SEP : formes débutantes, nouveaux critères évolutifs, gestion des traitements prolongés - Olivier Gout Centre de Ressources et de Compétences SEP ...
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SEP : formes débutantes, nouveaux critères évolutifs, gestion des traitements prolongés. Olivier Gout Centre de Ressources et de Compétences SEP (CRC SEP) ogout@for.paris
Liens d’intérêts Honoraires directs ou indirects perçus pour la participation à des présentations, à des comités d’experts, à des essais cliniques de phase II-III pour les laboratoires Biogen-Idec, Genzyme, Merck-Serono, Novartis, Roche, Sanofi, Teva
1. Généralités 2. Le syndrome clinique isolé (SCI) 3. Les critères diagnostiques 4. Les traitements, la stratégie thérapeutique 5. Les phénotypes de la SEP
La SEP est-elle une maladie immunologique? C. Matute et al, 2005
Génétique de la SEP
Facteurs environnementaux EBV Vitamine D/ ensoleillement Tabac
M odalités
M odalités évolutives
évolutives
Génétique
SEP rémittente de la SEP
SEPprimaire progressive
Handicap Handicap
10 %
Temps Temps
SEP secondairement
progressive SEP PP avec poussées
Handicap Handicap
SCI SEP R SEP SP
Volume
cérébral
Poussées et
handicap
Charge
lésionnelle T2
Activité IRM
Expanded Disability Status Scale
Expanded Disability
(EDSS) Status Scale: EDSS
grabataire décès
Utilisation
d’un fauteuil
roulant
Besoin d’une aide
pour se déplacer
Limitation du
périmètre de marche
Handicap
Examen minime
neurologique
normal
Adapted from Kurtzke J.F. Neurology 1983; 33:1444-1452.H. Tremlett et al Neurology 2010;74;2004-2015
11Evolution de la SEP rémittente
Les facteurs prédictifs de la phase 1 ne le sont plus pour la phase 2
E. Leray et al, BRAIN 2010Results from Cox models about potential risk factors affecting the time from multiple sclerosis clinical onset to the
assignment of an irreversible DSS score of 3 (Phase 1) among the 1609 patients with relapsing onset multiple sclerosis, and
the time from DSS 3 to the assignment of an irreversible DSS score of 6 (Phase 2) among the 995 patients with relapsing
onset multiple sclerosis who had reached DSS 3
E. Leray et al, BRAIN 2010Kaplan–Meier estimated median age at multiple sclerosis clinical onset and at DSS score of 3 in the 2054 patients with multiple sclerosis, and Kaplan-Meier estimated median age at DSS score of 6 in the 1415 patients who had reached DSS 3, according to (i) disease phenotype at onset, (ii) gender and (iii) gender by disease phenotype at onset. Asterisk denotes the significant comparison (P
Conséquences du modèle Les facteurs prédictifs cliniques n’ont pas d’intérêt pour la handicap au long terme Traiter tôt (et agressivement) tous les patients (la fenêtre thérapeutique)
Jeune femme, de 30 ans, migraineuse, consulte pour des troubles sensitifs à type de striction de la main droite évoluant depuis 3 jours. Absence d’antécédents médico-chirurgicaux ou familiaux. TT: anti-inflammatoire de temps en temps Pas d’enfant Ex: quelques erreurs à la graphesthésie
Cherchez la lésion avant la dissémination
Présentations typiques: le syndrome clinique isolé (SCI) Âge
Manifestations inhabituelles Manifestations paroxystiques: névralgies du V, épilepsies, crises toniques, dysarthrie/ataxie paroxystique Pseudo-AIC Troubles cognitifs/psychiatriques Tableau progressif pseudo-tumoral La fatigue …
Forme primaire progressive -80% myélopathie progressive -15% ataxie -5% atteinte des NO -Hémiplégie, atteinte cognitive -6-10% des formes PP rapportent une poussée
Critères diagnostiques de Schumacher et coll (Ann NY Acad Sci, 1965 ;122 :552-568) 1. L'examen clinique trouve des signes témoignant d'une atteinte du système nerveux central (SNC). 2. Les antécédents du patients comportent au moins 2 atteintes différentes du SNC. 3. L'atteinte du SNC témoigne d'une atteinte prédominant dans la substance blanche. 4. L'évolution de l'atteinte du SNC correspond à une ou à deux des modalités suivantes: - au moins 2 poussées séparées par un intervalle de plus d'un mois, chaque poussée durant plus de 24h. - évolution progressive ou en marches d'escalier des symptômes et signes sur une durée d'au moins 6 mois. 5. L'âge du patient au début de sa maladie est compris entre 10 et 50 ans. 6. Les symptômes et les signes ne connaissent pas de meilleur explication.
