Titre Place de l'immunothérapie chez patients avec cancer colo-rectaux métastatiques MSI/dMMR en 2021
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Place de l’immunothérapie chez
patients avec cancer colo-rectaux
métastatiques MSI/dMMR en 2021
Titre
Thierry André
Service d’Oncologie Médicale
Et unité INSERM UMRS 938
‘Microsatellite Instability and Cancer’
Sorbonne université
Hôpital Saint Antoine
Et GERCOR
Liens d’intérêts Consultant et/ou participation à un board et/ou honoraires: Astra-Zeneca, Astellas, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Chugai, MSD Co., Inc, , Gamamabs Pharma, GSK, HalioDx, Roche/Ventana, Sanofi, Servier, Seagen, Transgène, Pierre Fabre.
Cibles Moléculaires dans le traitement du CRC
métastatique
RAS WT et parfois MSI tumours7
Mutations fréquentes dans CRCm1
KRAS: mutation on exon 2, 3, and 4 BRAF mt
~9%8
NRAS: mutation on exon 2, 3, and 4 NRAS mt
BRAF: V600E ~7%1,8 MSI
4%7
SG en mois en 2020
RAS WT
CRCm
KRAS ~44%1,7,
8
WT KRAS and NRAS2–4 17–32 mt
~45%1,8
mt KRAS and NRAS3–5 14–21 4–6% Associé à tumeur
HER27 RAS/BRAF WT 7
mt BRAF V600E6 11 MSS
Détermination du Statut MMR/MSI
Type d’Analyse Mesure et Classification Considérations
MMR protein
deficiency (IHC)1,2 • Anticorps pour détecter protéines • Guideline-recommande de faire
MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2; également PCR (93-97% de
score visuel concordance avec PCR)
• dMMR = perte d’une de ces • IHC utile pour sceener Lynch
protéines par IHC Syndrome
Microsatellite
instability (PCR)1,3,4
• 2 panels de référence :
– Bethesda: BAT25 et BAT26
(mononucleotide); D5S346,
D2S123, D17S250 (dinucleotide) • Guideline-recommande
– Promega: BAT25, BAT26, NR21, • >93-97% concordance avec IHC
NR24, NR-27 (mononucleotide)
• MSI-H definit si >30% des
marqueurs avec instabilité
Genomic sequencing
(NGS)5,6
• En développement
• Détermine le phénotype MSI et ou
le mutational load • Potentiel d’offrir one-step
sequencing pour les autres
• MSI est détermine par un nombre mutations usuelles (ie, BRAF and
de marqueurs analysés RAS)
1. NCCN Guidelines®. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal V2.2015. 2. Hampel H, et al. N Engl J Med.
2005;352(10):1851-1860. 3. Murphy KM, et al. J Mol Diagn. 2006;8(3):305-311. 4. Buecher B et al. Dig Liver Dis.
2013;45(6):441-9. 5. Stadler ZK et al. J Clin Oncol. 2016;34(18):2141-2147. 6. Salipante SJ, et al. Clin Chem.
20`4;60(9):1192-1199.
Take home messages concernant screening
dMMR/MSI
• Excellent (mais pas parfaite) corrélation entre IHC et PCR.
• Décisions méthode de screening utilisée dépend de la disponibilité, des ressources et expertises
Recommandations de l’ESMO
• Utiliser pour IHC déterminer le statut MMR
• En cas de doute à IHC, il faut confirmer par PCR
• Next-generation sequencing (NGS), couplant MSI + analyse TMB est l’avenir
Luchini C, Annals Oncol 2019
Avoir confiance avec le statut MSI/dMMR status
Classic and frequent results
- Loss of MLH1 and PMS2 Erreur de diagnostic MSI/dMMR ne sont pas
- Loss of MSH2 and MSH6 exeptionelle1!
