Rappels fondamentaux de la réponse immunitaire anti-tumorale - Magali TERME INSERM U970 PARCC-HEGP - Immunopathologie et cancers
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Rappels fondamentaux
de la réponse immunitaire anti-tumorale
Magali TERME
Université Paris Descartes
Faculté de Médecine
INSERM U970
PARCC-HEGP
Journée Immunopathologie et cancers - 27 mars 2018
Le microenvironnement tumoral
Cellules tumorales
Cellules
immunitaires
Fibroblastes
Cellules endothéliales
D’après Hanahan and Weinberg, Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70
Les effecteurs de l’immunité anti-tumorale
Immunité Immunité
innée adaptative
Dranoff G, Nat Rev Cancer. 2004 Jan;4(1):11-22
La réponse immunitaire anti-tumorale (1)
Lyse
TUMEUR
Reconnaissance des cellules tumorales
par les cellules Natural Killer (NK)
CMH
R. Cl I
Inhibiteur
LYSE
Ligands
R.
Activateurs
Activateur
Cellule NK Cellule tumorale
Fonctions des cellules NK
Récepteur
Activateur
Cytotoxicité
Récepteur Mort cellulaire
inhibiteur Tumeur
Exocytose de granules
(perforine et granzymes)
Production de
cytokines :
IFNg, TNFα …
La réponse immunitaire anti-tumorale (2)
antigènes
Lyse
TUMEUR
D’après Lapeyre-Prost A, Terme M et al. Colorectal cancer 2017
Expression d’antigènes tumoraux par les cellules tumorales
Tumeurs Tumeurs Tumeurs Mélanomes
Cellules germinales Mélanocytes
Autres cellules normales Cellules normales Cellules normales Autres cellules normales
Ag onco-fœtaux Surexprimés Differenciation
Mutation
Cancer testis HER2/neu CDK4 Tyrosinase
MAGE-1 PRAME b-catenin Melan-A/MART-1
MAGE-3 CASP-8 gp100/¨mel17
MAGE-6 p53 gp75/TRP-1
BAGE TRP-2
GAGE-1,2
LAGE / ESO-1
Ag spécifiques de tumeurs Pathogènes HPV E6,E7
Ag associés aux tumeurs
Antigènes tumoraux
de tumeurs
spécifiques
Antigènes
• Cancer-testis antigen
• Antigènes dus à une mutation
• Antigènes provenant de virus oncogéniques
associés aux
Antigènes
tumeurs • Antigènes de différenciation
• Antigènes surexprimés
Tous ces antigènes peuvent être reconnus par des anticorps ou des
lymphocytes T de patients atteints de cancers
Ce sont des cibles potentielles d’immunothérapie
Une réponse ciblant un antigène exprimé également par des tissus sains
peut s’accompagner d’une réponse autoimmune
La réponse immunitaire anti-tumorale (3)
NK antigènes
CD Immature
Lyse
TUMEUR
D’après Lapeyre-Prost A, Terme M et al. Colorectal cancer 2017Présentation des peptides antigéniques tumoraux
Cellule dendritique = cellule
présentatrice d’antigènes
antigènes
Présentation croisée
Peptide / CMH I Voie exogène
Peptide / CMH II
Lymphocyte T
CD8+
Lymphocyte T
CD4+Maturation des cellules dendritiques
Tissus périphériques Ganglions lymphatiques
CD immatures CD matures
Signaux
de danger
Migration
Capture
de l’Ag Endocytose +++ Endocytose -
Présentation de l’Ag - Présentation de l’Ag +++
CMH I et II +/- CMH I et II +++
Co-stimulation (CD80,86,40…) +/- Co-stimulation (CD80,86,40…) +++
Sécrétion de cytokines +++Nécessité d’un signal de costimulation pour l’activation des LT
Alegre ML et al., Nat Rev Immunol. 2001 Dec;1(3):220-8.La réponse immunitaire anti-tumorale (4)
NK antigènes
Ganglion
CD Immature
Lyse lymphatique
CD mature
TUMEUR
Peptide / MHC II
Peptide / MHC I
CD8+ T
Lymphocyte
CD4+T
Lymphocyte
LT effecteurs
D’après Lapeyre-Prost A, Terme M et al. Colorectal cancer 2017Fonctions des LT CD8+ (LT cytotoxiques)
CMHI/
peptide CYTOTOXICITE
perforine/granzymes
Fas-L/Fas
TRAIL/TRAIL-R
+ Production de cytokines (IFNg, TNF)…
D’après Zitvogel L, et al., Nat Rev Immunol. 2006 Oct;6(10):715-27Fonctions des LT CD4+ (LT helper)
o Effet anti-tumoral indirect via la production de cytokines Th1
(IFNg, IL-2)
Induction et maintien des LT CD8+
Recrutement d’autres cellules immunitaires
o Effet anti-tumoral direct
CYTOTOXICITE
LT CD4+ IFNg
Tumeur TNF α
Granules cytotoxiques
TCR CMH II /
peptideEt la réponse humorale ?
