Tumeurs urothéliales TVNIM TVIM LOCALISEES TV MÉTASTATIQUES - VESSIE
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VESSIE
Tumeurs urothéliales
TVNIM
TVIM LOCALISEES
TV MÉTASTATIQUES
1
Tumeurs urothéliales VESSIE
TV
TVNIM TVIM
METASTATIQUES
LOCALISEES
2
TVNIM
Tumeur de la vessie n’infiltrant pas le muscle VESSIE
Faible risque Risque Risque élevé
intermédiaire
• Ta isolée de bas • Rechute dans • Haut grade T1
grade ≤ 3 cm l’année, tumeur de • Toute récidive, Ta haut grade
• PUNLMPa bas grade Ta • Ta haut grade > 3 cm (ou
• Tumeur Ta, bas multifocale)
grade, isolée > 3 cm • Tous CISd
• Ta bas grade, • Tumeur de haut grade et échec
multifocale au BCG
• Ta de haut grade, ≤ • Toutes variantes histologiques Graisse
3 cm • Invasion lymphovasculaire Muscle
Tissu conjonctif
• T1 bas grade • Tumeur de haut grade/urèthre Muqueuse vésicale
prostatique
CIS
Ta
T1
T2
Chang SS et al. AUA NMIBC Guidelines, J Urol 2016 T3
T4
a
Papillary Urothelial Neoplasm of Low Malignant Potential
Chang S. ASCO GU 2020; Management strategies
3 in the face of the Bacillus Calmette-Guerin shortage
4
Indications des instillations
Indications des instillations
§ Instillation de BCG x 6
àRéduction des risques de récidive et de progression
Böhle A et al. Urology 2004
Sylvester RJ et al. J Urol. 2002
Indications des instillations
§ BCG > Chimiothérapie
àRécidive = 40% vs 59%
àProgression = 4% vs 7%
àMétastase = 3,7% vs 8,8%
àDC Spé. = 2,4% vs 7,1%
Sylvester RJ et al. Eur Urol. 2010
§ Mais Effets Indésirables
plus fréquents
Chang PF et al. Cochrane. 2011
Indications des instillations
VESSIE
Mitomycine C 40 mg BCG : ImmuCyst 81 mg/50 mL ou Médac 50 mL
§ Mycobacterium bovis de souche Connaught ou RIVM
§ Mitomycine C, from Streptomyces
§ Mycobactérie à Active l’immunité innée
§ DNA Alkylation
à Effet cytotoxique direct
§ Optimal efficacy in alkalin pH
à Réaction immune de type Th1
8
L’expression de PD-L1/PD-1
expression est-elle un facteur pronostique de réponse au BCG dans les
tumeurs de la vessie n’infiltrant pas le muscle de haut risque ?
Mathieu Roumiguié, Eva Compérat, Chaltiel Léonor, Francois Xavier Nouhaud, Vivien
Graffeille Alexandra Masson-Lecomte Pierre Colin, Francois Audenet, Nadine Houédé,
Stéphane Larré, Evanguelos Xylinas , Serge Brunelle , Jeanne Piana-Thomassin Juliette
Cotte Géraldine Pignot, Yann Neuzillet et Morgan Rouprêt
CCAFU Vessie
N = 140 patients
L’expression de PD-L1 dans les cellules tumorales
Le profil de la population lymphocytaires dans le microenvironnement tumoral
=> Facteurs prédictifs de la réponse au BCG dans la cohorte de TVNIMHR
PD-L1 jouent-il un rôle clé dans le mécanisme de résistance au BCG ?
=> Essais de combinaison BCG + inhibiteur de checkpoint pour confirmer ces
hypothèsesEtude NIMBUS (phase III EAU)
TVNIM : réduction du rythme des instillations de BCG
VESSIE
Quel impact ?
Schéma de l’essai
BCG Entretien
standard Induction 15 instil.
