Les vaccins Point COVID 19 - mercredi 9 juin 2020 - URPS Pharmaciens

Point COVID 19
    Les vaccins
       mercredi 9 juin 2020

Les vaccins contre le SARS-CoV 2 :
          des raisons pour être optimiste.
   Quelques rappels
        Connaître la biologie du virus facilite la construction de stratégies préventives
         (vaccins). Nous savons que la clé d’entrée du virus dans nos cellules est la protéine
         S (Spike), et que sa fixation passe par le récepteur ACE2. Cette protéine S se
         présente sous deux conformations principales : pré-fusion et post-fusion
        Cette protéine S est le motif antigénique de choix pour une stratégie vaccinale
        Même si le virus est à risque élevé de mutation (car possédant un ARN simple brin
         particulièrement long) les glissements génétiques constatés n’ont pas montré de
         modification majeure de la protéine S, nous permettant d’être optimiste. Les
         vaccins en cours d’études pourraient être efficaces contre les épidémies futures de
         l’hiver prochain voire de l’année prochaine…
        De plus contrairement à d’autres virus qui persiste dans l’organisme comme le VIH,
         le SARS-CoV-2 est éliminé de notre organisme une fois guéri, et nous avons la
         capacité de développer naturellement des anticorps neutralisants. Il est donc
         possible de reproduire ce phénomène grâce à un vaccin.

Les vaccins pour lutter contre
                      l’épidémie
   Deux stratégies :
        Les vaccins à base de gènes : Ils apportent le gène codant pour une protéine virale
         à nos cellules. Pour cela on utilise des virus vivants non pathogènes, des vecteurs
         recombinants, ou directement des acides nucléiques.
        Les vaccins à base de protéines incluant des virus entiers inactivés, des protéines
         virales seules ou assemblées en particules.
   Les projets en cours au 2 juin 2020:
        10 candidats-vaccins en évaluation clinique
        123 candidats-vaccins en évaluation pré-clinique

Les études pré-cliniques et cliniques de
 Phase I/II/III/IV de vaccins SARS-CoV2

Quelques pistes de recherche en
         détail : en phase clinique 1/5
   Vaccin recombinant employant comme vecteur un l’adénovirus du
    chimpanzé Oxford (ChAdOx1-S) AZD1222 SARS-CoV-2 (University of
    Oxford/AstraZeneca)
       Ce vecteur non replicatif est lui aussi capable de transporter gène codant pour un
        antigène du coronavirus. En l’occurrence, l’adénovirus recombinant contient le
        gène de la glycoprotéine S du SARS-CoV-2. Il a été testé sur des volontaires avec
        des modèles pour le MERS, la grippe, le chikungunya et d’autres agents pathogènes
        tels que le paludisme et la tuberculose.
       Des essais de phase II/III sont bien avancés avec notamment plus de 10 000
        personnes ayant reçu une dose au Royaume-Uni.
       Ce vaccin nommé AZD1222 SARS-CoV-2 s’il s’avère être sûr et efficace peut être
        fabriqué à grande échelle dans des lignées cellulaires d’embryons de volailles.

Quelques pistes de recherche en
         détail : en phase clinique 2/5
   Vaccin à base de protéines recombinantes obtenu par nanotechnologie
    NVX-CoV2373 (Novavax)
       Cette entreprise dispose déjà de vaccins en essai clinique de phase III contre d’autres
        infections respiratoires telles que la grippe adulte (Nano-Flu) et le virus respiratoire
        syncytial (RSV-F). Elle a aussi fabriqué des vaccins contre le SARS-CoV et le MERS-CoV.
       Sa technologie est fondée sur la production de protéines recombinantes qui sont
        assemblées en nanoparticules et sont administrées avec un adjuvant breveté, Matrix-M.
        Ce composé (un mélange de saponines végétales, de cholestérol et de phospholipides)
        est un immunogène bien toléré capable de stimuler une réponse immunitaire non
        spécifique puissante et durable.
       La phase I/II de l’essai clinique randomisé en double aveugle contre placebo du
        NVX-CoV2373 vise à évaluer l’immunogénicité et la sécurité du vaccin et concerne pour
        le moment 130 patients sains australiens entre 18 et 59 ans.
       L’essais de phase II/III se fera aux USA avec un accord financier avec U.S. Department of
        Defense (DoD) portant sur la production sur le sol américain de 10 millions de doses si la
        U.S FDA donne son accord pour une Emergency Use Authorization (EUA).