Apoptose des cellules tumorales
TNFα
LB suppresseurs Granzyme B
de tumeurs
Production
d’anticorps par les
plasmocytes
D’après Nelson BH., J Immunol. 2010 Nov 1;185(9):4977-82La théorie des « 3E » : l’élimination
Schreiber RD et al., Science. 2011 Mar 25;331(6024):1565-70La théorie des « 3E » : l’équilibre
Schreiber RD et al., Science. 2011 Mar 25;331(6024):1565-70La théorie des « 3E » : l’équilibre
Schreiber RD et al., Science. 2011 Mar 25;331(6024):1565-70La théorie des « 3E » : l’échappement
Schreiber RD et al., Science. 2011 Mar 25;331(6024):1565-70Mécanismes d’échappement au système immunitaire (1)
Modifications intrinsèques à la cellule tumorale
peptide
CMH
Cellule tumorale
- Perte de l’expression des molécules de CMH I Diminution de la
- Appauvrissement du spectre de peptides capacité à être reconnu
par les LT CD8+
antigéniques présentés
- Résistance à la lyse => activation des voies anti-apoptotiques (BCl2)Mécanismes d’échappement au système immunitaire (2)
Création d’un microenvironnement suppresseur
NK
antigènes
- CD Immature Ganglion
Lyse lymphatique
CD mature
immunosuppression -
TUMEUR
Peptide / MHC II
Peptide / MHC I
- CD8+ T
Lymphocyte
CD4+T
Lymphocyte
LT effecteurs
D’après Lapeyre-Prost A, Terme M et al. Colorectal cancer 2017Lymphocytes T épuisés et expression de points de contrôle
immunitaire (checkpoints)
TIM-3 CTLA-4
TUMEUR PD-1 LT
LAG-3
TIGIT
Blocage des fonctions
effectrices des LT CD8+
LT exhausté
ou épuisé
Lymphocytes T
« épuisés » ou
LT CD8+
« exhaustés »Ciblage de l’interaction PD-1/PD-L1
Soria JC. et al., Clin Cancer Res 2015Ciblage de l’interaction PD-1/PD-L1
Restauration
des fonctions
effectrices des
LT CD8+
Anti-PD-1
Ou anti-PD-L1
Soria JC. et al., Clin Cancer Res 2015L’exhaustion des LT est associée à la co-expression de différents
récepteurs inhibiteurs
TUMEUR
TIM-3 CTLA-4
PD-1 LT
LAG-3
TIGIT
LT exhausté
ou épuisé
LT CD8+
Granier et al. Cancer Res 2017, Blackburn et al., Nat Immunol 2011LT exhaustés et points de contrôles immunologiques : Tim-3
TUMEUR
CEACAM-1
CTLA-4
TIM-3
Inhibition des
Galectine 9
CEACAM-1 fonctions
PD-1 LAG-3 effectrices /
apoptose
TIGIT
LT
Cellules myéloïdesLT exhaustés et points de contrôles immunologiques : LAG-3
TUMEUR
LSECtin
CTLA-4
TIM-3
Inhibition des
CMH II
fonctions
effectrices PD-1
LAG-3
CMH II
TIGIT Cellules myéloïdes
LTLT exhaustés et points de contrôles immunologiques :
TIGIT
TUMEUR CTLA-4
TIM-3
CD112 Inhibition des
PD-1
fonctions
LAG-3 effectrices
TIGIT LT
CD112
CD112
Cellules myéloïdesLT exhaustés et points de contrôles immunologiques :
TIGIT
TUMEUR CTLA-4
TIM-3
CD155 Inhibition des
PD-1
fonctions
LAG-3 effectrices
TIGIT LT
CD155
CD155
Cellules myéloïdesLT exhaustés et points de contrôles immunologiques
Anti-CTLA-4
Anti-Tim-3
CTLA-4
TIM-3
Restauration
PD-1 des fonctions
Anti-PD-1 effectrices des
LAG-3
LT
TIGIT
LT exhaustés
Anti-Lag3
Anti-TIGIT
Stratégie : Neutraliser ces molécules inhibitricesIl existe des points de contrôles activateurs !
Restauration
des fonctions
effectrices des
LT
Stratégie : Stimuler les molécules activatrices
D’après Mellman et al., Nature 2011Mécanismes d’échappement au système immunitaire (3)
Création d’un microenvironnement suppresseur
NK antigènes
Ganglion
CD Immature
lymphatique
Lyse
Cellules CD mature
suppressives
(LT régulateurs,
TUMEUR cellules myéloïdes
suppressives…) Peptide / MHC II
IDO Peptide / MHC I
TGF-b
IL-6
IL-10 CD8+ T
VEGF Lymphocyte
…
CD4+T
LymphocyteIndoleamine 2,3 dioxygenase : une enzyme impliquée dans
l’immunosuppression
Arrêt prolif
TUMEUR IDO et apoptose
Tryptophane LT effecteurs
intracell
LT effecteurs
Kynurénine Induction
IDO de LTreg LTreg
intracell
Cellules myéloïdesIndoleamine 2,3 dioxygenase : une enzyme impliquée dans
l’immunosuppression
Inhibiteurs de IDO
Arrêt prolif
et apoptose réactivation
TUMEUR
Tryptophane LT effecteurs
IDO
LT effecteurs
Kynurénine Induction
de LTreg LTreg
IDO
Cellules myéloïdesVEGF-A: un facteur de croissance impliqué dans l’immunosuppression
CD immatures CD matures
VEGF-A
(Gabrilovich et al., Nature Med 1996)
Tumeur
Anti-angiogéniques
VEGF-A
(Terme et al., Cancer Res VEGF-A
2013)
(Cao et al., Lab Invest 2011)
VEGF-A
(Voron T,…Terme M,
J Exp Med 2015)
MDSC
LT CD8+
LT régulateurs Terme et al. Oncoimmunology 2013Merci de votre attention
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