrain
Nécessité de:
¾ Faire un bilan de la maladie
¾ Rechercher certaines localisations
¾ D’évaluer l’évolutivité et « l’activité » de la maladie (surveillance++)
Genève 2009Sarcoïdose
Comment traiter?
Le type de traitement tient compte de:
¾ Manifestations de la maladie
¾ Contre-indications éventuelles
¾ La réponse au traitement:
9 Cortico-dépendance
9 (Cortico-résistance?)
9 Complications
¾ Souhaits du patient
Genève 2009Traitement de la sarcoïdose en pratique
Différentes situations à considérer:
¾ Indication formelle à un traitement systémique (cf avant)
¾ Formes ne relevant pas d’un traitement systémique
¾ Situations « indécises »
¾ Situations particulières
Genève 2009Corticothérapie orale dans la sarcoïdose
Traitement de référence, oral, prolongé (18-24 mois)
Traitement suspensif
0,5-1mg/kg/j de prednisone pendant 6-8 semaines
Décroissance assez rapide la 1ère année→10-15mg/j
Décroissance plus lente après
Pb de seuil (variable)
Prévention de l’ostéoporose
¾ Biphosphonates
¾ Pas d’apport vitamino-calcique
Eviction de l’empoussiérage
Traitement anti-parasitaire préalable; anti-tuberculeux (IDR) (ethnie)
Genève 2009Sarcoïdose: alternatives à la corticothérapie orale
Médicament Localisations étudiées
Antipaludéens Peau, Ca++, (nez, poumon)
Méthotrexate Poumon, peau, système
nerveux, œil, sinus, cœur
Azathioprine Poumon, système nerveux
Thalidomide Peau, sinus
Cyclophosphamide Système nerveux, cœur
Cyclines Peau
(Infliximab) Peau, système nerveux, œil…
Genève 2009Methotrexate dans la sarcoïdose
Alternative thérapeutique la plus étudiée et utilisée
10 à 15 mg/semaine (parfois plus) per os (IM)
Acide folique sauf le jour du méthotrexate
¾ Améliore la tolérance
Nausées, vomissements, stomatite
¾ Fractionner la dose sur 2 jours
Surveillance
¾ Hémato, Foie, Rein
Utilisé d’emblée en cas de contre-indication aux corticoïdes
Effets néanmoins souvent retardés
¾ 6 mois pour juger de l’efficacité
Procréation: 6 mois après arrêt
Genève 2009Sarcoïdose: alternatives thérapeutiques
Antipaludéens de synthèse
¾ Plaquenil 400 mg/j (parfois plus) pendant 3 mois puis 200 mg
¾ Effets retardés (3-6 mois)
¾ Formes sans mise en jeu du pronostic fonctionnel ou vital à court
terme
¾ Epargne cortisonique
¾ Surveillance œil++, ECG (fortes doses)
Azathioprine
¾ ∼ 150 mg/j (50-200)
¾ TMPT?
¾ Moins d’expérience, plus immunosuppresseur (prévention PCC?)
¾ Surveillance hémato, foie
Genève 2009Sarcoïdose: alternatives thérapeutiques
Thalidomide
¾ Peau++
¾ 50-200 mg/j
¾ Risque thrombogène++
¾ Contraception (femme et homme)
¾ Surveillance neuro périphérique (EMG)
¾ ATU
Cyclophospamide
¾ Réservé aux formes cardiaques ou neurologiques réfractaires
¾ Risque >>> bénéfice à cet âge
¾ Nettement immunosuppresseur (prévention)
¾ Risque carcinogène
Genève 2009Alternatives thérapeutiques
Indications
Contre-indications aux corticoïdes
¾ Absolues (rares)
¾ Choix en fonction de la sévérité
¾ Relatives
9 En association avec faible dose de corticoïdes initialement
Cortico-dépendance
¾ ≥ 20 mg/j de prednisone (moduler en fonction du terrain)
¾ Rechercher facteurs associés
9 Absorption, inducteurs, environnement
¾ Seuil peut varier
Cortico-résistance
¾ Exceptionnelle
¾ 1mg/kg/j de prednisone pendant 8 semaines
Genève 2009Sarcoïdose médiastino-pulmonaire stades IV
Traitement doit tenir compte de:
¾ Aspects TDM
9 Anomalies «inflammatoires
9 Anomalies « fibreuses »
9 Rayon de miel
¾ TVO
¾ Risque infectieux
9 Aspergillus
Evaluer la réponse au traitement à court terme?
Intérêt de la TEP-TDM?
Genève 2009Genève 2009
Genève 2009
Quels malades ne relèvent pas d’un traitement
systémique?
Syndrome de Löfgren
¾ Erythème noueux chez la femme de race blanche
¾ Arthrites aiguës inaugurales chez l’homme caucasien
Patients pauci ou asymptomatiques sans atteinte d’un
organe à risque
Atteinte parenchymateuse pulmonaire récente pauci-
symptomatique sans signe débutant de fibrose
¾ Sans retentissement EFR
¾ Rx, TDM
¾ Surveillance ++
Atteinte oculaire antérieure
¾ Traitement corticoïde local
Genève 2009Autres Situations
Situations indécises:
¾ Atteinte parenchymateuse pulmonaire chronique pauci-
symptomatique non fibreuse sans retentissement EFR
9 Rx, TDM
9 Hématose à l’exercice
9 Surveillance évolutive ++
Situations particulières
¾ Atteinte cutanée au premier plan: approche thérapeutique
progressive:
9 Corticoïdes locaux
9 Anti-paludéens de synthèse
9 Cyclines?
9 Thalidomide
9 Methotrexate
9 (Anti-TNF)
Genève 2009Autres Situations (2)
Cholestase hépatique persistante non granulomateuse
¾ Acide urso-désoxycholique
Place des traitements anti-HTAP?