Critères d’inclusion BCG hebdo,
BCG hebdo BCG
• TVNIM (Ta ou T1) de S 1-3
S1à6
haut grade naïve de M 3,6,12
BCG
Cystoscopie et cytologie urinaire :
• Primitive/en rechute RE- tous les 3 mois jusqu’à 2 ans
• Isolée / multiple Résection résection* R Tous les 6 mois jusqu’à 4 ans
• Avec ou sans CIS
• Pas de TVNIM
Entretien 9 instil.
papillaire de haut grade Induction
BCG hebdo BCG
après une RE résection # BCG hebdo
BCG S 1-3
de routine (re-re-TUR) S 1,2,6
réduit M 3,6,12
Stratification : Ta/T1, ± Cis, tumeur isolée/multiple, souche de BCG
Critère principal :
• Survie sans rechute
Critères secondaires :
*Les patients avec une TVNIM papillaire de haut grade après re
résection ont eu une 2ème re-résection • Nombre et grade de tumeurs récidivantes
# Amendement du protocole 5 : les TVNIM Ta de haut grade ne • Taux de progression vers un stade plus élevé (³ T2)
pouvaient pas être incluses dans une re-résection, sous condition de • Tolérance (toxicité liée au traitement de grade > 2)
tissu musculaire disponible et biopsies qui confirment l’absence de
cellules tumorales
13 MO Grimm et al. ASCO GU 2020; abst 436NIMBUS
Patients et traitement VESSIE
Randomisés (n = 345)
Non en aveugle
51 institutions (5 pays)
Bras BCG Standard (n = 175)
Bras BCG réduit (n = 170)
• Ttt BCG: n = 165
• Ttt par BCG: n = 165
• Pas de ttt par BCG : n = 10
• Pas de ttt par BCG : n = 5
– Inéligibles : n = 2
– Inéligible : n = 3
– Retrait de consentement : n = 4
– Retrait du consentement : n = 1
– Ttt non débuté : n = 3
– Traitement non débuté : n = 1
– Decision investigateur : n = 1
Population ITT Population ITT
n = 170 n = 175
Tolérance Tolérance
n = 165 n = 165
14 MO Grimm et al. ASCO GU 2020; abst 436NIMBUS : survie avant rechute
(délai entre la randomisation et la 1ère rechute ou le dernier suivi)
VESSIE
Tous patients Patients avec un suivi ≥ 6 mois
(analyse en ITT) depuis la randomisation
1,0 1,0
8% 11% 8% 10%
Taux de survie sa ns rechute
15% 14%
0,8 0,8
Survie sans rechute
18% 18%
24% 25%
0,6 34% 0,6 33%
0,4 Bras BCG 0,4 Bras BCG
standard standard
0,2 Bras BCG 0,2 Bras BCG
réduit réduit
0,0 0,0
0 6 12 18 24 30 36 0 6 12 18 24 30 36
Mois Mois
N à risque N à risque o
Bras SF 175 121 92 69 46 39 20 Bras SF 153 121 92 69 46 39 20
Bras RF 170 106 81 55 42 26 18 Bras RF 145 106 81 55 42 26 18
HR = 0,403 (IC 97,5% : 0,241 – 0,676) HR = 0,391 (97,5% CI : 0,231 – 0,662)
15 MO Grimm et al. ASCO GU 2020; abst 436Les effets de la RE-résection
en cas de TVNIM de haut grade VESSIE
1,0 1,0
RE-résection
Survie sans progression
0,8 0,8
Survie sans rechute
0,6 RE-résection 0,6 Résection
0,4 0,4
0,2 0,2
Résection
p < 0,001 p < 0,001
0,0 0,0
0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60
Temps (mois) Temps (mois)
RE-résection : amélioration de la survie sans récidive et de la survie sans progression
Sfakianos JP et al, J Urology, February 2014
Chang S. ASCO GU 2020; Management strategies
16 in the face of the Bacillus Calmette-Guerin shortageTVNIM de haut grade
La présence de muscle après RTV et son impact sur l’évolution VESSIE
Mortalité : haut grade
0,20 Muscle non mentionné : 18,8 %
Décès par cancer de la vessie
0,15
Muscle absent : 12,1 %
0,10
Muscle présent : 7,6 %
0,05
0,00
0 2 4 6
Temps (ans)
Chamie K et al. Cancer 2014
Chang S. ASCO GU 2020; Management strategies
17 in the face of the Bacillus Calmette-Guerin shortageRTV
Faut-il une relecture centralisée par un anapath dédié à l’uro-oncologie?
