Titine et titinopathies - Mise au point : N 21 - juin 2020 - Société Française de Myologie
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Mise au point : Titine et titinopathies N° 21 - juin 2020
Les cahiers de
myologie
No 21 JUIN 2020
COMITÉ
ÉDITORIAL
Rédaction Réseau des correspondants
Jean-Christophe Antoine
Algérie : Meriem Tazir
Directrices de la publication Serge Braun
Allemagne : Werner Stenzel
Emmanuelle Salort-Campana Gillian Butler-Browne
Argentine : Alberto L. Rosa
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Belgique : Peter Van den Bergh
Bernard Clair
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J. Andoni Urtizberea Chili : Jorge A. Bevilacqua
Claude Desnuelle
Chypre : Kyproula Christodoulou
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Croatie : Nina Canki-Klein
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Espagne : Carmen Navarro
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États-Unis : Kevin Flanigan
Gisèle Bonne Léonard Féasson
Finlande : Bjarne Udd
Jean-Claude Kaplan Luis Garcia
Italie : Corrado Angelini
Marcela Gargiulo
Rédactrice en chef Japon : Keiko Ishigaki
Romain Gherardi
Tuy Nga Brignol Liban : André Mégarbané
Frédéric Gottrand
Maroc : Ilham Slassi
Correspondance Emmanuelle Guiraud
Mexique : Rosa-Elena Escobar
Jean-Yves Hogrel
SFM Pérou : Ricardo Fujita
Nathalie Koulmann
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Martin Krahn
Russie : Sergei Kurbatov
AFM-Téléthon Leïla Lazaro
Suède : Anders Oldfors
BP 59 - 91002 Évry cedex France Leturcq
Suisse : Thierry Kuntzer
cahiersdemyologie@afm-telethon.fr Edoardo Malfatti
Tunisie : Fayçal Hentati
Isabelle Marty
Siège social Uruguay : Graciela Barros
Judith Melki
Institut de Myologie
Nadine Pellegrini
75651 Paris cedex 13
Yann Péréon
Réalisation Jean Pouget
EDP Sciences Pascale Richard
17, avenue du Hoggar François Rivier
PA de Courtabœuf Hélène Rivière
91944 Les Ulis, France Norma Romero
www.edpsciences.org Sandrine Segovia-Kueny
Emmanuelle Uro-Coste
Mise en page
Jean-Thomas Vilquin
Corlet Imprimeur S.A.
Louis Viollet
ZI route de Vire
Karim Wahbi
14110 Condé-en-Normandie, France
Parution
2 numéros/an
ISSN électronique 2496-1558
© Aurélien Perrin, Laboratoire de génétique moléculaire, EA7402, CHU de Montpellier, Université de
Montpellier, France.
Les Cahiers de Myologie et les recommandations aux auteurs sont consultables sur le site
www.cahiers-myologie.org
2 N 21 JUIN 2020
o
Les cahiers de myologie
ÉDITORIAL Cah. Myol. 2020 ; 21 : 3-6
© C. Cottet, publié par EDP Sciences, 2020
Tous ensemble contre la COVID-19
C
hacun d’entre nous se souviendra du 16 mars degré de dépendance de la personne malade et des capa-
2020, de ce qu’il a fait de cette journée pour se cités d’action, parfois limitées, de son entourage familial ;
préparer au mieux à la période qui allait suivre et néanmoins, la grande majorité l’a fait, avec pour retombée
dont nous ne soupçonnions ni la durée, ni le contenu, ni positive un très faible nombre de malades neuromusculaires
les difficultés engendrées. touchés par la COVID-19, mais aussi, comme effet colla-
Ainsi, à dater de ce jour, la quasi-totalité des collaborateurs téral, une pression accrue sur les aidants familiaux.
de l’AFM-Téléthon est passée en télétravail complet. Une Il ne fallait pas laisser pour autant les familles dans des situa-
exception majeure toutefois pour les équipes du pôle tions d’isolement social. Le lien a pu être maintenu en
Yolaine de Kepper, un ensemble de structures et services mobilisant les ressources liées aux technologies de la
médico-sociaux situé à Angers et à sa périphérie. Il a fallu communication et surtout un très fort engagement des
en effet poursuivre l’activité de la Maison d’Accueil Spécia- réseaux professionnels et bénévoles de l’association :
lisé (MAS) et de l’Habitat service Gâte-Argent tout en mul- décryptage et traduction, à l’adresse des malades et des
tipliant les précautions pour ne pas laisser la COVID-19 familles, des mesures gouvernementales par l’équipe des
pénétrer auprès des résidents et des locataires de ces struc- affaires publiques, rédaction de fiches pratiques et de
tures. Depuis le début mars et jusqu’à ce jour, la résidence fiches-conseils, élaboration de tutoriels, par exemple pour
Yolaine de Kepper est ainsi devenue une forteresse impre- maintenir à domicile un peu d’entretien orthopédique. Le
nable. Grâce à des mesures drastiques d’isolement et de lien social a pu ainsi être maintenu : par téléphone
prévention, la population des malades accueillis a, jusqu’à (17 000 appels), mais aussi au travers des courriels, et des
ce jour, échappé à la contamination. Nous avons vu des messages sur les réseaux sociaux, les sites internet et les
photos qui démontrent que la vie avec ses petits plaisirs a blogs des groupes d’intérêt et des délégations... Les ser-
pu continuer malgré les contraintes du moment. vices régionaux de l’association, qui avaient suspendu très
Pour les autres collaborateurs de l’AFM-Téléthon, soient tôt les visites à domicile, ont poursuivi leur mission d’accom-
environ 440 personnes, nous entamons, à l’heure de l’écri- pagnement des malades et des familles à distance, via le
ture de ces lignes, le 48e jour de confinement à domicile et téléphone et les solutions de visio-conférence. C’est ainsi
donc de télétravail. que de nouvelles familles ont pu faire l’objet d’une première
L’adaptation s’est faite en 48 heures. Certes, le télétravail visite « à domicile » en visio-conférence avec un retour
était déjà une pratique en place depuis quelques mois à d’expérience très positif.
