Hémoglobinopathies: Réalités Québécoises - Veronique Naessens, MD, FRCPC Clinique d'Hemoglobinopathies - CARE Education
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Hémoglobinopathies:
Réalités Québécoises
Veronique Naessens, MD, FRCPC
Clinique d’Hemoglobinopathies
Centre Universitaire de Sante McGill (CUSM)
Montreal, QuebecDivulgation d’un
soutien commercial/conflit d’intérêts
• Conflit(s) d’intérêts possible(s) :
– Le conférencier a participe et recu un paiement de ApoPharma, Pfizer et
Novartis qui tous deux vendent des produits qui sont traités dans le cadre de
ce programme.Objectifs • Revoir le suivi et le traitement des complications aigues et chroniques de l'anémie falciforme • Définir le futur de la pratique au Québec incluant les avancées thérapeutiques en hémoglobinopathies beta (falciforme/thalassemies).
Hemoglobinopathies
Anemie falciforme et–thalassemie
devastatingbeta
blood diseases
Blood disorders caused by mutations Significant worldwide burden
in the β-globin gene
300,000 annual births in
SCD and β-
60,000
thalassemia,
respectively3,4
Sickle Cell Normal Cell β-thalassemia
High morbidity and mortality Heavy burden of patient care
Frequent
Thalassemia: anemia, transfusions and
ineffective erythropoiesis, Pain Early death hospitalizations1,2
hemolysis, iron overload1
SCD: vaso-occlusive crisis,
end organ damage2
1. Taher et al. Lancet 2017;391:155–67; 2. Ware et al. Lancet 2017;390:311–23; 3. Modell B et al. Bull World Health Organ 2008;86:480–7; 4. Galanello R et al. Orphanet J Rare Dis 2010;5:11
4Anémie Falciforme • Maladie mono-génétique la plus répandue au monde • Estimation de 300.000 naissances/an, 200.000 en Afrique seulement. • 20 millions d’individus affectes a travers le monde • Estimation de 3000-5000 patients au Canada, probablement plus • Aucun registre pan Canadien n’existe
Sickle Cell Disease: Distribution
Malaria MapDiagnostic • Debut du dépistage néonatal au Québec en 2016 • Les nouveaux-nés affectés sont avisés et référés en suivi d’hématologie pédiatrique a Montréal ou Québec • Augmentation anecdotique du nombre de références et suivi en pédiatrie depuis 2016 • Technique de dépistage et confirmation via: – HPLC – Capillary electropheresis – IEF – Hemoglobin electropheresis – DNA based-assay – Sickle solubility test*
Pathophysiologie
Dépistage des complications chez les adultes
Ophtalmology screening
q1-2 years
Oxygen saturation
Pulmonary Function tests Transthoracic echocardiogram
If any symptoms or history of ACS
q5years, if normal
Annual urinanalysis
Ensure vaccination uptodate
Annual flu vaccine
Liver function tests
q1year
The consensus statement on the care of patients
With sickle cell disease in Canada
Canheam.org, 2015Différents génotypes d’anémie falciforme: Hb SS vs SC
Hb SS/Hb Sβ0 Hb SC
Hearing loss?
Painful VOC
Painful VOC
Thrombosis?
Higher Hemoglobin = increased viscosity?Augmentation de la survie chez nos patients
Importance du dépistage néonatal 1980s Prophylaxie avec
Pénicilline
2000s:Vaccination
1995-2000: Hydroxyuree
pour maladie sévère
>2010: Hydroxyuree en
prévention chez les
patients SS
+
Amélioration de la
sécurité transfusionnelleVers une nouvelle démographie en clinique d’anémie
A transition in
falciforme au Québecdifferent stages of life
Depistage Transition adulte ?Geriatrie
Prevention ACV, infections Aspect social, absences pour crises de douleur
?choix de carriere, qualite de vie
Atteintes multi-systemes a 40 ans? 60 ans? Et +…Traitement 1: Hydroxyuree
Hydroxyurée
L’hydroxyuree est associée avec une survie augmentée
chez les patients avec anémie falciforme type SS
Voskaridou E et al. Blood 2010;115:2354-2363Traitement 2: Transfusions
Bénéfices de la thérapie transfusionelle
• Corrige l’anémie
– Améliore la capacité du transport O2
• Diminue la proportion d’hémoglobine S totale
– Diminution d’hémolyse
• Peut diminuer la viscosité sanguine lors d’un échange
(érythraphérese)
• Diminue l’ érythropoiese d’hemoglobine S
Marouf R. Blood transfusion in sickle cell disease. Hemoglobin. 2011;35(5-6):495-502
Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease. Lancet. 2010 Dec 11;376(9757):2018-31Quelle est l’évidence pour la transfusion?
