EPU APHNEP BIOSIMILAIRES - Les Biosimilaires Jeudi 28 avril 2016 dans les MICI Benjamin Pariente, MCU-PH
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EPU APHNEP BIOSIMILAIRES
Jeudi 28 avril 2016
Les Biosimilaires
dans les MICI
Benjamin Pariente, MCU-PH
Service des maladies de l’appareil digestif,
Université Lille 2
Hôpital Claude Huriez
La réponse immunitaire muqueuse intestinale
L’homéostasie intestinale
En situation normale, les antigènes commensaux n’induisent pas de réponse immune forte.
Équilibre
Mécanismes Mécanismes
effecteurs Régulateurs
Homéostasie intestinale
Th0
TGF-b TGF-b
IL-12 IL-4 IL-6 Ac. Ret.
IL-23
Th1 Th2 Th17 Treg
IL-2
IFNg IL-4 IL-17 TGF-b
TNFb IL-5 IL-10
IL-10
cellulaire humorale IL-13 Anti-infectieux Régulation
Dommages tissulaires
La réponse immunitaire muqueuse intestinale
L’homéostasie intestinale
Le système immunitaire intestinal se caractérise par des profils
Les cellules dendritiques de la distincts de cellules, de cytokines et de chimiokines.
muqueuse intestinale ont la propriété
particulière de synthétiser de forts Le profil de cytokines dominant dans les ganglions et les
taux de TGF-b et d’Il-10 (au lieu d’IL- plaques de Peyer sont l’IL-4, l’IL-10 et le TGF-b. L’IL-10 et
12). le TGF-b représentent un environnement
Permet l’induction de lymphocytes T immunosuppressif par induction de lymphocytes T
régulateurs régulateurs.
, IL-10
Physiopathologie des MICI : rupture de l’homéostasie intestinale
Le ou les événement(s) précoce(s), initiateur(s) de la
pathologie est ou sont encore inconnu(s)…!!!
Anomalie microbiote intesinal
Diminution des Firmicutes
Augmentation des Proteobacteries
Sokol H et al., Curr Opin Gastroenterol 2010
Diminution de la barrière épithéliale
L’augmentation de la perméabilité de l’épithélium intestinal est fréquemment observé chez les patients
souffrant de MICI – cause génétique possible
Induction de l’inflammation intestinale par
Souris normales Souris N-cadherin neg. diminution de la barrière intestinale chez des
animaux n’exprimant plus la N-cadherine
Gènes mdr-1 et OCTN 1/2: expulsent les
toxines bactériennes qui
endommagent/perméabilisent l’épithélium
Des polymorphismes dans ces loci sont
associés aux MICIPhysiopathologie des MICI : rupture de l’homéostasie intestinale
Le ou les événement(s) précoce(s), initiateur(s) de la
pathologie est ou sont encore inconnu(s)…!!!
Anomalie microbiote intesinal
Diminution des Firmicutes
Augmentation des Proteobacteries
Inflammation Sokol H et al., Curr Opin Gastroenterol 2010
Diminution de la barrière épithéliale intestinale
L’augmentation de la perméabilité de l’épithélium intestinal est fréquemment observé chez les patients
souffrant de MICI – cause génétique possible
Induction de l’inflammation intestinale par
Souris normales Souris N-cadherin neg. diminution de la barrière intestinale chez des
animaux n’exprimant plus la N-cadherine
Gènes mdr-1 et OCTN 1/2: expulsent les
toxines bactériennes qui
endommagent/perméabilisent l’épithélium
Des polymorphismes dans ces loci sont
associés aux MICIRôle majeur des lymphocytes T dans l’inflammation
chronique observée dans les MICI
Cellules effectrices Cellules régulatrices
Muqueuse saine
Muqueuse inflammatoire Muqueuse inflammatoire
Bouma G et al, Nat Rev Immunol 2003Physiopathologie des MICI : rupture de l’homéostasie intestinale
Hypothèse physiopathologique de la maladie de Crohn
Signal ?