VESSIE
§ La majorité des RTV aux USA est réalisée dans des
centres non académiques
§ Relecture centralisée de 98 cas consécutifs par un
anapath dédié à l’onco-urologie :
• Modification significative du diagnostic chez 35% des patients
• 12% auraient du avoir une cystectomie immédiatement
• 2% n’auraient pas du avoir une cystectomie
Traboulsi SL, Kassouf W, Can Urol Assoc J, 2017
Chang S. ASCO GU 2020; Management strategies
18 in the face of the Bacillus Calmette-Guerin shortageTVNIM en échec de BCG
Définitions selon les recommandations de l’EAU
VESSIE
Lorsqu’une tumeur infiltrante est diagnostiquée pendant le suivi :
§ Tumeurs réfractaires au BCG
• T1G3/HG présente à 3 mois. Un traitement complémentaire par BCG est associé à une
augmentation du risque de progression (LE : 3)
• Si TaG3 de haut grade présente après 3 mois et/ou à 6 mois, après ré-induction du traitement
de maintenance (LE : 4)
• Si CIS (sans tumeur papillaire concomitante) présent à 3 mois + persistant à 6 mois de la ré-
induction du ttt de maintenance. Si CIS présent à 3 mois, une cure supplémentaire de BCG
peut aboutir à une réponse complète dans > 50 % des cas (LE : 1b)
• En cas d’apparition d’une tumeur de haut grade au cours du traitement de maintenance par
BCG
§ Tumeur en rechute au BCG
• Rechute d’une tumeur G3/haut grade (WHO 1973/2004) après la fin du traitement de
maintenance par BCG, malgré une réponse initiale (LE: 3)
§ Tumeur non répondeuse au BCG
• Tumeur réfractaire au BCG ou T1Ta/HG BCG récidive dans les 6 mois d’un tt par BCG bien
conduit et complet ou CIS dans les 12 mois après un tt par BCG bien conduit et complet (LE: 4)
§ Intolérance au BCG
• EIs sévères qui contre indiquent la poursuite des instillations de BCG avant la fin du traitement
19 ASCO GU 2020 – PlénièreLes options de traitement théoriquement disponibles VESSIE
en cas de TVNIM non répondeuse au BCG
1. BCG répété ou BCG + IFN
2. Gemcitabine
3. Docétaxel (USA)
4. Gemcitabine/Docétaxel en séquentiel (USA)
5. Chimio-hyperthermie
6. Traitement trimodal
7. Essai clinique
Kassouf W et al. ASCO GU 2020;
20 Options for Bacillus Calmette-Guérin refractory diseaseContexte
VESSIE
Pas de traitement optimal pour les patients non répondeurs au BCG
• Beaucoup de patients unfit / refusant la cystectomie totale
Thérapie génique en instillations vésicales
• rAd-IFNα = adénovirus recombinant
• Syn 3 = excipient (augmente la transduction de l’adénovirus)
Ad-IFNα/Syn3 : induit chez la souris nude athymique une régression de
la croissance des cellules tumorales urothéliales
Lerner SP et al, Bl Cancer 2015; Chang SS et al, J Urol 2016
Yamashita M et al, Cancer Gene Ther 2002; Tao Z et al, Cancer Gene Ther 2006
21 SA Boorjan et al. ASCO GU 2020; abst 442Essai de phase 3 monobras RAD-IFNα/SYN2
TVNIM non répondeuse au BCG VESSIE
Critère principal
• Evaluer le taux de réponse complète (RC) chez des patients atteints de CIS
(avec ou sans une tumeur de stade Ta de haut grade ou T1 papillaire) après
une 1ère instillation de rAd-IFNα/Syn3
Shore et al. J Clin Oncol 2017
- Rare étude de phase III monobras
- Traitement par instiladrin (randomisation 1:1)
• Instillations intravésicales (1 vs 3 x 1011 vp/ml)
- 14/40 patients (35%) sans récidive HG à 12 mois
22 SA Boorjan et al. ASCO GU 2020; abst 442Essai Adstilladrin
VESSIE
198 patients
éligibles 41 patients exclus
• 24 patients ne remplissaient pas les critères
d’inclusion
• 9 patients présentaient ≥ 1 critère d’exclusion
• 8 patients exclus pour d’autres raisons
• 1 patient – Traitement interdit (immunosuppression)
• 1 patient – Biopsie inadéquate
• 1 patient – Antécédents de cystectomie partielle
• 2 patients – Hors procedures