Rarement transplantation
¾ Pulmonaire
¾ Hépatique
¾ (rechute)
Genève 2009Surveillance d’un patient ayant une sarcoïdose
Au moins 2 ans après le diagnostic initial
¾ pronostic
¾ indication thérapeutique
Tous les 3 à 6 mois selon la sévérité de la maladie
Genève 2009Eléments de la surveillance
Tous les 3-6 mois selon la sévérité et l’évolution
Clinique
Radiographie de thorax (TDM trop fait+++)
Fonction respiratoire
ECA + examens biologiques
Fonction de l’atteinte initiale
Surveillance du traitement (diabète, ostéoporose,..)
Attention aux porteurs de virus B (ethnie)
Eviction solaire
ECG 1 fois/an
Genève 2009Pendant combien de temps ?
Si traitement corticoïde
¾ 3 ans après l ’arrêt du traitement
9 risque de rechute ++
En l’absence de traitement
¾ guérison spontanée
⇒ évolution (définitivement ?) favorable
pas de suivi > 1 an
¾ sinon, suivi prolongé...
Genève 2009Genève 2009
Patient Guinéen né en
1958
Sarcoïdose stade I en
1994
Lésions cutanées en
2002
Bilan systématique de la
sarcoïdose janvier 2005
¾ dyspnée d’effort
¾ auscultation
cardiaque irrégulière
Genève 2009Exemples Genève 2009
08/95 11/95 06/97
CV 1,47 2,55 3,72
VR 1,1 0,77 0,77
CPT 2,57 3,31 4,48
VEMS 1,44 2,56 3,11
DLCO 3,4 5,89 7,6
Genève 200905/03 10/03 01/06
CV 2590 3210 3580
Genève 2009 VEMS 1590 1640 1440 Patiente de 46 ans guadeloupéenne adressée en 1996
pour une sarcoïdose chronique jamais traitée
Erythème noueux en 1988
En 1996:
¾ -6kgs en quelques mois
¾ asthénie intense
¾ DE à 3 étages, toux sèche
¾ arthralgies inflammatoires
¾ palpitations
Examen: lésions cutanées ++ et splénomégalie
Rx thorax: opacités réticulo-micronodulaires diffuses
Genève 2009Genève 2009
EFR
¾ CV:102%; VR:70%; CPT:91%; VEMS/CV:91%; DLCO:65%;
DLCO/VA:83%; PaO2:97; PaCO2:38 mmHg
Cœur
¾ ECG: bloc incomplet droit; Echo cardiaque normale
¾ Holter ECG normal; Scinti MIBI normale
Biologie usuelle:
¾ lymphocytes:1050/mm3
¾ VS:30 mm 1ère h
¾ γ globulines: 28,6 g/l
¾ cholestase et cytolyse hépatiques
¾ sérologies virales négatives
ECA : 201 U (N Cortancyl 60 mg/j (1 mg/kg/j) après traitement anti-
parasitaire
Amélioration rapide des lésions cutanées
Disparition de l’asthénie et de la DE en quelques semaines
Normalisation de la Rx de thorax en 3 mois
Mais très grande nervosité sous corticoïdes qu’elle dit ne
pas tolérer
Genève 2009Genève 2009
Quelles propositions thérapeutiques à cette patiente? Quelles sont les solutions possibles? Quels sont leurs avantages et inconvénients respectifs? Genève 2009
Evolution sous traitement
janv-97 févr-97 av-97 juin- 97 déc-97 févr-98 sept-98
SGOT 2N N N N N N N
SGPT 1,5N 2N 2N 1,5N N N N
γGT 3N 8N 10N 10N 3N 4N 2N
PAL 6N 1,5N 1,2N 1,1N 1,2N N N
γGlobulines 28.6 16.7 10
ECA 201 11 41 63
Prednisone 60 mg 40 mg 30 mg 20 mg 15/10 mg 10 mg 5 mg
Plaquenil 400 mg 400 mg 200 mg 200 mg 200 mg
Arrêt des corticoïdes juillet 2000; du plaquenil décembre 2000
bilan hépatique normal; ECA: 36 UI/l
Genève 2009Avant Thalidomide
Genève 2009
Après 2 mois de ThalidomideAprès 1ère injection
d’infliximab
Genève 2009Sarcoid Granuloma
T Lymphocyte Macrophage antigen
α HLA
ACTIVATION β
CD28 B7/CD40
IFN-γ
RELEASE OF IL-2 TH1
MEDIATORS IL-12, IL-18, IL-27
LT-α IL-15, IL-16
Chemokines: MCP-1; MIP-1α; RANTES;
MIP-3β…
IL-1 TNF-α
RECRUITMENT
ACTIVATION GM-CSF
PROLIFERATION
LT-β
GRANULOMA
IL-10 TNF-α PERSISTENCE±
TGF-β TGF-β FIBROSIS
RESOLUTION IL-4 ?
Genève 2009 ApoptosisEssais thérapeutiques en cours dans la sarcoïdose Genève 2009
Conclusion
Sévérité
¾ Minorité de patients, mais à rechercher
Fonction de
¾ certaines localisations
¾ formes cliniques particulières
¾ retentissement fonctionnel
¾ terrain
¾ réponse au traitement
Importance de la surveillance évolutive++
Perspectives
¾ Meilleure caractérisation phénotypique
¾ Corrélation
9 Génotype/Expression clinique/Pronostic
¾ Traitement plus ciblé
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