Infrequent or unusual results
- Loss of PMS2 alone
MS
- Loss of MSH6 alone
PCR I
IHC seule - IHC with 2 antibodies (MLH1+MSH2, MSS
PMS2+MSH6)
- Loss of 3 or 4 proteins
- Heterogeneous staining
mais Faire Pentaplex si ≤ 50 ans ou ATCD familiaux
No loss of MMR protein: pMMR
spectre Lynch
3-5 unstable microsatellites MSI
IHC pour
PCR 2 unstable microsatellites Comparison avec tissus non-tumoral oncogenetic
seule MSS
0-1 microsatellite instable : MSS
MSI and dMMR
IHC + PCR
MSS but dMMR or MSI but pMMR Discussion entre pathologistes / biologiste; avis d’expertexpert; HT172?
TMB3?
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1 Cohen R et al, JAMA Oncol 2018; Rousseau B, et al N Engl J Med, 2021; 3 Buhard et al, J Med Genet 2016
Le traitement systémique des patients
avec CCRm progresse
Traitement Median
PFS
Fluoropyrimidines alone 6 months1
FOLFOX +/- targeted 9-12
therapy (anti-EGFR/VEGF) months1-2
Metastatic CRC, PFS
100
Pembrolizumab (selected 16.5
MSIhigh/dMMR) months3
(%)
50
0
1 2 3
year
1 Gramont de et al, J Clin Oncol (2000)
2 Modest et al, Eur J of Cancer (2019)
3 Andre et al NEJM (2020)
Anti-corps Anti PDL1/anti PD1 et
Anti CTL4
MHC II TCR
TCR MHC II
Tumor
T cell
Dendritic cell
cell CTLA-4 T cell
PD-1 PD-L1
B7
Pembrolizumab/ Atezolizumab
Tremelimumab
Nivolumab Durvalumab
Ipilimumab
dostarlimab
Inhibiteurs des checkpoint immunitaires
Nouveaux agents du traitement du cancer colo-rectal MSI
CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte antigen-4; HCC, hepatocellular carcinoma; MHC II, major histocompatibility
complex II; PD-1, programmed death receptor-1; PD-L1, programmed death ligand 1
Immunité Anti-Tumorale aux différents stades de patients
avec cancers colo-rectaux dMMR/MSI-H
Tumeurs dMMR/MSI sont infiltrées de Lymphocytes T cytotoxiques
STAGE 2 STAGE 3 STAGE 4
Infiltration de Lymphocytes T L’effet positif des LTC/Th1 Surexpression de multiples
cytotoxiques (LTC) activés , est prédominant chez immune checkpoints (e.g.
aussi bien que de cellules certains patients CTLA-4, PD-1, LAG-3) et de
Th1 avec une immunité anti- L’ expression des immune- molécules inhibant l’immunité
tumorale efficace checkpoints contre-balance (e.g. IDO) qui attenue
l’effet des CTL/Th1 l’immunité anti-tumorale
Bon pronostic cytotoxiques chez certains Pronostic mauvais et plus
patients mauvais que pMMR/MSS
Pronostic incertain
Stade 2 Stade 3 Metastatique
Marisa L. et al. The Balance Between Cytotoxic T-cell Lymphocytes and Immune Checkpoint Expression in the Prognosis of Colon Tumors. J
Natl Cancer Inst (2018) 110(1)
9
Phase II multicentrique, pembrolizumab en monothérapie pour 3
catégories de patients avec cancer réfractaire aux thérapeutiques
standards
Principaux critères d’inclusion
N=83
n=28
dMMR CRC
n=25 Pembrolizumab
pMMR CRC
10 mg/kg Q2W
n=30
dMMR non-CRC
• Critères principaux: PFS , et taux de réponse
Le DT, et al. N Engl J Med 2015; 372: 2509–2520Pembrolizumab: NCT01876511
Principaux résultats
Best Radiographic Response1,2
100
pMMR CRC
dMMR CRC
dMMR CRC pMMR CRC
50
Response n=28 n=25
% Change From Baseline SLD
ORR, % 57 0 20% increase (PD)
(95% CI) (39–73) (0–13)
DCR, % 89 16 0
(95% CI) (73–96) (6–35)
CR, % 11 0 30% decrease (PR)