157 patients inclus • 3 patients – Décision du patient (2) ou de l’investigateur (1)
(≥ 1 dose de rAd-IFNα/Syn3)
107 patients 50 patients
CIS T. papillaire
4 patients CIS ne 2 patients avec une tumeur papillaire
remplissaient pas la ne remplissaient pas la définition de
définition de TVNIM TVNIM résistante au BCG
résistante au BCG 103 patients 48 patients
CIS T. papillaire
23 SA Boorjan et al. ASCO GU 2020; abst 442Réponse histologique (Rp)
et évolution à long terme VESSIE
Rp chez les patients CIS (n = 103)
• RC obtenues chez 55 patients (53,4 %)
• Toutes les RC obtenues au cours des 3 mois suivant le 1er traitement
CIS Papillaire Total
(n = 103) (n = 48) (n = 151)
Evènements, n (%)
Rechute de haut grade
74 (71,8) 25 (52,1) 99 (65,6)
sans infiltration musculaire (Ta - T1)
Progression vers un stade ³ TVIM* 5 (4,9) 3 (6,3) 8 (5,3)
Décès par cancer de la vessie 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0)
* Inclusion des patients avec une progression clinique (au moment de la RTUV) et MIBC occulte découvert à la
cystectomie
24 SA Boorjan et al. ASCO GU 2020; abst 442Effets secondaires
VESSIE
Total
(n = 157)
n (%)
Liés au traitement ou à la procédure
EIs (locaux et systémiques) 110 (70,1)
EIs sévères 3* (1,9)
EIs de grade 3 (CTCAE) 6 (3,8)
*1 sepsis, 1 syncope, 1 hématurie
§ 3 EIs ayant abouti à un arrêt du traitement médical (1,9%)
§ Pas de décès toxique
§ EIs les plus fréquents liés au traitement médical : symptômes
d’irritation vésicale
25 SA Boorjan et al. ASCO GU 2020; abst 442Conclusions
VESSIE
§ Patients CIS : taux de RC de 53,4% obtenu avec le nadofaragene
firadenovec en instillations intravésicales
• 72,9 % en cas de maladie papillaire (RC population globale : 59,6 %)
• RC durable (45,5 % à 1 an chez les patients CIS)
§ Profil de tolérance acceptable
§ Schéma d’instillation favorable
§ Option thérapeutique prometteuse chez les patients avec une TVNIM
de haut grade non répondeuse au BCG
§ Pembrolizumab approuvé par la FDA dans la même indication
26 SA Boorjan et al. ASCO GU 2020; abst 442Ce qu’il y a dans le pipeline … VESSIE
§ Inhibiteurs de FGFR (erdafitinib)
§ Virus oncolytiques (CG0070)
§ Toxines (BC819)
§ BCG + « Drogue X » (ALT-803)
§ Thérapie photodynamique (TLD)
§ Immunothérapie
Kassouf W et al. ASCO GU 2020;
27 Options for Bacillus Calmette-Guérin refractory disease28
2019
TVES
U
C OG Possibilité de CT endocavitaire VESSIE
AS
Traitement adjuvant topique è Chimio-ablation / adjuvant ?
§ Aucun tt adjuvant efficace après chirurgie conservatrice des TVES
§ Un essai avec le mitoGel
• Tumeurs de petit volume et de faible grade
• Opportunités pour d’autres indications ? Vessie ?
29 ASCO GU 2019 - D’après Matin SF ; Abstract #TVES à faible risque
Etude OLYMPUS VESSIE
Etude prospective de phase 3, en ouvert, monobras, dans les TVES à bas risque
71 patients traités
Les patients en RC pouvaient
Toutes les • PDE disponible (100%)
recevoir un tt d’entretien mensuel
6 semaines
pendant 12 mois • RC : 59% (42/71)
Recrutement Traitement Suivi • Cohorte : 41 patients (1 sans suivi)
1-3 sem. 6 sem. 5 ± 1 sem 12 mois • 27/41 (66%) patients en surveillance
Inclusion M3 M6 M9 M12 pendant 6 mois
FU1 FU2 FU3 FU4 o 24/ 27 (89%) sans maladie à 6 mois
Objectif principal : PDE 3M 6M 9M 12M
34/71 patients (48%) non
URS URS URS URS
Evaluer la tolérance et efficacité du résécables par voie endoscopique
gel UGN-101 à la visite de PDE • RC : 20/34 (59%)
Critères principaux et secondaires • Taux de survie sans maladie à 6
Efficacité and tolérance mois : 85% (17/20)
RC = URS et cytologie +/- biopsie négatives
PDE = évaluation de la maladie primitive
NCT02793128 Hoffman-Censits. ASCO GU 2020.