CPA Th0
Th0
+ +
IL-12 TGFb high
IL-23 IL-6
Th1
Th17
+
Th2 IFNg
Médiateurs de l’inflammation + IL-17
(leucotriènes, PAF,…) PMN
Protéases, ROS, NO Induit l’expression de chémokines
Cytokines pro-inflammatoires (IL- Induit l’expression de récepteurs aux
1, IL-6) et chémokines (IL-8) Dommages tissulaires
Fibrose, granulomes chémokines
Induit l’expression de TNFa, IL-6, IL-1b
Molécules d’adhésion et
TNFa
perméabilité vasculaire Amplification et localisation de
Prolifération de fibroblastes l’inflammationPhysiopathologie des MICI : rupture de l’homéostasie intestinale
Recrutement de cellules
pro-inflammatoires (PNN, PNE,…)Les anti-TNF…
Macrophages
Lymphocytes
Épithélium intestinal
Recrutement, activation
KGF, EGF
CMH I & II Retard apoptose
TNFa
Synthèse cytokines pro-
inflammatoires et
chimiokines (IL-8)
Macrophages Neutrophiles
Endothélium
Synthèse cytokines pro- Recrutement, activation
Molécules adhésion
inflammatoires et
(ICAM1, VCAM1) Médiateurs (NO, ROS,…)
chimiokines (IL-6, IL-12,
GM-CSF)
Coagulation Retard apoptose
Médiateurs (NO, ROS,…)Les thérapeutiques ciblant le SI : les biothérapies
Infliximab
Les anti-TNFa
Infliximab (Remicade®) - AMM France Crohn et RCH
Adalimumab (Humira®) – AMM France Crohn et RCH
Certolizumab pegol (Cimzia®) – AMM Crohn USA en avril 2008 IgG
1
Chimeric monoclonal
Golimumab (Simponi®) – AMM RCH France en 2014 antibody (75%
human
IgG1 isotype)
Mouse
Ac chimérique (IgG1 humaine) humain +/- murins (régions variables) Human
PEG, polyethylene glycol.
Mode d’action : Neutralisation du TNFa soluble
Fixation au TNFa membranaire – destruction des cellules par
activation du complément, cytotoxicité dépendante d’anticorps (ADCC)
Apoptose des lymphocytes T de la lamina propriaMaladie de Crohn
chronique active
100
*
Evaluation à semaine 4
80 PLACEBO
REMICADE®
60 *
40
20
0
Réponse Rémission
Targan et al., NEJM 1997
*pREMICADE® et cicatrisation muqueuse dans la
maladie de Crohn
60%
50%
50%
Cicatrisation à un an
40%
30%
20%
10% 7%
0%
Entretien / 8 semaines Episodique
Rutgeerts et al., 2006REMICADE®
et Maladie de Crohn fistulisante
*
80 *
68 % n = 94
70
55 %
60
50
REMICADE®
40
26 % PLACEBO
30
13 %
20
10
0
Réponse partielle Réponse
complète
Durée moyenne de la réponse : 3 mois
Present et al., NEJM 1999
*pREMICADE® en entretien
dans la maladie de Crohn fistulisante
100%
n = 195
80%
Résultats à 1 an
62%
60% Fermeture
42% complète
40% 36%
19% Fermeture de
20%
plus de 50% des
fistules
0%
3 injections Entretien/8 semaines
Sands B et al, NEJM 2004REMICADE® et RCH
Taux de rémission à S 8 Taux de rémission à S 30
* *
35 35
30 30
25 25
20 20
15 15
10 10
5 5
0 0
REMICADE® PLACEBO
Rutgeerts P et al, NEMJ 2005
*pREMICADE® et cicatrisation muqueuse
au cours de la RCH
60 * *
50
40
%
30
20
10
0
S30 S54
REMICADE® PLACEBO
Rutgeerts P et al, NEJM 2005
*pAMM de l’infliximab dans les MICI:
4 situations
• Les adultes ayant une poussée modérée à sévère de la maladie de Crohn, non
contrôlée malgré l’utilisation des corticoïdes et/ou d’un immunosuppresseur
(méthotrexate, azathioprine), ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou
contre-indiqués.
• Les malades ayant une fistule (communication anormale entre l’intestin ou l’anus et la
peau ou un autre organe), compliquant la maladie de Crohn, lorsque les traitements
habituels (antibiotiques, drainage chirurgical, immunosuppresseurs) ne sont pas
suffisants, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
• Les malades ayant une poussée modérée ou sévère de rectocolite hémorragique, en
dépit d’un traitement par corticoïdes et par immunosuppresseurs, ou chez lesquels
ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.