_______________________________________________________________________________
Clinical trial Outcome
_______________________________________________________________________________
Penicillin Prophylaxis in Sickle Cell Disease Oral PCN greatly reduces the incidence of
invasive pneumococcal infections
Prophylactic Penicillin Study II Discontinuation of PCN can be considered at age 5
Stroke Prevention Trials in Sickle Cell Anemia Children at risk for stroke on the basis of an
(STOP I and STOP II) abnormally elevated TCD benefit from
prophylactic blood transfusions
Multicenter Study of Hydroxyurea Hydroxyurea reduces the frequency of painful
in Sickle Cell Anemia episodes, acute chest syndrome, transfusions
and hospitalizations
Hydroxycarbamide in very young children with Hydroxyurea is safe in very young children
sickle-cell anaemia (BABY HUG) and improves clinical and laboratory endpoints
Preoperative Transfusion in Sickle Cell Anemia Conservative tx to increase the Hb level
to 100 g/L is as effective as aggressive
transfusion to reduce Hb SLes transfusions en anémie falciforme doivent etre considérées pour certains scénarios précis • Necessaire a long terme chez les patients ayant subi un AVC et certains patients a risque d’AVC • En traitement de complications aigues et séveres, tel que le syndrome thoracique, AVC, crise hépatique, crise aplasique… • Ne pas transfuser pour une crise vaso-occlusive simple • En prévision de chirurgie a haut risque et risque modéré • Selon l’indication, peut être une transfusion simple ou échange manuel vs aphérèse (érythraphérèse).
VERS LE FUTUR
Plusieurs cibles thérapeutiques sous étude
Sickling
HbF HbS
Free Heme Hemolysis
ROS generation H2O2
O2▪
NO
Vaso-occlusion L-Arg
Platelet activation NO
NO RBC
E-selectin
Vaso-constriction
arginase
TLR4
P-selectin
NO depletion Orn
I-CAM
V-CAM cGMP GTP 2NO3- ↓ synthesisTraitement de la crise vaso-occlusive:
Inhibition des pan-selectines (Rivipansel /Phase III)
VOC Overview
§ Sickle hemoglobin (HbS) polymerizes, inducing cell
sickling
Physiology § Sickled RBCs and ‘sticky’ neutrophils accumulate E-selectin has a
within the vasculature primary role in
mediation of VOC.
§ Pain typically progresses to excruciating levels
frequently requiring hospitalization
Clinical § Average LOHS is 5-6 days in the US
Impact
§ There is no acute treatment available to stop VOC Activated Platelet
MAC-1
MAC-1
after onset
WBC WBC
Management § SOC is hydration and pain management; most WBC
patients require opioid therapy ESL-1 E-selectin
22Modulation de l’affinité de l’hémoglobine
Binding to HbS produces concentration-dependent left shifts in p50 of oxygen equilibrium curves, indicating
increase in affinityOriginal Article
Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell
Disease
Kenneth I. Ataga, M.B., B.S., Abdullah Kutlar, M.D., Julie Kanter, M.D., Darla Liles, M.D., Rodolfo Cancado, M.D.,
Ph.D., João Friedrisch, M.D., Ph.D., Troy H. Guthrie, M.D., Jennifer Knight-Madden, M.B., B.S., Ph.D., Ofelia A.
Alvarez, M.D., Victor R. Gordeuk, M.D., Sandra Gualandro, M.D., Ph.D., Marina P. Colella, M.D., Ph.D., Wally R.
Smith, M.D., Scott A. Rollins, Ph.D., Jonathan W. Stocker, Ph.D., and Russell P. Rother, Ph.D.
N Engl J Med
Volume 376(5):429-439
February 2, 2017Kaplan–Meier Curves for the Median Times to the First and Second Sickle Cell–Related Pain Crises, According to Trial
Group.