PR, % 46 0 -50
SD*, % 32 16
PD, % 4 44
-100
NE, % 7 40
PFS, mo NR 2.3
OS, mo NR 5.98
1. Le DT et al. Oral presentation at ASCO 2016. TPS3631.
2. Le DT et al. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520.Phase 2 Nonrandomized Study
Primary endpoint:
Combination
Cohorta Nivolumab 3 mg/kg + • Reponse rate
• Histologically ipilimumab 1 mg/kg Q3W
confirmed metastatic • (RECIST v1.1)
(4 doses and then
or recurrent CRC nivolumab 3 mg/kg Q2W)
• dMMR/MSI-H per Other key endpoints:
local laboratory
• DCR
• ≥ 1 prior line of Monotherapy
DOR, PFS, OS, and safety
Cohorta
therapy
Nivolumab 3 mg/kg Q2W
Median follow-up in the combination therapy cohort (N = 119) : 13.4 months (range, 9–25)
Median follow-up in monotherapy cohort (N = 74) :21 months (range, 17–40)
Lancet Oncol 2017, M Overman
J Clin Oncol 2018, M OvermanTaux de Réponse objective (Checkmate 142) mCRC
après > 2 lignes de chimiotherapie ± thérapie ciblée
(76%)
Disease Control Rate :
80% avec nivo + ipi et 69% avec nivo monotherapie
1 Overman M, Lancet Oncol 2017; 2 Overman M, J Clin Oncol. 2018;3 André T, ASCO GI 2018Nivo ± Ipilumumab pour MSI:dMMR mCRC ≥ 2L:
PFS OS avec 51 mois de suivi médian
Survie sans progression Survie globale
NIVO3 + IPI1 2L+
(N = 119)
NIVO3 + IPI1 2L+
(N = 119) Median OS, mo NR
95% CI NE-NE
Median PFS, mo NR
95% CI 38.4-NE 36-month rate (95% CI), % 48-month rate (95% CI), %
71.4 (62.3-78.6) 70.5 (61.4-77.9)
36-month rate (95% CI), % 48-month rate (95% CI), %
60 (50-68) 53 (43-62)
dMMR, mismatch repair deficient; mCRC, metastatic colorectal carcinoma; MSI-H, microsatellite instability-high; NE, not
evaluable; NR, not reached;
14
André T, et al. Annals Oncol. 2021;32(S3):S213-S214.Toxicités des immune check points = Auto-immunité
• En rapport avec activation du système immunitaire,
entraînant une attaque de la fonction normale des organes
et des tissus
• Ils peuvent affecter pratiquement tous les organes
• Les plus fréquents sont dermatologique, gastro-intestinale,
endocrinienne et pulmonaire
- Plus fréquent avec l'association d'anti-PD1 et d'anti-CLA4
qu'avec l'anti-PD1 seul.
• Un diagnostic précoce, une excellente communication et un
traitement rapide sont les clés du succès pour la gestion de
ces effets indésirable
• Pas de complication post op particulier et pas de délais
particulier à respecter sauf si traitement d’une de ses
complications par corticothérapie ou immuno-suppresseurs
Michot JM, EJC 2016KEYNOTE-177 Study Design
NCT02563002
N = 153 Pembrolizumab 200 mg Q3W
for up to 35 cycles
Key Eligibility Criteria Until
• Confirmed MSI-H/ N = 307 unacceptable Safety
dMMR Stage IV CRC toxicity, disease and
R Investigator-Choice Optional crossover progression, or survival
• Treatment naive (1:1)
Chemotherapya to pembrolizumab patient/physician follow-
• ECOG PS 0 or 1 mFOLFOX6 IV Q2W 200 mg Q3W for up up
withdrawal
• Measurable disease OR mFOLFOX6 + Bevacizumabb IV to 35 cycles for decision
Q2W OR mFOLFOX6 + Cetuximabc patients with
IV Q2W
centrally verified PD
OR FOLFIRI IV Q2W
N = 154 OR FOLFIRI + Bevacizumab IV Q2W by RECIST v1.1,
OR FOLFIRI + Cetuximab IV Q2W central review
• Co-primary endpoints: PFS per RECIST v1.1 by blinded independent central review (BICR) and OS
• Secondary endpoints: ORR per RECIST v1.1 by BICR, safety
• Tumor response assessed at week 9 and Q9W thereafter per RECIST v1.1 by BICR
aChosen before randomization; bBevacizumab 5 mg/kg IV; cCetuximab 400 mg/m2 over 2 hours then 250 mg/mg2 IV over 1
hour weekly; Median study follow-up (from randomization to data cutoff: 32.4 months (range, 24.0 – 48.3).