30 Upper tract disease : topical therapy, systemic therapyTumeurs urothéliales VESSIE
TV
TVNIM TVIM
METASTATIQUES
LOCALISEES
3132
BLASST-1 :
Traitement néo-adjuvant associant GC et nivolumab VESSIE
Critères d’inclusion Objectif principal:
• cT2-T4a, N≤1 (ganglion isolé < 2 cm) et M0 • Réponse pathologique définie
• CU majoritaire par l’existence d’un stade non
• OK pour cystectomie infiltrant < pT2N0
• ECOG PS 0-1
• Eligibilité au cisplatine
• Cl Cr ≥ 50 ml/min
C1D1 C1D8 C2D1 C2D8 C3D1 C3D8 C4D1 C4D8
GC G+N GC G+N GC G+N GC G+N
Cisplatine 70 mg/m² IV J1 (ou split dose)
Cystectomie Traitement
TURBT Gemcitabine 1000 mg/m² IV G 1,8
6-8 semaines standard
Nivolumab 360 mg IV J8
CT/FDG-PET
Biomarqueurs
CT/FDG-PET
• PD-L1
Tissue (TURBT) • Whole Genome Sequencing
• Sous-types intrinsèques Prélèvement
• Phénotypes immunologiques tissulaire
Sang
33 Gupta S et al. ASCO GU 2020; abst 439BLASST-1
Caractéristiques de patients et critères d’évaluation VESSIE
Réponses histologiques
Caractéristiques patients n (%) Critère principal n (%)
Age median, ans (écart) 66 (45-82) RCp : < pT2N0 27/41 (66)
(pT0, pT1, pTa and pTis)
Sexe pT0 14/41 (34,1%)
Hommes 26 (63) pT1 2/41 (4,9%)
Femmes 15 (37)
pTa 5/41 (12,2%)
Stade clinique pTis 6/41 (14,6%)
T2N0 37 (90)
> pT2 14/41 (34 %)
T3N0 3 (7)
T2-4N1 1 (3) Critères N (%)
secondaires
BCG antérieur 2 (4,8)
pCR : (pT0, pTis) 20/41 (49)
« Vraie » RCp 14/41 (34)
34 ASCO GU 2020 - D’après Xxxxx X ; Abstract #Etude de phase III
VESPER (GETUG/AFU V05) VESSIE
Traitement de référence TVIM en 2020
o Cystectomie totale et chimiothérapie péri opératoire
o Niveau de preuve élevé en faveur de la CT néoadjuvante1,2
o Niveau de preuve faible pour la CT adjuvante (assez utilisé
en pratique)
1. Grossman, N Eng J Med, 2003:859
2. ICT, J Clin Oncol, 2011:2171
35 Culine S et al. ASCO GU 2020; abst 437Etude de phase III
VESPER (GETUG/AFU V05) VESSIE
Objectif :
• quel schéma optimal de CT périopératoire ?