• Les enfants et les adolescents de 6 à 17 ans ayant une poussée sévère de maladie
de Crohn ou de rectocolite hémorragique, non contrôlée malgré l’utilisation des
corticoïdes, des immunosuppresseurs et d’un traitement nutritionnel, ou chez
lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués.SONIC
Patients en rémission clinique sans corticoïdes
à la semaine 26 (n=508)
P< 0,001
100
P= 0,02
80
Patients %
P= 0,006
60 57
44
40 30
20 51/170 75/169 96/169
0
Azathioprine Infliximab Infliximab
Monothérapie Monothérapie Azathioprine
18
Colombel, N Engl J Med 2010Biosimilaires : AMM fondée sur la
comparabilité & l’extrapolation
IFX biosimilaire
Confirmation Extrapolation
Clinique
PR Comparabilité MICI
SA Qualité
Pre-clinique Pso
IFX de référence
Structure ----------Fonction ------------EfficacitéEtudesEtudes
réalisées avec leavec
réalisées CT-P13 dans les
le CT-P13 MICI
dans les MICI
Type d’étude Référence Nbre de patients Switch Pays
Nationale 12 Gecse KB et al. J Crohns Colitis 2015 210 (MC=126, RCH=84) Non Hongrie
prospective centres
49 PROSIT-BIO. G Fiorino et al. Italian group for the study 397 (MC=223, RCH=174) Oui Italie
centres of IBD, VII National Congress, Palermo, Italy
1 centre Outcomes of a managed switching programme 134 Oui Angleterre
changing IBD patients established on originator
infliximab to biosimilar infliximab (abstract DOP029 –
ECCO2016)
Nationale 15 Park SH et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 173 (MC=95, RCH=78) Oui Corée
Rétrospective centres 9: 35-44
6 centres Jung YS et al. J Gastroenterol Hepatol 2015 110 (MC=59, RCH=51) Oui Corée
Case report, Kang Y-S et al. Dig Dis Sci 2015; 60: 951-956 17 (MC=8, RCH=9) Oui Corée
centre unique
Farkas K et al. Expert Opin Biol Ther 2015; 1-6 39 (MC=18, RCH=21) Non Hongrie
Jahnsen et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 9 Suppl 1: 78 (MC=46, RCH=32) Non Norvège
45-52
Murphy C et al. J Crohns Colitis 2015; 9: S331-2 14 MC Oui Ireland
Populations 3 centres Sieczkowska et al. Journal of Crohn’s and Colitis 2015 39 (MC=32, RCH=7) - péd Oui Pologne
spéciales
1 centre Jarzebicka et al J Crohn Colitis 2015 25 (MC=16,RCH=9) – péd Oui Pologne
3 centres Molnár et al., United European Gastroenterology N=38 (RCH) –cicatrisation Non Hongrie
Journal 2015Gecse et al. Objectif: Evaluer l’efficacité, la tolérance, et l’immunogénécité du CT-P13 pour le traitement de la maladie de Crohn et la RCH: - Induction: réponse et rémission clinique (CDAI
Résultats à S6
Gecse et al.
Réponse et rémission cliniques chez Réponse et rémission cliniques chez
patients avec Maladie de Crohn à S6 patients avec RCH à S6
N= 74
N= 108
100 100
77,8 77
% 80 % 80 67,6
60 60
49,1
40 40
20 20
0 0
Réponse Rémission Réponse Rémission
Gecse KB, Lovász BD, Farkas K, Banai J, Bene L, Gasztonyi B, et al. Efficacy And Safety Of The Biosimilar Infliximab CT-P13 Treatment In
22
Inflammatory Bowel Diseases: A Prospective, Multicentre, Nationwide Cohort. J Crohns Colitis 2015.Résultats à S14
Gecse et al.
Réponse et rémission cliniques chez Réponse et rémission cliniques chez
patients avec Maladie de Crohn à S14 patients avec RCH à S14
N= 95 N= 58
100 100
81,4 77,6
% 80 % 80
58,6
60 53,6 60
40 40
20 20
0 0
Réponse Rémission Réponse Rémission
Gecse KB, Lovász BD, Farkas K, Banai J, Bene L, Gasztonyi B, et al. Efficacy And Safety Of The Biosimilar Infliximab CT-P13 Treatment
23 In Inflammatory Bowel Diseases: A Prospective, Multicentre, Nationwide Cohort. J Crohns Colitis 2015.Réponse & rémission aux S6 & S14, selon exposition
aux anti-TNF - Gecse et al.