IRM et SEP IRM initiale= facteur prédictif du développement d’une SEP
IRM et SEP Critères de dissémination dans l’espace et le temps J0 J+6 mois J0 J+6 mois
Critères diagnostiques reposant sur l’IRM McDonald 2001 Mc Donald 2005 McDonald 2010 …McDonald 2017 Localisation des lésions (spécificité) Dissémination des lésions
Critères de McDonald 2010: dissémination spatiale Au moins 1 lésion (≥ 3mm) dans 2 des 4 localisations suivantes: Périventriculaire (≥ 3 lésions) Juxtacorticale (corticale) Sous tentorielle Moelle épinière (et nerf optique)
Critères de McDonald 2010: dissémination temporelle Présence simultanée d’une lésion asymptomatique Gd+ et d’une lésion non rehaussée OU d’une nouvelle lésion T2 ou Gd+ sur une nouvelle IRM
Conditions Patient, âgé de 14 à 50 ans, présentant un syndrome clinique isolé Après avoir éliminé les diagnostics différentiels
Critères diagnostiques
McDonald 2010
Présentation clinique Données supplémentaires nécessaires au diagnostic
2 poussées; 2 lésions cliniques Aucune
2 poussées; 1 lésion clinique Dissémination spatiale démontrée par:
1 lésion T2 dans 2 des 4 régions typiques de la SEP (PV, JC,
ST, moelle) OU attendre une nouvelle poussée
1 poussée; 2 lésions cliniques Dissémination temporelle démontrée par: la présence
simultanée d’une lésion asymptomatique Gd+ et d’une lésion
non rehaussée OU d’une nouvelle lésion T2 ou Gd+ sur une
nouvelle IRM OU deuxième poussée
1 poussée; 1 lésion clinique (forme mono Dissémination spatiale et temporelle démontrée par: IRM
symptomatique, syndrome clinique isolé) OU deuxième poussée
Progression insidieuse évocatrice de SEP Progression clinique sur au moins 1 an et au moins 2/3 critères
suivant
1) DIS encéphalique
2) DIS médullaire 2 lésions médullaires focales
3) BO IgG ou augmentation de l’index IgGCritères diagnostiques (McDonald 2010) Progression ≥ 1 an et 2 des 3 items suivants: A. Dissémination spatiale encéphalique ≥ 1 lésion T2 dans un site caractéristique de la SEP (JC,PV, ST) B. Dissémination spatiale médullaire ≥ 2 lésions T2 C. BO et/ou Index IgG
Trois possibilités 1. Si les critères sont remplis et qu’il n’existe pas d’autre explication au tableau clinique le diagnostic est SEP 2. S’il existe une suspicion mais que les critères ne sont pas tous remplis le diagnostic est SEP possible 3. Si autre diagnostic est posé durant l’évaluation le diagnostic est: non SEP
165 patients céphalagiques
24.4%–34.5% DIS
McDonald 2010+
S. Liu et al MSJ 2013Les erreurs diagnostiques ne sont pas rares….
A 42-year-old woman in Colorado had a history of
intermittent episodes of neurological dysfunction and
Was diagnosed with relapsing-remitting multiple
sclerosis. She was treated with interferon-1 alfa, but
continued to have episodes of neurological dysfunction
And was enrolled into a clinical trial of natalizumab, a
novel immunomodulatory agent. Unfortunately, she was
one of three patients who developed Progressive
Multifocal Leucoencephalopathy and she died.
According to her case report, her autopsy revealed no
evidence of multiple sclerosis. She had no objective
evidence of central nervous system inflammation at any
time: her spinal tap analysis at the time of diagnosis was
normal, and she never had gadolinium-enhancing lesions
on any of her multiple brain MRI scans.
The clinical history, brain imaging, and autopsy findings
were more consistent with migraines and infarcts
than with relapsing-remitting multiple sclerosis
N Engl J Med 2005;353:369-74.Son neurologue la suit cliniquement et fait pratiquer tous les 6 mois une IRM. Trois ans plus tard l’IRM montre l’apparition de 4 lésions. L’ examen neurologique est normal. Il pose le diagnostic de sclérose en plaques rémittente, et lui prescrit un traitement de fond. La patiente vous revoit pour vous demander ce que vous en pensez. Elle vous à fait part précédemment de son désir de grossesse.