l’AFM-Téléthon mais de façon périodique. Pour autant, il Au total, sur le terrain, ce sont près de 120 Référents Par-
a fallu un engagement sans faille de la direction des services cours de Santé (RPS) déployés sur toute la France à partir
informatiques (DSI) pour équiper en matériel portable ceux de 18 Services régionaux, ainsi que les équipes bénévoles
qui ne l’étaient pas, déployer des logiciels de travail à dis- des délégations et groupes d’intérêt, qui sont mobilisés
tance, et accompagner ce virage numérique accéléré. chaque jour pour apporter leur aide et leur soutien aux
Les équipes de la mission Aider (actions familles, actions familles concernées.
médicales, affaires publiques), et celles de la direction de la Une cellule d’aide psychologique a pu être mise en place
communication ont été, et sont toujours, en première ligne pour faire face à l’angoisse de certains malades ou de leur
pour apporter aux malades et aux familles tous les conseils, entourage familial et a mobilisé une dizaine de psycholo-
recommandations, fiches techniques et tutoriels nécessaires gues de l’Institut de Myologie, de l’hôpital Raymond Poin-
pour bien se protéger et vivre au mieux le confinement. caré de Garches, du pôle Yolaine de Kepper et de
Avant même que le confinement ne devienne une obliga- l’AFM-Téléthon. Un dispositif venu en complément de la
tion gouvernementale, la première de nos recommanda- ligne Accueil Familles, elle-même déjà en place avant la
tions aux familles a été de rester au domicile, et si possible pandémie et dont les effectifs ont été doublés en cette
de limiter toute interaction avec l’extérieur en réduisant, période. Cette assistance est joignable à tout moment de
voire en supprimant, le recours à des auxiliaires de vie pro- la journée, 7J/7, pour répondre à tous les appels des
fessionnel(le)s ainsi qu’aux intervenants médicaux ou malades et faire le lien avec l’astreinte médicale et psycho-
médico-sociaux. Ce n’était pas toujours possible du fait du logique.
Les cahiers de myologie No 21 JUIN 2020 3
https://doi.org/10.1051/myolog/202021 Cet article est distribué sous licence « Creative Commons » : http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.fr/,
permettant une ré-utilisation du contenu sans restriction à condition de mentionner clairement la source.
Cette période a permis de renforcer les liens et sous-jacente, de l’âge et du stade évolutif de la maladie.
la collaboration entre le réseau associatif et les L’AFM-Téléthon en lien avec FILNEMUS a rédigé et dif-
cliniciens au sein de la filière FILNEMUS fusé une fiche technique pour les Centres 15 : « Recom-
Les cliniciens et personnels des centres de référence et de mandations médicales COVID-19 et maladies neuromus-
compétences ont souvent été mobilisés pour renforcer les culaires ». Dans celle-ci, nous avons affirmé que toute
équipes dans les unités hospitalières dédiées à la personne atteinte d’une maladie neuromusculaire était éli-
COVID-19. Il a fallu revoir l’organisation hospitalière en gible à une prise en charge par le SAMU-Centre 15, et en
isolant les unités neuromusculaires des unités dédiées à la soins de réanimation en unité hospitalière si nécessaire.
COVID-19, et réorganiser les pratiques habituelles de prise Avoir une maladie neuromusculaire ne saurait constituer un
en charge des malades neuromusculaires en soins courants. motif a priori de refus de soins, a fortiori dans le contexte
Les rendez-vous de consultations ou en hôpital de jour ont de la COVID-19. FILNEMUS a publié dans la Revue Neu-
le plus souvent été reportés pour limiter les risques de rologique un article complet sur l’adaptation des pratiques
contamination ; les examens et interventions non urgentes médicales dans le contexte de l’épidémie [1]. La question
ont été différés. Il a fallu faire un tri des soins, examens et de l’admission des patients neuromusculaires en réanima-
interventions en identifiant parmi eux, ceux qui ne pou- tion y est abordée en listant les facteurs de bon pronostic
vaient être différés sans mettre en danger le patient neuro- en soins de réanimation en fonction des pathologies et des
musculaire. En parallèle, des solutions de téléconsultations situations. Ce même article a permis de faire le point
ont pu être mises en place avec les patients et les familles concernant les modalités d’administration et le maintien
dans beaucoup de centres de références ou de compétence éventuel de traitements propres aux malades neuromuscu-
qui ont pu ainsi maintenir le lien médical indispensable et laires, y compris les thérapies innovantes, ainsi que la
atténuer l’impact de la crise épidémique, notamment dans conduite à tenir concernant les essais cliniques en cours.
les situations les plus à risque. Afin d’aider concrètement les familles, l’AFM-Téléthon a
La concertation entre les cliniciens et les directions de mené de nombreuses actions pour doter de masques les
l’AFM-Téléthon (actions médicales, actions auprès des familles et leurs aidants. L’accès aux masques et leurs moda-
familles, affaires publiques) a été exemplaire, constante, lités de distribution par les pouvoirs publics ont beaucoup
quasi quotidienne, l’idée étant de partager toutes les infor- évolué depuis le début de la crise sanitaire. L’AFM a mené
mations pour que les réseaux associatifs puissent s’en faire une action forte de lobbying pour favoriser l’accès aux mas-
le porte-parole auprès des familles mais aussi pour leur ques pour les malades et leurs aidants. Aujourd’hui, cet
apporter les réponses aux très nombreuses questions accès est possible pour les Services d’Accompagnement à
d’ordre médical posées dans le cadre de la prise en charge Domicile via les Groupements Hospitaliers Territoriaux, et
de leur maladie au vu du contexte épidémique.. Cette pour les aidants salariés en emploi direct via les pharma-
concertation a permis d’harmoniser les positions en adap- cies, même si cela ne fonctionne pas partout. Pour les
tant une vision strictement médicale aux interrogations, avis malades et les aidants familiaux, l’AFM-Téléthon a donc
et attentes des malades dont l’association est le porte- effectué des demandes de masques région par région,
parole. auprès des Agences Régionales de Santé et parfois des
Il s’est agi également de partager toutes les informations Conseils Régionaux. À ce jour, les 14 régions ont répondu
concernant les cas de patients neuromusculaires touchés favorablement avec des stocks allant de 10 000 à
par la COVID-19 (heureusement peu nombreux) et l’évo- 100 000 masques.