Maladie de Crohn RCH
n = 108 n = 74
100 100
87,3 p< 0.05 81,4
p< 0.05
80 p< 0.05
80 65,1
p< 0.05
% 60,9 % 60
60 60
51,7
40 35,7 40 33,3
20 20
0 0
Réponse à S6 Rémission à S14 Réponse à S6 Rémission à S14
Pré-TNF Naïfs Pré-TNF Naïfs
Gecse KB, Lovász BD, Farkas K, Banai J, Bene L, Gasztonyi B, et al. Efficacy And Safety Of The Biosimilar Infliximab CT-P13 Treatment In
24 Inflammatory Bowel Diseases: A Prospective, Multicentre, Nationwide Cohort. J Crohns Colitis 2015.Evolution de la CRP chez les patients avec maladie de Crohn
Gecse et al. mean
Taux CRP chez patients avec MC (mg/L)
25
20
15 * pImmunogénicité des anti-TNFa
Chimeric Humanized Human
Infliximab Natalizumab Certolizumab Adalimumab Etanercept
Anti mouse Ab Anti allotypic Abs Anti idiotypic Abs
26MICI : Taux résiduel d’anti TNF et évolution Maser et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:12487 Seow et al. GUT 2010
Taux résiduels et anticorps anti-médicaments (ADAs)
Gecse et al.
o Taux résiduels:
- Taux thérapeutiques plus bas chez les patients avec RCH
- Les patients avec exposition préalable aux anti-TNF ont des taux médicament
plus faibles que les patients naifs, à S2, S6, et S14 (non significatif).
- Taux comparables à une analyse post-hoc d’ ACCENT
o Anticorps anti-médicaments (ADA):
Proportion de patients ayant des ADA, selon leur exposition aux anti-TNF
Patients pré-traités Patients naifs
MC RCH MC RCH
ADA à S0(%) 24.2 30.8 4 3.6
ADAs à S14 (%) 38.5 30 16.7 21.9
Différence significative sur les ADA entre patients pre-traités et naïfs à S0,
pas à S14
Gecse KB, Lovász BD, Farkas K, Banai J, Bene L, Gasztonyi B, et al. Efficacy And Safety Of The Biosimilar Infliximab CT-P13 Treatment In
28 Inflammatory Bowel Diseases: A Prospective, Multicentre, Nationwide Cohort. J Crohns Colitis 2015.Tolérance
Gecse et al.
- 17.1% des patients ont eu un effet indésirable à S30, 5.7% des effets
indésirables graves, 1 décès (sepsis)
- Réaction à la perfusion: 6.7% (n=14). 10 de ces patients avaient été exposés à
l’infliximab de référence
Effets indésirables N (%)
Tuberculose 0
Infection des voies respiratoires supérieures 6 (2.9)
Pneumonie 1 (0.5)
Infections virales (Grippe, Herpes, varicelle) 0
Infection fongique 1 (0.5)
Gastroentérite 2 (1)
Vaginite 1 (0.5)
Arthralgie 9 (4.3)
Cancer 0
Réaction à la perfusion Anaphylaxie 1 (0.5)
29 Autres 13 (6.2)Etude PROSIT-BIO
Objectif:
Etudier la tolérance, l’efficacité, l’ immunogénicité à 12 mois d’Inflectra chez des
patients naifs, pré-traités par un anti-TNF, ou switchés de l’infliximab de référence.
Méthodologie:
Etude prospective observationnelle italienne, conduite par le le Groupe Italien IBD
(IG-IBD), 49 centres
G Fiorino et al. Prospective observational study on safety and efficacy of infliximab biosimilar in patients with inflammatory bowel
30
disease: preliminary results of the PROSIT-BIO cohort. Presented at the Italian Group for the Study of IBD (IG-IBD), VII National Congress,Caractéristique patients
PROSIT-BIO
Total (n=397) MC (n=223) RCH (n=174)
Age au diagnostic 32.2+/- 14.9 30.6 +/- 14.4 38.9 +/- 14.3
(median)
Naifs aux anti-TNFs 217 (55%) 105 (47%) 112 (64%)
Pré-traités 87 (22%) 67 (30%) 20 (12%)
Switchés pendant 93 (23%) 51 (23%) 42 (24%)
le traitement
• 87 patients (67 MC & 20 RCH) had a previous exposure to one or more biologic (26 infliximab, 59
adalimumab, 6 golimumab, 2 ustekinumab) and 93 patients (51 CD and 42 UC) were switched after a mean
of 14±13 previous infusions of infliximab (range 1-71)
• There were 1116 infusions: 165 patients received Inflectra™ (total number of infusions = 405) and the
remaining 231 received Remsima™ (total number of infusions = 711). Follow-up was 82.8 patient/years.