10 à15% des patients SCI développe les critères IRM de SEP sans nouvelles manifestations cliniques
Evolution au long terme du SCI
100 SCI
70 IRM aN 30 IRM N
60-80% 20%
42-56 SEPDC 6 SEPDC
48-64 SEPDCQui traiter ? facteurs pronostiques âge, sexe, type de 1ère poussée, handicap résiduel, intervalle 1ère –2ème poussée, taux de poussées durant les 2-5 ères années, traitement IRM= charge lésionnelle T2 ? Evolution de la charge lésionnelle au cours des premières années « Enfin il n’est pas rare de voir des intermissions complètes qui ont pu faire espérer une guérison définitive » (JM. Charcot,1872)
La poussée Apparition ou aggravation de nouveaux symptômes ou signes (typiques d’une évènement démyélinisant inflammatoire aigu du SNC ), actuel ou historiques qui étaient stables depuis au moins 30j et qui ont persisté pendant au moins 24h, en l’absence de fièvre ou d’infection. La poussée doit être documentée par l’examen physique, mais certains antécédents avec des symptômes et une évolution caractéristique de la SEP , pour lesquelles il n’existe pas de signes neurologiques objectifs, peuvent être retenus comme la preuve d’un événement démyélinisant antérieur. Avant de poser un diagnostic de SEP, au moins une poussée doit être corroborer par des anomalies à l’examen physique, aux PEV (si le patient a présenté une BAV, ou par la présence à l’IRM d’une lésion consistante avec une démyélinisation localisée dans une zone qui peut être responsable des symptômes rapportés par le patient.
Evolution à court terme de la poussée
Hypothèse théorique
concernant le traitement
précoce
Evolution naturelle
Handicap
Traitement tardif
Traitement tardif
Traitement précoce
Traitement précoce
Temps
Début de la maladieEffet sur le taux annualisé de
poussées (Phase III contre
placebo dans la SEP R)
35 32%* 31% 32%
29% 29%
30
PEffet du traitement au moment
du SCI (Phase III contre
placebo)
Decreased in risk for CDMS:
CHAMPS (3 years): - 44%
BENEFIT (2 years): - 47%
PRECISE (2 years): - 45%
REFLEX (2 years): -52%Arsenal thérapeutique dans les formes rémittentes de SEP Immunomodulateurs (AG et INF) Mitoxantrone Natalizumab Fingolimod Tériflunomide Diméthylfumarate Alemtuzumab Daclizumab Ocrelizumab (2018) Cladribine (2018)
Stratégies thérapeutiques Escalade thérapeutique (1ère 2ème 3ème 4ème …ligne) ? B/R Changement d’immunomodulateur ? Association d’immunomodulateurs (CombiRx) ? Immunomodulateurs + IS ? Traitement d’induction ?
Le seuil de la 1ère/ 2ème/3ème ligne
SEP « agressive/active/sévère »; 4 définitions selon l’AMM du
produit utilisé
• Mitoxantrone: -2 poussées, l’une et l’autre avec séquelles au cours des 12 derniers
mois et 1 lésion Gd+ à l’IRM de moins de 3 mois.
-une progression de 2 points à l’EDSS au cours des 12 mois
précédents et 1 lésion Gd+ à l’IRM de moins de 3 mois.
• Natalizumab/ • Au moins 1 poussée dans l’année, sous traitement, ET > 9
hypersignaux en T2 ou au moins 1 lésion Gd+
Fingolimod • Au moins 2 poussées invalidantes dans l’année ET au moins 1
lésion Gd+ ou une augmentation significative en T2
• Alemtuzumab • Au moins 2 poussées invalidantes dans l’année ET au moins 1 lésion Gd+ ou
une augmentation significative en T2, malgre un traitement de 1ère ligne ou
de 2ème ligne.Scoring the response to
interferon
Sormani, M. P. & De Stefano, N. Nat. Rev. Neurol. 9, 504–512 (2013)Echec/inefficacité du traitement Facteurs liés au patient: Tolérance, effets indésirables, adhésion au traitement et à sa surveillance Paramètres cliniques Comparaison des taux annualisé de poussées avant et sous traitement Taux annualisé de poussées avant et sous traitement Progression du handicap physique, cognitif Paramètres IRM Augmentation du nombre/taille des lésions Présence de lésions rehaussées par le gadolinium Augmentation des trous noirs Apparition d’une atrophie cérébrale
Un schéma thérapeutique
déjà périmé
AG INF
Teriflunomide DMF
Daclizumab
Natalizumab Fingolimod
Alemtuzumab
Ocrelizumab Cladribine
MitoxantroneTériflunomide Inhibiteur de la dihydro- orotate deshydrogénase (synthèse de la pyrimidine), dérivé du leflunomide (Arava), Sanofi-aventis
« dans le traitement des patients
adultes atteints de formes mittentes de rose en
plaques (SEP-RR). »
PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE
Le traitement de fond de la SEP-RR repose en re intention sur les rons bêta 1a
(AVONEX et REBIF), les rons bêta-1b (BETAFERON et EXTAVIA) et l’ tate de
re (COPAXONE). Ces traitements sont s par voie - e
(BETAFERON, EXTAVIA, REBIF, COPAXONE) ou intramusculaire (AVONEX).
par voie orale en une prise par jour est une alternative aux
rons bêta l’ tate de re dans le traitement de fond de la SEP-RR.