lution de leur prise en charge et de leur maladie. Le recen- Depuis la mi-avril, l’AFM-Téléthon distribue les masques
sement et la caractérisation de ces cas ont été réalisés dans obtenus via ses Services régionaux avec l’appui des réseaux
le cadre de plusieurs enquêtes diligentées au niveau national bénévoles, ses partenaires/prestataires intervenant auprès
(à l’initiative de FILNEMUS) et européen (grâce au réseau des familles, mais aussi le soutien des équipes de la Croix-
de référence Euro-NMD). Rouge Française Ile-de-France, sans oublier de nombreux
Une problématique cruciale a été la question de l’admission partenaires logistiques avec un seul objectif : les remettre
dans les unités de réanimation des malades neuromuscu- aux familles à risque qui en seraient dépourvues. Ces pre-
laires touchés par la COVID-19. Avoir une maladie neuro- miers lots de masques restent malheureusement insuffisants
musculaire n’expose pas la personne à un risque majoré de et des critères ont été définis pour en prioriser la distribu-
contamination, avec un bémol toutefois pour les malades tion. Ces critères tiennent compte du risque de complica-
sous traitement immunosuppresseur. Les conséquences de tions importantes pour les personnes malades avec atteinte
l’infection pour les personnes à risque (notamment dans le respiratoire et la difficulté de leur prise en charge en cas de
cas d’une atteinte cardio-respiratoire pré-existante) restent contamination par le coronavirus. La population prioritaire
toutefois à déterminer et sont fonction de la pathologie est donc celle des personnes trachéotomisées ou ventilées
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Les cahiers de myologie
ayant recours à de l’aide humaine en emploi direct, par un personnes dépendantes fragiles ont besoin de contacts rap-
service prestataire et de leurs aidants familiaux non équipés prochés avec des personnes « déconfinées » (auxiliaires de
de masques ou risquant d’être à court de masques et les vie, autres membres de la famille, soignants...). Plus le
malades ayant un proche contaminé par le coronavirus (sus- temps passera, plus ces contacts nécessaires vont devoir se
pecté ou confirmé). multiplier (épuisement des aidants, accès aux soins jusqu’ici
repoussés, nécessité psychologique de sortir d’un espace
Et après le 11 mai... restreint, etc.).
Le court-moyen terme, c’est la période qui commence au - Les réalités de résidence sont très différentes selon que
11 mai avec le début de la sortie du confinement. Pour les personnes se trouvent en établissement ou à domicile.
l’AFM-Téléthon, cette étape doit être prudente et très pro- Et parmi ces dernières certaines vivent seules, d’autres en
gressive afin de n’exposer ni les malades ni ses collabora- couple ou en famille, et les conditions d’exiguïté de l’habi-
teurs, bénévoles et salariés, à une recrudescence des ris- tation et de revenus sont très diverses.
ques de contamination. C’est pourquoi, dans un esprit de - La capacité de résistance des personnes et des familles,
responsabilité individuelle et collective, nous maintiendrons bien qu’élevée, a forcément des limites. La perspective
le télétravail pour nos collaborateurs, partout où c’est pos- d’une poursuite du confinement dans les mêmes conditions
sible, sans nuire à la dynamique des équipes et à l’efficacité qu’actuellement sera de plus en plus difficile à supporter, y
des actions. compris dans les familles où se trouvent des personnes à
Compte tenu du retour d’expérience de ces dernières très haut risque.
semaines, il nous parait essentiel de maintenir ce lien ren- L’approche qu’il faut retenir dans le cadre de la sortie de
forcé entre l’association et les cliniciens de FILNEMUS. confinement doit plutôt être de savoir comment, dans la
Pour les malades et les familles, la question n’est pas seu- durée, protéger aux mieux les personnes en fonction des
lement de dire qui peut sortir du confinement sans trop de risques qu’elles encourent, soit directement à cause de la
risque et qui ne le peut pas. Ce serait une approche arbi- COVID-19, soit indirectement en raison des conséquences
traire et simpliste d’une distinction entre deux catégories de renoncement aux soins et aux indispensables interac-
de citoyens, les « confinés » et les « déconfinés ». Or dans tions sociales.
un contexte où une telle situation pourrait durer plusieurs Cette protection, pour être acceptée et efficace, peut
mois voire davantage, cette vision doit être obligatoirement passer par des mesures de confinement prolongé mais ses
interrogée : modalités doivent pouvoir être modulées en fonction des
- La population des malades neuromusculaires n’est pas situations.
homogène et les facteurs de risque la concernant ne sont Un travail de pédagogie, d’information, de transparence
pas encore suffisamment définis sur des critères scientifi- mais aussi d’anticipation est prioritaire. Afin de pouvoir
quement solides. Elle comporte aussi bien des personnes à prendre leurs décisions, les personnes concernées doivent
très haut risque que des personnes à faible risque, selon la avoir une visibilité sur les conditions et la durée prévisible
gravité de la pathologie neuromusculaire et son évolutivité, des différentes mesures. Pour être acceptables, elles doi-
bien qu’ils soient globalement supérieurs à ceux de la popu- vent être comprises comme des mesures de protection. Il
lation française. Il n’y a rien de comparable entre un malade faut donner les moyens aux personnes de pouvoir faire des
atteint d’une myopathie de Duchenne évoluée, trachéo- choix éclairés pour eux et pour l’ensemble de la collectivité.