G Fiorino et al. Prospective observational study on safety and efficacy of infliximab biosimilar in patients with inflammatory bowel disease:
31 preliminary results of the PROSIT-BIO cohort. Presented at the Italian Group for the Study of IBD (IG-IBD), VII National Congress, Palermo, ItalyEfficacité
PROSIT-BIO
Taux de répondeurs
%
100 95
92 91
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Naïf Pré-traité Switch
G Fiorino et al. Prospective observational study on safety and efficacy of infliximab biosimilar in patients with inflammatory bowel disease: preliminary
32 results of the PROSIT-BIO cohort. Presented at the Italian Group for the Study of IBD (IG-IBD), VII National Congress, Palermo, ItalyPROBIT-Bio Conclusions
- A ce jour, cohorte la plus importante (n=397), mais données encore
préliminaires
- Les patients switchés de l’infliximab de référence vers Inflectra ont
démontré une efficacité comparable aux naifs et aux pré-traités pris en
charge avec inflectra (taux de réponse respectivement de 95%, 92% et
91%)
- Tolérance comparable dans les différents groupes
G Fiorino et al. Prospective observational study on safety and efficacy of infliximab biosimilar in patients with inflammatory bowel
33 disease: preliminary results of the PROSIT-BIO cohort. Presented at the Italian Group for the Study of IBD (IG-IBD), VII National Congress,Bettey et al.
- Contexte: programme national de switch instauré au
Royaume-Uni (clinique de Southampton)
- Objectif: évaluer la tolérance et les économies générées.
- Effectif: 134 patients
M Bettey et al. Outcomes of a managed switching programme changing IBD patients established on originator infliximab to
34 biosimilar infliximab (abstract DOP029 – ECCO2016)Résultats
Bettey et al.
- Avant le switch:
• Posologie: 99% des patients étaient à 5mg/kg
• Fréquence d’administration: pour 21% (n=28), intervalle de
doses réduit (Résultats
Bettey et al.
- Persistence sous traitement: pas plus d’arrêt du biosimilaire
parmi ceux qui ont été switché vs ceux qui ont poursuivi
l’infliximab de référence (p=0,4919)
M Bettey et al. Outcomes of a managed switching programme changing IBD patients established on originator infliximab to
36 biosimilar infliximab (abstract DOP029 – ECCO2016)Sieczkowska et al.
*
Objectifs: Evaluer l’activité de la maladie (PCDAI/PUCAI - Rémission: PCDAIRésultats
Sieczkowska et al.
MC - durée moyenne écoulée sous IFX avant switch: 67 semaines (médiane:
46S, intervalle : 22-224S) ou 9.9 perfusions. Tous les patients ont au moins
reçu 2 doses du CT-P13.
Nombre moyen de perfusion du CT-P13: 5.7 (médiane 5, intervalle: 2-13)
Durée moyenne du follow-up après switch: 8 +/- 2.6 mois
Dernière perf. Avant la 1ère Après la 1ère Après la 2eme dernière
d’infliximab dose du CT-P13 dose du CT-P13 dose du CT-P13 évaluation
Nb de patients 32 32 32 30 20
évaluatés
Taux de rémission - 69% 75% 83.3% 80%
PCDAI 6.6 +/- 8.6 8.8 +/- 9.8 7.2 +/- 8.8 5.6 +/-7.8 6.6 +/- 10.6
RCH : Nombre moyen de dose d’infliximab avant switch : 5.1 (intervalle : 1-12)
Tous les patients étaient en rémission à la fin de l’étude (suivi moy: 5 +/- 3.6 mois )
Traitement arrêté depuis chez 3 patients/7 (2 EI and 1 absence de réponse)
Sieczkowska J, Jarzębicka D., Banaszkiewicz A., Plocek A, Gawronska A, Toporowska-Kowalska E, et al. Switching between infliximab originator and biosimilar in
38 pediatric patients with inflammatory bowel disease. Preliminary observation. Journal of Crohn’s and Colitis 2015:jjv233.Tolérance
Sieczkowska et al.