Les es dans les formes s actives de SEP-RR sont trop es pour recommander
AUBAGIO dans ce groupe de malades.
Un dosage des enzymes patiques doit être
intervalles guliers.
- en cas de grossesse ou d’allaitement. Les femmes en âge de
er doivent utiliser une contraception efficace pendant et s un traitement par
riflunomide l’obtention de concentrations plasmatiques rieures 0,02 mg/l, ce
qui peut être re par l’administration de colestyramine ou de charbon actif (cf. RCP).Autres EI HTA (4% vs 2%) Neuropathie périphérique (2.2%) Stevens Johnson (leflunomide)
BG-12 (DIMETHYL FUMARATE) Diméthyl fumarate
« dans le traitement des patients
adultes atteints de rose en plaques de forme
mittente currente. »
Le traitement de fond de la SEP-RR repose en re intention sur les rons
bêta 1a (AVONEX et REBIF), les rons bêta-1b (BETAFERON et EXTAVIA) et l’ tate
de re (COPAXONE). Ces traitements sont s par voie - e
des rythmes
s 7 fois par semaine). Le natalizumab (TYSABRI) et le fingolimod (GILENYA) ont
une indication restreinte aux formes s actives de SEP-RR.
Une autre cialite par voie orale, le riflunomide (AUBAGIO) a obtenu une AMM
dans le traitement de la SEP-RR mais n’est pas encore e en France.
par voie orale est une alternative aux autres dicaments
s dans le traitement de fond de la SEP-RR. Les es dans les formes s
actives de SEP-RR sont es.
La alisation d’un mogramme
12 mois et en sence de signes cliniques est e.
TECFIDERA est une alternative aux autres dicaments s dans le traitement
de fond de la SEP-RR.Daclizumab (anti-CD25)
ZINBRYTA est un dicament e ventive des es et
de la progression du handicap.
Le rapport efficacite/effets sirables est important.
Il existe des alternatives rapeutiques.
ZINBRYTA est une alternative rapeutique utilisable en
re ou me intention dans toutes les formes de
rose en plaques avec es.
La Commission re que ZINBRYTA n’apporte pas
d’ lioration du service dicale rendu (ASMR V) dans la
gie rapeutique actuelle qui comprend les comparateurs
cliniquement pertinentsBénéfice /risque
natalizumab fingolimod
BENEFIT RISK
Relapse -68% PML
Progression -42%
Rebound effect (30-50%)
BAV: 0.5%
Macular oedema: 0.2%
Relapse – 52% LymphopeniaRisque de LEMP
Activité clinique (poussées)
des patients traités par IMD
% patients ≥ 1 poussée % patients avec
progression confirmée
Interféron β-1a SC (2 ans) 38% 11.7% (cf à 6 mois)
Acétate de glatiramère (2 ans) 38% 8.7%
(REGARD)
Interféron β-1b SC (2 ans) 42% 27%
Acétate de glatiramère (2 ans) 41% 21%
(BEYOND)
Interféron β-1a IM (2 ans) 49% (1 an); 63% (2 ans) 29% (2ans)
(SENTINEL) ≥ 2 poussées
17% (1 an); 34% (2 ans)
Interféron β-1a IM (1 an) 30% 8%
(TRANSFORMS)
Acétate de glatiramère (2 ans) 32% 16%
(CONFIRM)
32-63% présentent une poussée sur une période de 2 ansActivité clinique (poussées) des
patients traités
% patients ≥ 1 poussée % Progression confirmée
AFFIRM (natalizumab) 28% 17%
FREEDOMS (fingolimod) 30% 18%
TEMSO (tériflunomide) 44-46% 20-22%
DEFINE (Diméthylfumarate) 26-27% 16-18%
ALLEGRO (Laquinimod) 37% 11.1%
26-46% présentent une poussée sur une période de 2 ansUn schéma thérapeutique
déjà périmé
AG INF
Teriflunomide DMF
Daclizumab
Natalizumab Fingolimod
Alemtuzumab
Ocrelizumab Cladribine
MitoxantroneMS Phenotypes (1996) Clinical course definitions Relapsing-progressive (RP) MS. There is no consensus definition.
La notion d’activité de la
SEP
Clinique:
poussées
IRM:
-lésions Gd +
-nouvelles lésions T2 ou lésions augmentées de
volume (nécessite une IRM au moins annuelle)
FD. Lublin et al Neurology, 2014La notion de progression
Clinique:
atteinte neurologique progressant (objectivement) sans
amélioration (des fluctuations et des périodes de
stabilité peuvent s’observer)
IRM:
absence de technique de référence de mesure de la
progression (nombre de trous noirs en T1 (volume des
TN), atrophie cérébrale, modification du transfert
d’aimantation et de l’imagerie en tenseur de diffusion)
FD. Lublin et al Neurology, 2014Surveillance des traitements de fond
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