ventilé, et par exemple certaines neuropathies périphéri- Et comme il ne saurait y avoir de mesure légalement obli-
ques qui présentent, statistiquement parlant, un risque gatoire restreignant les libertés individuelles d’une catégorie
cardio-respiratoire beaucoup plus réduit. S’agissant de de citoyens, c’est sous la forme de recommandations et
maladies évolutives, comme le sont beaucoup de maladies d’un appel à la responsabilité individuelle de chacun que
neuromusculaires, la question de l’âge est, peut-être davan- des mesures de ce type pourront être envisagées. Pour sa
tage encore que dans la population générale, un facteur part, l’AFM-Téléthon fera des recommandations aux
dramatique d’aggravation du pronostic, les risques cardio- familles neuromusculaires faisant appel à leur responsabi-
respiratoires s’amplifiant avec l’évolution de la maladie neu- lité à l’aune des risques qu’elles encourent. La recomman-
romusculaire jusqu’à parfois une issue fatale. En consé- dation d’un prolongement du confinement et du respect
quence, la sortie de confinement d’une personne atteinte des mesures barrières, sous une forme volontaire et adaptée
d’une maladie neuromusculaire ou de son entourage fami- à chacun, nous semble à ce jour une nécessité.
lial représente une vraie mise en danger avec un risque de En pratique, il faut dès à présent garantir un accès priori-
contracter la COVID-19. taire et gratuit aux équipements de protection individuelle
- Ces deux catégories (« confiné » et « non-confiné ») ne (EPI) pour toutes les personnes à risque et leurs aidants,
peuvent être physiquement totalement séparées. Les qu’ils soient familiaux ou salariés. La nature de ces
Les cahiers de myologie No 21 JUIN 2020 5
matériels peut être modulée en fonction des risques mais - Les interventions chirurgicales qui ont été différées doi-
elle doit être une priorité absolue. Malgré les mesures gou- vent être rapidement reprogrammées.
vernementales à ce sujet, la situation observée actuellement - Les thérapies innovantes administrées dans le cadre hos-
n’est pas du tout satisfaisante. En particulier, les aidants pitalier, comme par exemple les injections de nusinersen
salariés en emploi direct n’ont qu’un accès très partiel aux pour l’amyotrophie spinale, doivent être, lorsqu’elles ont
masques, avec une grande hétérogénéité de pratiques selon été différées, réactivées en urgence. Un bilan fonctionnel
les régions. Par ailleurs, les aidants familiaux qui se sont et respiratoire doit être établi à la reprise des injections.
substitués aux aidants professionnels par mesure de pré- - enfin, pour certaines pathologies neuromusculaires à
vention pour la personne fragile n’ont, eux, aucun accès impact cognitif (myopathie de Duchenne, Steinert) une éva-
aux EPI. En termes d’accès à ces moyens de protection et luation des conséquences de l’isolement social doit être réa-
tout particulièrement aux masques, les personnes fragiles, lisée avec à la clé d’éventuelles mesures de soutien psycho-
leurs aidants et leurs enfants ou leur fratrie, ne peuvent, logique adaptées.
dans la durée être considérés comme le reste de la popu- La période qui s’ouvre n’est pas la fin de la crise épidé-
lation française et doivent être alimentés, a minima en mas- mique mais une nouvelle période où nous allons vraisem-
ques chirurgicaux pour le plus grand nombre, et en masque blablement continuer de cohabiter avec ce virus avec le
FFP2 pour les aidants accompagnant un malade trachéo- risque accru majeur qu’il représente pour la population des
ventilé ou sous ventilation non invasive. malades neuromusculaires. Notre challenge collectif sera à
En parallèle, il faut également garantir un accès prioritaire la fois de reprendre une pratique de médecine d’excellence
et gratuit aux tests PCR et immunologiques pour les per- pour ces malades, un accompagnement soutenu au quoti-
sonnes à risques et leurs aidants familiaux et salariés afin dien, tout en maintenant un arsenal de mesures de préven-
qu’elles puissent adapter les mesures de protection en fonc- tion drastiques pour cette population, jusqu’à, si nécessaire,
tion de leur statut vis-à-vis de la COVID-19. une recommandation de poursuite du confinement dans les
Au niveau médical, la poursuite ou la reprise de soins dépro- situations les plus à risque. En veillant aussi à ce que les
grammés doit être une priorité. Pour les personnes à risque, effets délétères d’un confinement prolongé ne soient pas
des organisations spécifiques doivent être mises en place supérieurs aux risques que représenterait une infection par
afin que les prises en charge à l’hôpital, notamment en la COVID-19. Un défi immense que l’action collective et
consultation et en hôpital de jour, puissent se faire en toute partenariale entre tous les acteurs, scientifiques, médecins
sécurité. La suppression des temps d’attente et des déro- et associations de malades doit nous permettre de relever.
gations pour l’utilisation de transports sanitaires sont néces-
All united against COVID-19
saires. En particulier :
- Les suivis en centre d’expertise, centre de référence ou Christian Cottet Directeur Général, AFM-Téléthon, Évry, France
de compétences, doivent reprendre avec pour chaque ccottet@afm-telethon.fr
malade l’établissement d’un bilan des conséquences de la
période de confinement et des mesures de compensation LIENS D’INTÉRÊT
à mettre en place le cas échéant. L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données
publiées dans cet article.