4 cycles
(n = 525)
Critères d’inclusion
• TV pure ou mixte (tumeurs Gemcitabine 1250 mg/m² J1 et J8
neuro-endocrines exclues) Cisplatine 70 mg/m² J1
• ECOG PS < 2 Toutes les 3 semaines
• Critères d’éligibilité au Chirurgie
cisplatine
• Consentement éclairé R 6 cycles dans les 8
(n = 527) semaines
ET 1:1
• ≥ T2, N0 (ganglions < 10 Méthotrexate 30 mg/m² J1
mm sur le scanner), M0 Vinblastine 3 mg/m² J2
(CT néoadjuvante) Doxorubicine 30 mg/m² J2
• OU > pT2 ou pN+ et M0 Cisplatine 70 mg/m² J2
(CT adjuvante) + G-CSF en support
Toutes les 2 semaines
3 mois
Critère principal : SSP
• Néoadjuvant : 89%
• Adjuvant : 11%
36 Culine S et al. ASCO GU 2020; abst 437VESPER
Toxicités hématologiques VESSIE
EIs CTCAE grade ≥ 3 GC (n=245) dd-MVAC (n=248) p
Anémie 19 (8 %) 54 (22 %) 0,00002
Neutropénie 113 (46 %) 97 (39 %) 0,14
Neutropénie fébrile 6 (2 %) 16 (7 %) 0,05
Thrombopénie 41 (17 %) 49 (20 %) 0,45
Toutes 134 (55) 129 (52) 0,55
37 Culine S et al. ASCO GU 2020; abst 437VESPER
Toxicités non hématologiques VESSIE
EIs CTCAE grade ≥ 3 GC (n=245) dd-MVAC (n=248) p
Nausées/Vomissements 7 (3 %) 24 (10 %) 0,003
Diarrhée 2 (1 %) 3 (1 %) -
Asthénie 10 (4 %) 35 (14 %) 0,0002
EIs cardiovasculaires 17 (7 %) 16 (6 %) 0,97
EIs rénaux 13 (5 %) 15 (6 %) 0,87
EIs hépatiques 13 (5 %) 7 (3 %) 0,24
Neuropathie 0 (0 %) 2 (1 %) -
1 3
Décès décès soudain
décès soudain, embolie pulmonaire, 0,62
choc septique
38 Culine S et al. ASCO GU 2020; abst 437VESPER
Réponses histologiques VESSIE
GC dd-MVAC
p
(N=198) (N=199)
Réponses complètes
ypT0 pN0 (%)
71 (36%) 84 (42%) 0,02
Pas d’infiltration musculaire
< ypT2 pN0 (%)
98 (49%) 126 (63%) 0,007
Maladie confinée à l’organe
< ypT3 pN0 (%)
124 (63%) 154 (77%) 0,002
39 Culine S et al. ASCO GU 2020; abst 437VESPER
Conclusions VESSIE
Davantage de toxicité dans le bras dd-MVAC
(CTCAE Grade ≥ 3)
• CTCAE Grade ≥ 3 anémie, aplasie fébrile, asthénie et
nausées/vomissements plus frequents dans le bras dd-MVAC
Meilleur contrôle local dans le bras dd-MVAC
En attente des SSP et SG en 2021 !
En adjuvant (n = 56), le traitement n’est pas optimal
40 Culine S et al. ASCO GU 2020; abst 437Take Home Messages
VESSIE
Intérêt de l’immunothérapie en association au GC en néoadjuvant ?
• Attente des résultats des études de phase III
• Taux de RCp ne semble pas > chimio seule
VESPER : 1ère étude de phase III comparant le GC ou dd-MVAC
Confirmation de la supériorité en terme de réponse pathologique
complète avec le dd-MVAC
• Mais 6 cycles de dd-MVAC : le standard en adjuvant ?
41 ASCO GU 2020Tumeurs urothéliales VESSIE
TV
TVNIM TVIM
METASTATIQUES
LOCALISEES
42Enfortumab Vedotin (EV)
1er anticorps conjugué anti nectine-4 approuvé par la FDA VESSIE
§ Cible : Nectine-4 (molécule d’adhésion
transmembranaire fortement exprimée
dans les cellules cancéreuses, incluant
Internalisation
Nectine-4
Microtubule les cellules urothéliales
Inhibition
§ Ligand : protéase clivable
MMAE CELLULE § Chimio : monomethyl auristatine E
TUMORALE
Linker Dégradation
(inhibiteur des microtubules qui induit un
Endosome arrêt du cycle cellulaire et une apoptose
Ac anti-nectine-4 Libération
des cellules tumorales exprimant la
Enfortumab Vedotin nectine-4)
Lysosome
Etude EV-201 (NCT03219333) : patients avec une tumeur urothéliale localement
avancée ou métastatique traités antérieurement par sels de platine et IO (n = 125)
• Taux de RO : 44% dont 12% de RC et 32% de RP
• Dure médiane de réponse : 7,6 mois
• Principaux EIs : fatigue (50%), neuropathie périphérique (50%), alopécie (49%), rash
(48%)
• Un décès lié au traitement
43 JE Rosenberg et al. ASCO GU 2020; abst 441Carcinome urothélial loc. avancé ou métastatique
Enfortumab vedotin + pembrolizumab VESSIE
EV-103 : cohortes traitées en 1ère ligne par enfortumab vedotin + pembrolizumab
• Enfortumab vedotin : 1,25 mg/kg + pembrolizumab (200 mg) en 1ère ligne métastatique
chez des patients inéligibles au cisplatine
§ Dose : enfortumab vedotin J1 et J8 et
Escalade de Dose Expansion pembrolizumab J1 toutes les 3 semaines
Population Dose1 Cohort A
§ Enfortumab vedotin exposure :
Carcinome Enfortumab Enfortumab Comparable à l’enfortumab vedotin en
urothélial vedotin + vedotin + monothérapie (Jours 1, 8, and 15 toutes
localement pembrolizumab pembrolizumab les 4 semaines)2
avancé
ou Inéligibles au Inéligibles au § Critères principaux : tolérance
métastatique cisplatine cisplatine
(n=5) (n=40) § Critères secondaires : toxicités dose-
limitantes, taux de RO, durée de RO et
SG
1 Non inclus dans cette analyse : 3 patients traités en 1ère ligne EV 1 mg/kg + pembrolizumab 200 mg et 2 en 2ème ligne traités