Quelques pistes de recherche en
          détail : en phase clinique 3/5
   Vaccin mRNA-1273 (Moderna/NIAID)
        Il s’agit d’un vaccin constitué d’un petit fragment d’ARN messager contenant les
         instructions nécessaires pour synthétiser une partie de la protéine S du SARS-Cov-2.
         L’idée est qu’une fois introduit dans nos cellules, ces dernières fabriquent la protéine
         virale, laquelle agirait comme un antigène et stimulerait la production d’anticorps par
         l’organisme. L’essai clinique de Phase I mené par le National Institute of Allergy and
         Infectious Diseases (NIAID), qui fait partie du National Institutes of Health (NIH) (USA), a
         testé une dose à 25 μg et à 100 μg et montre des taux d’anticorps neutralisants
         supérieurs aux personnes ayant développé la COVID-19 et semble généralement bien
         toléré (article en cours de révision avant publication). La phase 2 randomisée en double
         aveugle contre placebo est en cours, incluant 600 patients sains dans deux cohortes (18-
         55 ans et 55ans et plus), testant la réactivité et l’immunogénicité des deux doses à 28
         jours d’intervalle avec un suivi à 12 mois.
        Les vaccins à ARN sont produits par une réaction biochimique qui ne prend que quelques
         heures dans un tube à essai.
        L’étude de phase III est prévue pour juillet 2020…

Quelques pistes de recherche en
          détail : en phase clinique 4/5
   Vaccin DNA INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals)
        L’idée est ici d’introduire le gène codant pour une protéine virale dans nos cellules
         en espérant que cette petite portion d’ADN atteigne notre noyau, transcrivant le
         gène en ARN qui serait alors traduit en protéine. Cette protéine intégrée à notre
         membrane plasmatique serait détectée comme protéine anormale par notre
         système immunitaire.
        Cette plateforme fabrique des vaccins synthétiques basés sur l’ADN du gène de la
         protéine S de surface du coronavirus à l’aide de bactéries poussant en 12 heures.
         Cette société avait déjà développé un prototype dirigé contre le MERS-CoV (vaccin
         INO-4700), actuellement en essai clinique de phase II.
        Récemment, Inovio Pharmaceuticals a publié les résultats de la phase I du vaccin
         INO-4700 : ceux-ci prouvent qu’il est bien toléré et entraîne une bonne réponse
         immunitaire (laquelle se traduit par de hauts niveaux d’anticorps et bonne réponse
         des cellules T, qui se maintiennent pendant au moins 6 semaines après la
         vaccination).

Quelques pistes de recherche en
          détail : en phase clinique 5/5
   Vaccin BCG (Texas A&M, Baylor, MD Anderson ) et dérivé VPM1002
        Actuellement en étude de phase IV sur 1800 soignants de 1re ligne et phase III sur
         6000 patients à très haut risque en Inde et dans de nombreux hôpitaux en
         Allemagne.

Quelques pistes de recherche en
         détail : en phase pré-clinique 1/3
   Vaccin recombinant utilisant le virus de la rougeole comme vecteur
    (Institut Pasteur, Themis Bioscience et Université de Pittsburgh/Merck)
        Il s’agit d’un vaccin basé sur un virus de la rougeole atténué. Celui-ci est utilisé
         comme un véhicule à l’intérieur duquel se trouve un gène codant pour une
         protéine du virus SARS-CoV-2. Le virus vecteur délivre l’antigène du SARS-CoV-2 au
         système immunitaire, pour induire une réponse protectrice.
        Ce consortium a déjà fait preuve de son expérience dans le développement de tels
         vaccins, dirigés contre le MERS, le VIH, la fièvre jaune, le virus du Nil occidental,
         la dengue et d’autres maladies émergentes.

Quelques pistes de recherche en
        détail : en phase pré-clinique 2/3
   Vaccin recombinant basé sur le virus de la grippe (Université de Hong
    Kong)
       Il s’agit également d’un vaccin vivant qui utilise comme vecteur un virus de la
        grippe atténué, auquel on a retiré le gène de virulence NS1 pour le rendre non
        virulent et ajouté un gène du virus SARS-Cov-2.
       Cette approche présente quelques avantages : elle pourrait être combinée à
        n’importe quelle souche de la grippe saisonnière, et servir ainsi en même temps de
        vaccin antigrippal. Celui-ci pourrait être fabriqué rapidement dans les mêmes
        chaînes de production que les vaccins contre la grippe, et pourrait être administré
        comme vaccin à pulvérisation intranasale.

Quelques pistes de recherche en
        détail : en phase pré-clinique 3/3
   Vaccin à base de protéines recombinantes UQ COVID-19 (Université de
    Queensland/GSK/Dynavax)
       Cette approche consiste à créer des molécules chimériques capables de maintenir
        la structure tridimensionnelle originale de l’antigène viral. Ils utilisent une
        technique dénommée « pince moléculaire » (molecular clamp), qui permet de
        produire des vaccins utilisant le génome du virus en un temps record.
       Il sera utilisé avec l’adjuvant MF59® utilisant le squalène permettant d’augmenter
        la réponse immunitaire, réduire la dose d’antigène dans le vaccin et donc d’en
        fabriquer plus de doses plus rapidement.