- Les activités de diagnostic, notamment au niveau molé-
culaire, doivent reprendre. La lutte contre l’errance dia-
RÉFÉRENCE
gnostique reste un enjeu majeur dans le monde des mala- 1. Solé G, Salort-Campana E, Pereon Y, Stojkovic T, Wahbi K, Cintas P,
dies rares et il ne faudrait pas qu’elle soit sacrifiée au motif Adams D, Laforêt P, Tiffreau V, Desguerre I, Pisella LI, Molon A, Attarian S ;
FILNEMUS COVID-19 study group. Guidance for the care of neuromuscular
de la mobilisation des ressources pour faire face à la mul- patients during the covid 19 pandemic outbreak. Rev Neurol (Paris) 2020 Apr
tiplication intensive des tests COVID-19. 20. pii : S0035-3787(20)30523-3. doi : 10.1016/j.neurol.2020.04.004.
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Les cahiers de myologie
SOMMAIRE No 21 - juin 2020
CONTENTS Number 21 - June 2020
ÉDITORIAL /
EDITORIAL 26 La chloroquine peut être toxique
3 Tous ensemble contre la COVID-19 pour le muscle, il ne faut pas l’oublier !
All united against COVID-19 Chloroquine can be toxic to the muscle, let’s not
Christian Cottet forget it!
J. Andoni Urtizberea
MISE AU POINT /FOCUS 28 La reconnaissance des émotions
9 Une approche clinico-biologique intégrée via l’expression faciale et les postures
pour interpréter la pathogénicité des variants corporelles dans les dystrophies myotoniques
du gène de la titine de type 1 et 2 (DM1 et DM2)
An integrated clinical-biological approach Recognition of emotions through facial expression
for interpreting the pathogenicity of titin gene and body postures in type 1 and 2 myotonic
variants dystrophies (DM1 and DM2)
Aurélien Perrin, Raul Juntas-Morales, Mireille Cossée Claire-Cécile Michon, Christian Réveillère
16 Corrélations phénotype-génotype 30 Impact de la ventilation mécanique
dans les titinopathies et des méthodes de ventilation
Phenotype-genotype correlations in titinopathies sur la perception de vie et de santé de malades
Raul Juntas-Morales, Aurélien Perrin, Mireille Cossée
atteints de dystrophie musculaire de Duchenne
Impact of mechanical ventilation methods on life
LU POUR VOUS /LITERATURE REVIEW perception for patients with Duchenne de Boulogne
21 PrécliniquePreclinical studies Ghilas Boussaid, Christian Réveillère
Évidence préclinique de l’effet thérapeutique 32 La LGMD R21 liée au gène POGLUT1 :
de l’efgartigimod dans un modèle une myopathie ultra-rare aisément
de myasthénie anti-MuSK reconnaissable grâce à la biopsie
Preclinical evidence of the therapeutic benefit et à l’imagerie musculaires
of Efgartigimod in a model of myasthenia gravis POGLUT1-linked LGMD, a megarare myopathy
mediated by anti- MuSK antibodies easily recognizable on muscle biopsy and imaging
Alexandra Clarissa Bayer Wildberger, Jean-Thomas Vilquin Edoardo Malfatti
23 Mécanisme de la circulation perturbée 34 Maladies neuromusculaires et COVID-19
du calcium et son traitement Neuromuscular disorders and COVID-19
dans une cardiomyopathie dilatée (CMD) Ghilas Boussaid, Christian Devaux, Sandrine Segovia-Kueny
associée ou non à une déficience
en dystrophine (DMD) MYOLOGIE DANS LE MONDE /
Mechanism of disturbed calcium circulation MYOLOGY AROUND THE WORLD
and its treatment in the general case of dilated 36 Chroniques russes...
cardiomyopathy (CMD) and associated Russian chronicles...
with dystrophin deficiency (DMD patient) J. Andoni Urtizberea
Dominique Mornet
24 Génétique/Genetics PARTENARIATS / PARTNERSHIPS
Dystrophie musculaire de Becker due à un saut 42 Actes de la Journée Filnemus « Troubles
d’exon induit par des mutations du gène DMD cognitifs et maladies neuromusculaires »
décalant le cadre de lecture Proceedings of the Filnemus Meeting Ćognitive
Becker muscular dystrophy due to exon skipping issues and neuromuscular disorders’
induced by mutations in the DMD gene delaying Yann Péréon, Géraldine Merret
the reading frame
Valérie Allamand
25 Clinique/Clinical research 63 AGENDA /FORTHCOMING MEETINGS
L’interprétation des biopsies de myosites
inflammatoires reste difficile
Interpreting inflammatory myositis biopsies remains
difficult
Françoise Chapon
Les cahiers de myologie No 21 JUIN 2020 7
MISE AU POINT Cah. Myol. 2020 ; 21 : 9-15
© A. Perrin et al., publié par EDP Sciences, 2020
Une approche clinico-biologique intégrée
pour interpréter la pathogénicité
des variants du gène de la titine
Aurélien Perrin1, Raul Juntas-Morales1, 2, Mireille Cossée1
La titine est la plus grande protéine présente dans importante afin d’évaluer la pathogénicité des
notre organisme. L’isoforme la plus longue a un variants identifiés. L’approche diagnostique consiste
poids moléculaire de 4 200 kilodaltons. Deux fila- à évaluer, chez des patients suspects de titinopathie,
ments de titine à polarité opposée recouvrent les conséquences des variants TTN sur les transcrits,
chaque moitié du sarcomère entre le disque Z et la la protéine et ses interactions protéiques, puis de les
ligne (ou bande) M. La titine joue un rôle crucial dans corréler aux données familiales et phénotypiques.