MC RCH
Réaction à la perfusion 1 après le switch 2 après le switch
=> Arrêt du => Résolu avec
traitement antihistamines
Infections respiratoires 7 0
Diarrhée virale 2 0
Tératome ovarien (résection 1 0
chirurgicale complète)
Pneumonie 1 0
Varicelle Zoster (arrêt du traitement) 0 1
Sieczkowska J, Jarzębicka D., Banaszkiewicz A., Plocek A, Gawronska A, Toporowska-Kowalska E, et al. Switching between infliximab originator and biosimilar in
39 pediatric patients with inflammatory bowel disease. Preliminary observation. Journal of Crohn’s and Colitis 2015:jjv233.Switch: Données Inflectra à venir
Etude Méthodologie Patients Indication durée fin de l’étude
switchés
NOR-SWITCH Randomisée 500 PR, MC, RCH, SA, 52 semaines Jan 2017
Double-aveugle Rpso, Pso
PERSIST Non 1500 PR, SA 2 ans Aout 2018
interventionnelle
CONNECT-IBD Non 650 MC, RCH 2 ans Juin 2019
interventionnelle
CTP13 3.4 Randomisée 214 MC 54 semaines Mars 2017
Double-aveugle
40Conclusion
- Efficacité chez les patients naïfs identique au produit de référence
- Efficacité maintenue chez les patients switchés
- Effets secondaires identiques aux essais du produit de référence
- Les données sont rassurantes dans le cadre d’études rétrospectives et
non interventionnelles
- Les données à venir vont permettre d’alimenter les résultats sur
l’efficacité et la tolérance du switch de l’infliximab de référence vers le
biosimilaire CTP- 13
- Actuellement:
- Introduction IFX: biosimilaire
- Patients sous Remicade: maintien RemicadeArsenal thérapeutique dans la MC
TNFK-005 Neovacs IL inhibitors
Phase I C326 QPharm
Chemokine receptors
SCH-900222 Merck & Co
CCX282-B GSK Phase II Ustekinumab Centocor
Vidofludimus 4SC
CCX-025 GSK Phase III PF-04236921 Pfizer
Immunomodulators PF 05230900 Pfizer
ZP1848 Zealand Registration QAX576
Novartis AMG 827 Amgen
RDP 58 Genzyme GSK 1070806 GSK
Launched
Rifaximin EIR AIN 457 Novartis
laquinimod Teva / Active Biotech Natalizumab
AlphaWessermann ELND-004 Elan/Biogen Idec
Elan/Biogen Idec
PF-547659 Pfizer
NN8555 Novo Nordisk
CAM inhibitors
Tasocitinib Pfizer Vedolizumab
Adalimumab AbbVie
Millenium / Takeda AJM-300 Ajinomoto
Certolizumab pegol UCB Infliximab HMPL-004 Hutchinson
JaK3 inhibitors Centocor
Remestemcel-L Osiris
Ozoralizumab Pfizer
PDA-001 Celgene Cellular
Cellerix Debiaerse
OvaSave TXCell Neovacs
TNF-α inhibitors
Stem cell therapies
Adapté de Danese S. Gut 2012;61:918–32Arsenal thérapeutique dans la RCH
JaK3 inhibitors Phase I
Phase II Chemokine receptors
Tasocitinib Pfizer
AM-3301 Amalyte Phase III MDX-1100 Medarex
Immunomodulators DIMS-0150 Registration GSK-1607586
ChemoCentryx - GSK
GSK-1399686 GSK InDex
Launched
RDP58 BBIC Protein kinase
Budesonide mmx
Genzyme ProteMed Inc
Cosmopharm. inhibitors
Dersalazine Palau Sotrastaurin
Golimumab Centocor Infliximab
Novartis
Adalimumab Centocor HMPL-004 Hutchinson
TNF-α inhibitors Anrukinzumab
AbbVie Enkorten Farmacija
Pfizer
Vedolizumab Millenium
CyCol Sigmoid Pharma
ELND-004 Elan LT-02
ASP-2002 Lipid Theragent cgGmBH HE-3286 Harbor BioSciences
PF-547659 Asphelia
CAM inhibitors Pfizer IL inhibitors
Etrolizumab Genetech Vidofludimus 4SC
LMW heparin
Cosmopharm. LT-02 PUR-0110 PurGenesis Technologies Inc
Bio-Pharma
Antioxidants / Barrier function
Adapté de Danese S. Gut 2012;61:918–32Vous pouvez aussi lire