Ataga KI et al. N Engl J Med ;376:429-439Traitement de l’anémie falciforme au Québec
• Référer en centre d’expertise
• Equipe multidisciplinaire, accès en spécialité, disponibilité d’erythrapherese
• Participation aux études disponibles et a venir, incluant thérapie génique
• Prévention des complications
• Dépistage néonatal au Québec depuis 2016 sera bénéfique pour nos patients
• Utilisation de l’Hydroxyuree en tant que prévention de complications
• Education
• Patients et leur famille: quand consulter a l’urgence, comment traiter les crises mineures a
domicile
• Améliorer la compréhension de la maladie et ses complications auprès des médecins de
première ligne
• Favoriser le support aux patients
• Travailleur social, psychologue, traitement de la douleur
• Groupes de support entre patientsBeta thalassemie au Quebec
#WelcomeRefugees: Key figures
• The Government of Canada resettled more than 25,000 Syrian refugees between November 4, 2015 and February 29, 2016.
Our commitment to resettling Syrian refugees to Canada is continuing in 2016.
Welcoming in Canada
• 31,919 Syrian refugees have arrived in Canada since November 4, 2015
• Data as of October 2, 2016Thalassemie beta: de mineur a majeur
Non-transfusion-dependent Thalassemias (NTDT)
• β-Thalassemia intermedia Suivi hematologique
• Mild/moderate hemoglobin E/β-Thalassemia requis
• α-Thalassemia intermedia (hemoglobin H disease)
Transfusions Occasional transfusions More frequent Lifelong regular
seldom required required (e.g., surgery, transfusions required transfusions
pregnency, infection) (e.g., poor growth and required for survival
development, specific
morbidities)
Transfusion Requirements
• α-thalassemia trait/minor
• β-thalassemia trait/minor • β-thalassemia major
• Severe hemoglobin E/β-thalassemia
• α-thalassemia major
(hemoglobin Bart’s hydrops fetalis
Transfusion-dependent thalassemias
Musallam KM et al. Haematologica. 2013;98(6):833-844.Suivi de la thalassémie majeure au Québec
• Offrir une thérapie transfusionnelle régulière et sécuritaire
– Chez les adultes, nécessitent de 2 a 4 unités au 3 a 4 semaines a vie
• Suivi du risque de surcharge ferrique transfusionnelle
– MRI T2* aux 1-2 ans
– Evaluation annuelle de complications endocrines (retard de
croissance et de puberté, ostéoporose, diabète, infertilité,
hypothyroïdie)
• Suivi thérapeutique avec agents chélateursAmelioration de la survie chez nos patients A transition thalassemiques in different stages of life Premiere generation de patients a béneficier des avances en chélation Avant chelation: déces de jeunes adultes du a la surcharge en fer cardiaque Survie au Quebec? Nouveaux defis probables: complications cardiaques/arrythmies severe a prevoir Comment nos patients vont-ils vieillir?
VERS LE FUTUR
The BELIEVE Trial
A Phase 3, Double-Blind, Randomized,
Placebo-Controlled, Multicenter Study to Determine the Efficacy and Safety of
Luspatercept (ACE-536) versus Placebo in Adults Who Require Regular Red Blood
Cell Transfusions due to b-ThalassemiaMéchanisme d’action de Luspatercept http://www.nature.com/nm/journal/v20/n4/images/nm.3524-F1.jpg
Traitement curatif
Thompson et al., NEJM 2018
CRISPR : thalassémie beta majeure et anémie falciforme
Clinical trial site Stem cells collected Myeloablative CTX001 cells Engraftment
via mobilization and conditioning with thawed and and immune
apheresis busulfan infused reconstitution
Backup cells kept Cryopreserved cells
at site as a safety received at site and
measure stored until infusion
Cells shipped to a central
manufacturing location
Cryopreserve, test, and release
CRISPR-Cas9-modified stem cells
(CTX001)
Isolate Cells electroporated to
CD34+ cells deliver CRISPR-Cas9
Central manufacturing location
39Conclusions
• Augmentation probable de la population atteinte
d’hémoglobinopathies beta/thalassémies au Quebec durant
les années a venir;
• Anticipation d’une pression accrue sur la demande aupres des
banques de sang (sang phenotypé);
• Ces patients doivent bénéficier d’un suivi dédié en spécialité;
• Une augmentation des références en centres d’expertise
permettra au Québec de participer aux efforts actuels de
therapies curatives.Merci Thank you
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