le maintien de l’intégrité de la structure du sarco- Une part de ces variants pourrait en effet affecter
mère par l’intermédiaire d’interactions avec de nom- des domaines d’interaction à des protéines parte-
breuses protéines dont la myosine, l’actine, l’alpha- naires de la titine. Nous aborderons dans cet article
actinine, les calpaïnes 1 et 3, l’obscurine, la la méthodologie et les différents aspects de la
téléthonine et bien d’autres [1]. démarche diagnostique de patients suspectés de titi-
Les titinopathies sont des pathologies en relation nopathie, basée sur une approche intégrée phéno-
MISE AU POINT
avec des altérations de la titine codée par le gène type-hérédité-génotype-transcrits-protéine regrou-
TTN. Le développement des techniques de séquen- pant :
çage à haut débit a permis l’identification d’un 1) les données familiales ;
nombre important de variants du gène de la titine. 2) le recueil complet des données cliniques et para-
Précédemment au séquençage à haut débit, presque cliniques ;
uniquement la partie C-terminale était séquencée, 3) l’analyse exhaustive des données génotypiques ;
ce qui explique que la majorité des phénotypes ini- 4) l’analyse des transcrits (ARNm) ;
tialement décrits concerne cette seule partie du gène 5) l’analyse de la protéine titine en western-blot et
TTN. En raison de l’hétérogénéité clinique, du mode éventuellement ses partenaires protéiques
d’hérédité (qui peut être autosomique dominant [AD] Cette approche intégrée (Figure 1) permet d’amé-
ou récessif AR]), de la fréquence des variants TTN liorer la démarche diagnostique en clinique et
(1,5-3 % au sein de la population générale) et de d’approfondir les connaissances des mécanismes
l’absence d’outils bioinformatiques fiables pour moléculaires qui sous-tendent la variabilité de l’héré-
l’interprétation de leur impact fonctionnel, il est sou- dité et du phénotype.
vent difficile de statuer quant au caractère patho- Les Cahiers de Myologie ont déjà abordé le sujet
Aurélien Perrin,
gène des variants identifiés chez les patients. Les en 2017 (hors-série no 1) dans un article intitulé
Mireille Cossée mécanismes qui sous-tendent la variabilité phénoty- « Pathologies musculaires liées à la titine, un
Laboratoire de Génétique
Moléculaire, EA7402, pique et du mode d’hérédité des titinopathies sont domaine en émergence » par Ana Ferreiro. et J.
Centre Hospitalier encore mal connus. Ils impliquent les fonctions Andoni Urtizberea [8]. Cet article résumait de façon
Universitaire de
Montpellier, Université de structurelles de la titine sur la formation et la stabilité claire et détaillée l’historique des titinopathies, leurs
Montpellier, France du sarcomère, ainsi que ses interactions avec modes de transmission, les connaissances en 2017
Raul Juntas Morales
Laboratoire de Génétique d’autres protéines. de l’épidémiologie et des caractéristiques phénoty-
Moléculaire, EA7402, piques de ces pathologies. Nous aborderons dans le
Centre Hospitalier
Universitaire de En raison de la taille gigantesque de la protéine, peu présent article l’apport de chaque élément dans
Montpellier, Université de d’équipes au sein de la communauté internationale, notre démarche intégrée visant à étudier la patho-
Montpellier, France
Service de Neurologie. et aucune équipe française en particulier, ne propo- génicité des variants TTN et à améliorer ainsi le dia-
Centre de référence des sait jusqu’ici l’analyse en western-blot (WB) de la gnostic des titinopathies (Figure 1).
Maladies
Neuromusculaires AOC titine à des fins diagnostiques. Les laboratoires de
(Atlantique-Occitanie- génétique moléculaire identifient par séquençage Données familiales
Caraïbe) Centre
Hospitalier Universitaire à haut débit, chez des patients atteints de myopa- Les données familiales et le(s) mode(s) de transmis-
de Montpellier, France
thie, avec ou sans cardiomyopathie, un nombre sion probable(s), autosomique dominant (AD) ou
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aurelien.perrin@ important de variants TTN potentiellement patho- récessif (AR), sont recueillis par le médecin lors de
ext.inserm.fr gènes. Une analyse clinico-biologique intégrée est la consultation.
Les cahiers de myologie No 21 JUIN 2020 9
https://doi.org/10.1051/myolog/202021 Cet article est distribué sous licence « Creative Commons » : http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.fr/,
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MISE AU POINT
Figure 1
Stratégie d’analyse intégrée des patients suspects de titinopathie.
Données phénotypiques Histologie
Les données phénotypiques (cliniques, histologiques L’apport de la biopsie musculaire est un élément
et d’imagerie) des patients sont recueillies par le important dans l’interprétation des variants généti-
médecin lors de la consultation (Figure 2). Une ana- ques du gène TTN. En rapport avec la grande hété-
lyse phénotypique détaillée est nécessaire étant rogénéité clinique des patients atteints de titinopa-
donné la grande hétérogénéité des phénotypes thie, de nombreuses lésions histologiques sur les
décrits (voir article « Corrélations phénotype-géno- biopsies musculaires ont déjà été décrites. Prises
type des titinopathies » par Raul Juntas-Morales individuellement, la plupart sont peu spécifiques
et al., de ce même numéro des Cahiers de Myologie) mais le profil histologique d’une combinaison de ces
en rapport avec des variants TTN pathogènes. La lésions permet souvent d’étayer le diagnostic. Le
présence d’anomalies histologiques ou radiologiques profil évocateur de titinopathie comprend, en
évocatrices de titinopathie constitue un élément fon- microscopie optique, les anomalies suivantes : une
damental lors de l’interprétation des variants. internalisation excessive des noyaux (plus de 10 %
et souvent plus de 40-50 %), une prédominance des
Clinique fibres de type 1, une irrégularité de la taille des
L’article de ce même numéro des Cahiers de Myo- fibres, et/ou une présence de minicores. En dehors
logie écrit par le Dr Raul Juntas Morales montre de ces anomalies communes à la plupart des
l’étendue des phénotypes décrits et leurs modes de patients, d’autres plus spécifiques peuvent être pré-
transmission. La description des atteintes peut sentes dans certaines formes de titinopathies. C’est
orienter vers un type de titinopathie pouvant être le cas des corps cytoplasmiques retrouvés chez la
déjà décrit. Cependant l’émergence de nouveaux plupart des patients atteints de la forme HMERF
patients porteurs de variants potentiellement patho- (« Hereditary Myopathy with Early Respiratory Fai-
gènes du gène TTN associés à des signes cliniques lure »). Dans les formes congénitales décrites par
jusqu’alors non documentés montre que de nou- l’équipe d’Ana Ferreiro, la myopathie précoce avec
veaux phénotypes sont possibles. Les connaissances cardiomyopathie létale (EOMFC) [2] et la myopathie
actuelles à leur sujet sont encore parcellaires mais à minicores avec cardiomyopathie, des dépôts baso-
en pleine expansion. philes en forme d’étoiles peuvent être visualisés et
10 N 21 JUIN 2020
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Les cahiers de myologieMISE AU POINT
Figure 2
Analyse des données familiales et phénotypiques.