André T et al; N Eng J Med 2020KEYNOTE-177 résultats PFS
André T et al; N Eng J Med 2020Réponse radiologique sur target lesions
revues par comité de radiologues indépendants
Pembrolizumab Pembrolizumab Chemotherapy
N = 153 N = 153 N = 154
19 Feb 2020 19 Feb 2021 19 Feb 2020
19 Feb 2021
ORR, n (%) 67 (43.8) 69 (45.1) 51 (33.1)
Complete response 17 (11.1) 20 (13.1) 6 (3.9)
Partial response 50 (32.7) 49 (32.0) 45 (29.2)
André T et al; N Eng J Med 2020Changement des scores EORTC QLQ-
C30 GHS/QoL à partir de la baseline au
fil du temps
GHS/QoL
Least squares mean (LSM) change from baseline
to pre-specified week 18 showed clinically meaningful
improvement in EORTC QLQ-C30 GHS/QoL
with pembro versus chemotherapy
(LSM difference: 8·96; 95% CI 4·24–13·69;
two-sided nominal p=0·0002).
André T et al; Lancet Oncol 2021KEYNOTE-177 résultats OS
André T, et al ASCO 2021, Abstract 3500KEYNOTE-177
Plusieurs mécanismes de progression de la maladie pendant les premiers mois de traitement par le pembro
Les causes sont probablement diverses
1 Résistance au pembrolizumab 1-3
2 misdiagnosed MSI-H/dMMR tumor (erreur de diagnostic MSI/dMMR)4
3 Pseudoprogression5-6
1 Le DT et al, NEJM 2015;2 Le et al Science 2017, 3 Middha et al JCO Precis Oncol 2019; 4 Cohen R, JNCI 2018, 5 Martin-Romano P, Cancer Med 2020
6 Colle R, et al, Eur J Cancer 2020; André T et al; N Eng J Med 2020KEYNOTE-177: Conclusion
• Doublement de la PFS: HR 0,60
• Moindre toxicité (22% vs 66%)
• Plus pratique pour le patient (30 minutes perf/3 semaines)
• Amélioration de la qualité de vie
• Amélioration de la survie globale avec p non mais proche
de la signification avec 60% de cross over pour un anti
PD1/PDL1
• AMM et Europe et pembrolizumab traitement de référence
des CCRm MSI et dMMR en première ligne
André T et al; N Eng J Med 2020
André T et al; Lancet Oncol 2021
André T, et al ASCO 2021, Abstract 3500AMM checkpoint inhibitors in
MSI/dMMR mCRC
Dostarlimab
Pembrolizumab Progression pendant ou après un traitement par chimio à base
de fluoropyrimidine et pas d'autres options satisfaisantes
Nivolumab and Ipilimumab Les approbations et remboursement
après un traitement combiné à base de fluoropyrimidine
progression après un traitement antérieur varient selon les pays.
• Pembrolizumab: approbation de l'EMA et FDA en première ligne du CRCm MSI/dMMR =
nouveau standard
• Nivolumab + ipilumumab: approbation de l'EMA et FDA comme option pour patients avec
CRCm MSI/dMMR après chimio à base de fluoropyrimidine.