Vaccins contre le SARS-CoV 2 : ne pas se
                louper…
   La sécurité des vaccins est primordiale. Il y a un risque, si le vaccin n’est pas
    suffisamment testé, qu’il puisse aggraver les infections à SARS-CoV-2.
   Ces syndromes de maladies aggravées par la vaccination ont déjà été décrits
    pour des vaccins à virus entier inactivés avec adjuvant à l’aluminium contre
    un coronavirus responsable de la péritonite infectieuse féline (PIF) induisant
    une vascularite, mais également pour un vaccin pédiatrique à virus entier
    inactivé rougeole/VRS dans les années 60 provoquant des syndromes
    inflammatoires sévères des voies respiratoires.
   Cette aggravation de l’infection peut être dû à la production d’anticorps
    inefficace pour combattre le virus, mais qui en plus facilite son entrée dans
    les cellules, ou qui en grande quantité vont activer de manière trop
    importante les voies du complément avec libération massive de cytokines pro-
    inflammatoires…

Financement de la recherche
   Par des fondations
        CEPI : Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, fondation créée à l’occasion du forum mondial
         de DAVOS en 2017. C’est une fondation qui existe grâce à des dons provenant d'États (L’UE, le Japon,
         le Royaume-Uni), d'organisations philanthropiques (Fondation Bill et Melinda Gates) et d'organisations
         de la société civile. Elle a été constituée en vue du financement de projets de recherche indépendant
         en vue de mettre au point des vaccins contre les épidémies dues à des agents infectieux émergents.
         Dans ses statuts le CEPI prévoit que ses investissements conduisent un accès juste et équitable au
         vaccin nécessaire au contrôle de l'explosion d'une pandémie. Cette clause a conduit les entreprises
         multinationales de la pharmacie à refuser de participer à la coalition
        CEPI a acordé des fonds pour des candidats-vaccin COVID-19 à Curevac, Inc., Inovio Pharmaceuticals,
         Inc., Moderna, Inc., Novavax, Inc., The University of Queensland, The University of Hong Kong, The
         University of Oxford, un consortium dirigé par l’Institut Pasteur et Clover Biopharmaceuticals.
   Des organisations internationales
        GAVI Alliance (GAVI pour «Global Alliance for Vaccines and Immunization» ou, en français, « l’Alliance
         Globale pour les Vaccins et l’Immunisation ») est une organisation internationale créée en 2001
         prenant la forme d'un partenariat des secteurs public et privé sur les questions d’immunisation qui a
         pour but d’accélérer les progrès des pays pauvres dans les possibilités d'accès des enfants à la
         vaccination et dans la palette de vaccins disponibles. L’Alliance rassemble, entre autres, l’expertise
         technique de l’OMS, la puissance d’achat en matière de vaccins de l’UNICEF et le savoir-faire financier
         de la Banque mondiale. Elle intègre également les connaissances en matière de recherche et de
         développement des fabricants de vaccins, les voix des pays en développement et de grands donateurs
         étatiques et privés tels que la Fondation Bill-et-Melinda-Gates.
   Les états
        U.S. Department of Defense (DoD)

Un vaccin pour quand ???

   Selon TRUMP : Fin de l’année 2020
   Pour les autres : d’ici 12-18 mois
   Grâce aux financements du CEPI et du GAVI et à l’Accelerator Act de l’OMS
   Début de projection réaliste : Si confirmation de son innocuité et de son
    efficacité, le début de production massif de AZD1222 SARS-CoV-2 pourrait
    commencer au tout début de l’année 2021 permettant de mettre à
    disposition 300 millions de doses dès juillet 2021.

Un vaccin accessible à tous ???
   Accelerateur Act le 24 avril 2020 Vaccin, diagnostic et traitement
   2 objectifs : accélérer la mise au point d’un produit – veille à un accès et distribution
    équitable
   Travail à grande échelle et rapidement – « Emmanuel MACRON/Ursula VAN DER LEYEN
    présidente de la Commission européenne/FONDATION GATES » écraser le temps et l’espace…
   Commission européenne promesse de don 8 Milliards de dollars (rien des USA !!!)
   Engagement politique de la part des dirigeants Nord et Sud cruciaux pour veiller que le Vaccin
    soit un bien public mondial !!!
   Pour aller vite, il est indispensable de créer des partenariats public-privé basés sur des essais
    cliniques différents, mais harmonisés, sur un travail en réseau, sur un partage des données,
    sur l’efficacité et la sécurité et sur une analyse statistique indépendante pour déterminer
    l’effet protecteur des vaccins.
   Grâce à l’alliance GAVI, nous avons déjà l’expérience d’une structure qui maintient des
    stocks mondiaux de vaccin (fièvre jaune par exemple), et qui a une architecture permettant
    une distribution équitable en fonction des besoins des populations.
   Mais quid de la Chine et des USA ???