pourraient servir de marqueur histologique de ces concernent habituellement toute la longueur d’un
formes particulièrement sévères de titinopathie. Des sarcomère.
lésions dystrophiques modérées avec nécrose, régé-
nération et fibrose endomysiale accompagnées de Imagerie par résonance magnétique (IRM)
vacuoles bordées sont souvent présentes dans les Compte tenu de l’hétérogénéité phénotypique des
formes dites TMD (« Tibial Muscular Dystrophy ») titinopathies, il n’existe pas un pattern d’imagerie
et LGMD2J (« Limb Girdle Muscular Dystrophy 2J / unique chez les patients concernés. Néanmoins, cer-
récemment renommée LGMDR10). Des structures tains muscles sont plus régulièrement atteints dans
de type « casquette » (cap en anglais) ont aussi été certaines formes de titinopathie que dans d’autres.
décrites dans quelques cas donnant lieu à un tableau L’exemple le plus frappant est l’involution adipeuse,
de myopathie congénitale. Une désorganisation très évocatrice, du muscle semitendineux au niveau
myofibrillaire et des agrégats de desmine et myoti- de la loge postérieure de la cuisse, y compris chez des
line peuvent également être présents et visibles en patients ayant des formes distales comme les TMD et
immunohistochimie (Dr. Marcorelles, résultats d’une HMERF. À un niveau plus distal, les anomalies tou-
étude multicentrique dans le cadre de la commission chent principalement les muscles releveurs des pieds.
« Outils Diagnostiques » de la filière nationale mala-
dies rares neuromusculaires, Filnemus). En micros- Génotype
copie électronique, il existe surtout des lésions avec La présence de variant(s) déjà rapporté(s) comme
désorganisations focales d’une largeur variable et qui pathogène(s) dans la littérature ou de deux variants
Les cahiers de myologie No 21 JUIN 2020 11tronquants en trans chez un patient avec un phé- fœtal. Dans le but de connaitre le degré d’épissage
notype clinique compatible permet de poser le dia- des différents exons au niveau du muscle squelet-
gnostic de titinopathie. En revanche, il est plus dif- tique, Savarese et al. ont analysé en 2018 les iso-
ficile de confirmer le rôle pathogène d’un seul formes de la titine par séquençage à haut débit
variant tronquant devant la présence d’un phéno- d’ARN (RNAseq) sur des biopsies issues de 42 sujets
type évocateur d’une forme rapportée comme AR. [5]. Les auteurs ont constaté que certains exons
Comme le souligne Savarese et al. [3] un deuxième étaient épissés de manière systématique dans les
variant peut être localisé dans une région mal cou- muscles squelettiques après la naissance, tandis que
verte par le NGS (mutation située dans une région d’autres l’étaient à des degrés variables [5].
intronique profonde ou dans une des trois régions Cette cartographie des exons exprimés dans la
répétées du gène TTN). Il est recommandé, dans forme squelettique adulte contribue à la prédiction
cette situation, de réaliser une étude de la protéine de l’impact d’un variant TTN.
par WB. Toutefois la mise en place de cette analyse
se heurte à des difficultés concernant principalement Analyse des transcrits
la taille énorme de la protéine (3,8MDa) (cf. ci-des- L’analyse des transcrits est essentielle pour évaluer
sous). si les ARNm porteurs d’un variant tronquant sont
Les variants non tronquants (principalement faux- dégradés par le mécanisme de NMD (Nonsens
sens) sont encore plus difficiles à interpréter. Étant Mediated Decay), système de dégradation des
donné l’existence d’une grande hétérogénéité cli- ARNm porteurs d’un codon Stop prématuré), et
nique avec une expressivité variable aussi bien sur pour évaluer l’impact des variants d’épissage et des
le plan cardiaque que sur le plan musculaire sque- variants faux-sens sur l’épissage (Figure 4). Ces don-
lettique, les études de ségrégation familiale du nées permettent ainsi de prédire les conséquences
MISE AU POINT
variant avec la pathologie peuvent ne pas être infor- au niveau de la protéine, constituant de la sorte des
matives. Par ailleurs, les outils de prédictions bioin- éléments importants pour le diagnostic.
formatiques sont actuellement peu développés pour Une des principales difficultés de cette analyse réside
l’analyse des variants faux-sens du gène TTN. Pour dans l’existence d’un épissage alternatif très
y remédier, une application en ligne spécifique a été complexe. Raison pour laquelle il est important de
développée récemment, appelé TITINdb [4] bien connaitre les différentes isoformes de la pro-
(http://fraternalilab.kcl.ac.uk/TITINdb/). Elle téine et leur expression dans les différents tissus afin
intègre les informations de séquence et de structure de pouvoir réaliser une interprétation correcte de la
de la protéine, ainsi que les variants déjà répertoriés pathogénicité d’un variant [5, 6].