• Le dostarlimab: approbation de la FDA pour patients avec CRCm MSI/dMMR eyant
progressé pendant ou après un traitement par chimio à base de fluoropyrimidine et qui n'ont 23
pas d'autres options thérapeutiques satisfaisantes.Réponse anatomo-pathologique après traitement par immune
check point inhibiteurs CCR dMMMR/MSI
• 121 patients CCR métastatique dMMR/MSI
• Tous traités par anti-PD1 ± anti-CTLA4 à la MD Anderson et
hôpital Saint Antoine entre novembre 2016 et décembre 2018
• 14 ont eu une intervention chirurgicale pour résection
métastase(S) et ou tumeur primitive
• Réponse pathologique complète chez 13 patients, malgré la
présence d'une tumeur résiduelle sur l'imagerie pré-opératoire
chez 12 de ces patients.
Ludford K et al; JNCI 2020Surrénales : site sanctuaire
• Réponses Dissociés= 8% des patients avec cancer traités avec ICI
• 5 patients traités à Saint-Antoine et Léon Bérard avec PD uniquement sur une glande
surrénale
• Analyse Moléculaire pour 1 cas:
– Défaut du proceed de presentation des antigen Glucocorticoid-induit?
– Rôle du microenvironment?
Patient
#3
Tazdait, Eur J Cancer 2018; Cohen, J Immunother Cancer 2020Deux type de cancer colo-rectaux
Paramètre génomique CIN+ MSI+
DNA ploïdie Aneuploïde Diploïde
18q, 17p, 5q 8p, 22q Perte de matériel génétique Pas de perte de matériel génétique
Instabilité chromosomique Instabilité génétique
Mutation p53 et APC gènes Fréquent Rare
MMR system Proficient MMR/MSS Déficient MMR (hMSH2, hMLH1,
hMSH6, hMSH3 altérations)/MSI
Mutations fréquentes Mutation KRAS fréquente Mutation BRAFV600E 25%
origine Sporadique ou Familial FAP Sporadique ou Lynch
Location Plus fréquent colon gauche et Plus fréquent colon droit
rectum
Tumor burden Faible charge mutationnelle Forte charge mutationnelle
Nombre de mutations Peu de néo-antigènes Beaucoup de néo-antigènes
Fréquence 85%/95% 15%/5%
Localisé/métastatique Prono moins bon au stade méta1-3
Efficacité Immuno Pas d’efficacité des immune Efficacité des immune 7check point
check point inhibiteur inhibiteur 4-8
1. Venderbosch S et al. Clin Canc Res 2014;20:5322-30; 2. Innocenti F et al. J Clin Oncol 2019;37:1217-1227; 3. Tougeron D et al., Int J Cancer 2020;Epub; 4.
Le DT et al. N Engl J Med. 2015;372:2509-20; 5. Le D et al. J Clin Oncol 2020;38:11-19; 6. Overman M et al. Lancet Oncol 2017;18:1182-91; 7. Overman M et
al. J Clin Oncol 2018;36:773-79; André T et al; N Eng J Med 2020Prévalence MSI:DMMR selon primitif et
selon stade
CRC, colorectal cancer; dMMR, mismatch repair deficient; MSI, microsatellite instability.
Le DT et al. Science 2017;357:409–413.Réponse au Immune Check point inhibiteurs pour
tumeurs non mCRC MSI-H/dMMR
Réponse objective au pembrolizumab 1
ORR
N
n (%) 95% CI
CRC 90 32 (36%) (26%, 46%)
Non-CRC 59 27 (46%) (33%, 59%)
Endometrial 14 5 (36%) (13%, 65%)
Biliary 11 3 (27%) (6%, 61%)
Gastric or GE junction 9 5 (56%) (21%, 86%)
Pancreatic cancer 6 5 (83%) (36%, 100%)
Small intestinal 8 3 (28%) (9%, 76%)
Réponse objective au dostarlimab2
ORR
N
n (%) 95% CI
Overall 209 87 (41.6) (34.9–48.6)
EC 103 46 (44.7) (34.9–54.8)
CRC 69 25 (36.2) (25.0–48.7)
Non-CRC 37 16 (43.2) (27.1–60.5)
.1. Le DT et al. Science 2017;357:409–413. 2. Berton D, et al. J Clin Oncol. 2021;39(suppl_15):2564.Merci de votre attention
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