par EV 1.25 mg/kg + pembrolizumab 200 mg
2 Rosenberg et al. J Clin Oncol. 2019;37{29):2592-600.
44 JE Rosenberg et al. ASCO GU 2020; abst 441Réduction maximale de la lésion cible
en fonction du statut PD-L1
VESSIE
et taux de RO évaluée par les investigateurs
Réduction du volume tumoral : 93 %
Expression de PD-L1
(Variation depuis l’inclusion, %)
100 Meilleure réponse
Elevée (CPS > 10)
80 RC/RP confirmée
Faible (CPS < 10)
60
Taille tumorale
Non évaluables
40
20
Taux de RO confirmée 73,3% (33/45)
IC 95% (n=45) (58,1-85,4)
0
-20 Réponse complète 15,6% (7/45)
-40
Réponse partielle 57,8% (26/45)
-60
-80
-100
Patients (n = 43)
§ Réponses observées indépendamment du niveau d’expression de PD-L1
45 JE Rosenberg et al. ASCO GU 2020; abst 441TVm : enfortumab vedotin + pembrolizumab
SSP et SG VESSIE
SSP SG
100 100
80 80
Survie sans progression (%)
Survie globale (%)
60 60
40 40
20 SSP médiane : 12,3 mois (IC 95% : 7,98-?) 20 SG médiane : non atteinte
Taux de SSP à 12 mois : 50,1 % (IC 95% : 33,0-65,0) Taux de SG à 12 mois : 81,6 % (IC 95% : 62,0-91,8)
n = 45 ; 20 évènements n = 45 ; 7 évènements
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Temps (mois) Time (mois)
N à risque N à risque
Total 45 41 38 30 25 19 14 4 Total 45 43 41 41 37 27 16 8 4 2
46 JE Rosenberg et al. ASCO GU 2020; abst 441EIs d’intérêt liés au traitement
VESSIE
§ Incidence des neuropathies périphériques, des rash et des hyperglycémies comparables
à ceux déjà rapportés sous enfortumab vedotin en monothérapie
§ Pas de nouveau signal de toxicité
Délai avant 1ère survenue
Patients (n=45)
EIs d’intérêt (mois)
n (%)
médiane (min, max)
Tous grades ³ Grade 31 Tous grades
Neuropathie périphérique 25 (56) 2 (4) 2,3 (1, 12)
Rash 28 (62) 6 (13) 0,7 (0, 12)
Hyperglycémie2 5 (11) 3 (7) 0,5 (0, 3)
Patients (n=45)
EIs d’intérêt déterminés par les investigateurs
n (%)
Tous grades ³ Grade 31
EIs immunologiques nécessitant une corticothérapie 13 (29) 8 (18)3
1 Pasd’Eis d’intérêt de grade 5
2 Evaluationde la glycémie, patients non à jeun
3 Evènements de grade 3 : arthralgies, dermatite bulleuse, pneumopathie, élévation de la lipases, rash érythémateux, rash maculopapulaire,
néphrite tubulointerstitielle; Grade 4: dermatite bulleuse, myasthénie dermatite bulleuse, myasthénie
47 JE Rosenberg et al. ASCO GU 2020; abst 441Take Home Messages
VESSIE
§ Médicament prometteur en association avec l’immunothérapie
§ Développement en néo-adjuvant et 1ère ligne métastatique
chez les « fit »
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