comme pathogènes. L’outil permet de visualiser la Certains variants rapportés dans la littérature sont
prédiction des conséquences d’un variant sur la localisés dans les exons présents uniquement dans
structure de la titine et sur ses interactions avec le métatranscrit et absents dans l’isoforme muscu-
d’autres protéines, tout en tenant compte des diffé- laire, N2A. Fernandes-Marmiesse et al. ont rap-
rentes isoformes. Il est également possible d’obtenir porté le cas d’un nouveau-né atteint d’un tableau
des scores de prédictions génétiques comme le score d’arthrogrypose multiple avec hypotonie sévère
MPA (« MoBiDiC prioritization algorithm ») déve- secondaire à un variant décalant le cadre de lecture
loppé dans notre laboratoire et accessible en ligne (frameshift) homozygote dans l’exon 197
(https://mobidetails.iurc.montp.inserm.fr/MD/). Il (p.(Lys12887Asnfs*6)). Cet exon n’est pas exprimé
est recommandé de vérifier les prédictions de dans les différentes isoformes connues en post-
l’impact des variants TTN sur l’épissage et de les natal. Pour les auteurs, les défauts de la protéine en
confirmer, si possible, par des études complémen- période fœtale sont responsables du tableau clinique
taires au niveau de l’ARN (cf. ci-dessous), ceci appor- sévère à la naissance mais la stabilité de la maladie
tant un argument supplémentaire de pathogénicité. après la naissance serait due à la présence d’une
Un autre aspect à prendre en compte dans l’analyse protéine normale exprimée par l’isoforme N2A [7].
du génotype est le profil d’épissage des exons du Dans le même ordre d’idées, sur les trente patients
gène TTN. Au cours du développement, les trans- atteints de titinopathie congénitale de la série récem-
crits du gène TTN subissent physiologiquement un ment publiée par Oates et al. dix avaient des
épissage alternatif. La forme fœtale des transcrits variants pathogènes localisés dans un exon présent
titine reste encore très peu décrite notamment en uniquement dans le métatranscrit et absents dans
raison de la difficulté d’accès au matériel biologique l’isoforme N2A [9].
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Les cahiers de myologieMISE AU POINT
Figure 3
Analyse du génotype.
Figure 4
Exemple hypothétique d’une étude de transcrit(s) du gène TTN.
Analyse de la protéine faudra évaluer si elle est présente ou non dans le
Un variant décalant le cadre de lecture (variant non- muscle du patient. Une variation affectant l’épissage
sens, ou frameshift en anglais) aura pour consé- peut aboutir au décalage du cadre de lecture ou à la
quence la synthèse d’une protéine tronquée dont il perte d’un domaine protéique si le cadre de lecture
Les cahiers de myologie No 21 JUIN 2020 13est conservé. Les conséquences protéiques des (3 MDa), N2BA (3,3 MDa) (Figure 5). L’objectif de
variations de type faux-sens sont actuellement les cette technique est d’évaluer les conséquences des
plus difficiles à évaluer. En effet, le changement d’un variants TTN sur la taille et la quantité de protéine,
acide aminé peut affecter la fonction du domaine et de les comparer aux prédictions génomiques et
dans lequel il est inclus. La titine est composée de aux résultats de l’analyse des transcrits. Les limites du
nombreux domaines fonctionnels impliqués dans la WB concernent surtout les variants faux-sens dont
signalisation musculaire, l’élasticité du muscle, les les conséquences seront principalement structurales
interactions avec les autres protéines du cytosque- sans modification de taille ou de quantité de titine.
lette, l’ancrage à la bande M ou la bande Z. Il a été Des stratégies d’études fonctionnelles sont à l’étude
mis en évidence à plusieurs reprises une réduction dans plusieurs laboratoires de recherche. Elles
secondaire de la calpaïne-3 dans des muscles de concernent des approches in vitro, par des tests
patients porteurs de variants pathogènes dans d’interaction de la titine avec ses partenaires ou
l’extrémité 3’ du gène TTN, ce qui pourrait contri- encore des approches plus globales à partir de
buer à la physiopathologie de la maladie. modèles de laboratoires (souris, rat, poisson...). Le
L’analyse de la titine est difficile du fait qu’il s’agit développement de tests fonctionnels est un enjeu
d’une protéine géante. Les isoformes de la titine ont essentiel pour l’évaluation des conséquences des
un poids moléculaire compris entre 1 000 et variants TTN et le diagnostic des titinopathies en
3 800 kDa alors que pour la majorité des protéines clinique.
d’une cellule, le poids moléculaire est habituellement
de 5 à 300 KDa. Les méthodes conventionnelles de En conclusion
western-blot ne sont pas adaptées à l’étude de ce L’interprétation des variants du gène TTN nécessite
type de protéine géante. Pour analyser la protéine, une approche globale et intégrée, allant de l’analyse
MISE AU POINT
nous avons mis au point une technique de WB fai- phénotype jusqu’à l’étude de la protéine. Cette
sant appel à une migration des protéines sur gel approche, associée à la documentation active des
d’agarose. Cette technique assez particulière et ori- cas de titinopathies, contribue à l’amélioration du
ginale permet ainsi de visualiser et discriminer les diagnostic des patients suspectés de titinopathies.
différentes isoformes de titine squelettique N2A Elle comporte toutefois des limites. L’accès au maté-
(3,8 MDa), Novex 3 (1 MDa) ou cardiaque N2B riel musculaire n’est pas toujours possible, notam-
Figure 5
Analyse de la protéine par western blot adapté à l’étude des protéines géantes.
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