12 AVRIL 2021 - Biocodex Microbiota Institute
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12 NEWSLETTER biocodex AV R I L 2 0 2 1
Sommaire
Articles
commentés
Rubrique adulte
Rubrique enfant
synthèse
8
Dialogue entre
le microbiote intestinal
et les réponses
immunitaires de l’hôte
…
4
UNE PEAU SOUS TRIPLE
INFLUENCE :
revue de presse INTESTIN, CERVEAU ET
MICROBIOTE CUTANÉ
Document réservé aux professionnels de santé.
Microbiote
16 PRO-Skin-Microbiota.indd 1
Actualités
26/03/2021 15:02
& Covid-19
Biocodex Microbiota
retour de congrès Institute
12 19
ÉDITO
C hers lecteurs,
Depuis plus d’un an, notre actualité tourne en boucle autour d’un mot de deux
syllabes auquel on a greffé un nombre : Covid-19. Pas un jour ne passe sans
Dr Maxime Prost, MD un article de presse, sans un flash info, sans une émission radiophonique
Directeur Affaires médicales ou télévisée consacrés à cette pandémie planétaire. Le moteur de recherche
France
Google est un bon indicateur : 5,6 milliards de requêtes pour « Covid-19 »,
43 millions pour « symptômes Covid-19 », 10 millions pour « microbiota and
Covid-19 ». L’actualité médicale n’est pas en reste. Tentez une expérience
en tapant « Covid-19 microbiota » dans le moteur de recherche PubMed
et ce sont près de 300 publications qui sortent !
Cette émulation scientifique est une bonne nouvelle : la recherche progresse.
Vite. Elle permet une meilleure compréhension de la pandémie : mode
de transmission, symptômes, prévention, traitements… Que d’avancées
Marion Lenoir, PhD en à peine un an ! Mais de nombreuses questions demeurent, notamment
Responsable Affaires médicales sur le lien entre Covid-19 et microbiote. Ce virus impacte-t-il l’homme via
internationales une perturbation de son microbiote ? Ou alors les modifications du microbiote
sont-elles la conséquence de l’infection par le virus ? Certaines publications
montrent que la dysbiose intestinale persiste durablement après la disparition
des symptômes, mais jusqu’à quand ? Quid du rôle du microbiote dans les
cas de Covid long ? L’article du Professeur Tao Zuo donne quelques pistes.
À N’EN PAS DOUTER,
DANS LES MOIS QUI D’autres questions demeurent notamment sur l’implication du microbiote
VIENNENT, DE NOU- intestinal dans la réponse immunitaire vis-à-vis de l’infection par le virus
ainsi que sur la sévérité des symptômes. L’occasion de se replonger dans
VELLES PUBLICATIONS les fondamentaux du dialogue entre microbiote et immunité intestinale qui
LÈVERONT DAVANTAGE commence dès la vie fœtale. À n’en pas douter, dans les mois qui viennent,
LE VOILE SUR CETTE de nouvelles publications lèveront davantage le voile sur cette « jeune »
« JEUNE » PANDÉMIE pandémie et ses interactions avec le microbiote intestinal. Et qui sait,
de potentiels moyens de prévention émergeront peut-être. De nouvelles
ET SES INTERACTIONS
connaissances à découvrir dans les prochains numéros de Microbiota !
AVEC LE MICROBIOTE
INTESTINAL.
Bonne lecture.
Photo : Shutterstock.
SYNTHÈSE
DIALOGUE ENTRE LE MICROBIOTE
INTESTINAL ET LES RÉPONSES
IMMUNITAIRES DE L’HÔTE POUR
LUTTER CONTRE LES INFECTIONS
Les êtres vivants ont évolué depuis des millions d’années dans des environnements complexes occupés par des écosystèmes
microbiens, et ont ainsi forgé des relations symbiotiques régulées par le système immunitaire. Les nouvelles techniques de
séquençage ont révolutionné nos connaissances et ont permis de mettre en évidence que chaque individu héberge un microbiote
qui lui est propre, ainsi que son rôle dans la physiologie de l’hôte et de nombreuses maladies telles que les infections. Le dialogue
entre le microbiote intestinal et le système immunitaire débute dès la vie fœtale. L’organisation spécifique du microbiote – séparé
de l’hôte par une monocouche cellulaire – pose un défi particulier pour le système immunitaire, dont le rôle est de reconnaître le
« non-soi » comme un potentiel signe d’infection pour initier les cascades immunitaires. Par conséquent, les échanges continuels
avec le microbiote ont un impact considérable sur le système immunitaire de l’hôte. La réponse immunitaire, qui doit tolérer le
microbiote, a également un impact sur la composition et la fonction du microbiote. Ainsi, les échanges bidirectionnels et constants
entre ces deux entités façonnent à la fois l’immunité de l’hôte et le microbiote intestinal pour protéger des infections et de
nombreuses pathologies.
MICROBIOTE peptides antimicrobiens PAMs (RegIIIg,
b-defensins et cathelicidin) [2]. Grâce à
INTESTINAL ET la reconnaissance des motifs molécu-
laires associés aux micro-organismes
BARRIÈRE INTESTINALE (Microbe-Associated Molecular Patterns,
Le microbiote intestinal constitue une pre- MAMPs) par des récepteurs spécifiques
mière barrière pour protéger la muqueuse (dont les Toll-Like-Receptors, TLR), ces
Par le Dr Dorota Czerucka intestinale des pathogènes. Cet écosys- cellules seront capables de transduire le
Biologie médicale, Équipe écosystèmes tème complexe habite de manière stable signal en cytokines et chemokines pour
et immunité, Centre scientifique le tractus gastro-intestinal et limite l’ac- signaler une infection et recruter les cel-
de Monaco, Monaco cès aux niches de l’intestin ainsi qu’aux lules immunitaires (Figure 2). Les cellules
nutriments nécessaires à la multiplication de Paneth participent à la résistance à la
des bactéries exogènes à celui-ci par le colonisation en sécrétant également des
phénomène de « résistance à la coloni- PAMs (lysosyme, a-defensins, RegIIIg) [2].
sation » [1] (Figure 1). Les entérocytes, Les cellules caliciformes – sécrétrices de
qui assurent une barrière physique entre mucus – et les cellules M ont la capacité de
la lumière intestinale et l’hôte, absorbent faire passer des antigènes intacts et cap-
l’eau et les nutriments, et sécrètent des tés au hasard dans la lumière intestinale
FIGURE 1 à la capacité des SFB à stimuler la syn-
Fonctions du microbiote intestinal contribuant à la résistance à la colonisation thèse d’IL-22 par Th17, cytokine connue
pour stimuler la synthèse des PAM [6]. Les
Compétition au niveau des niches Stimulation des défenses immunitaires CD, quant à elles, sont capables, grâce à
Inhibition direct Utilisation des nutriments Maintien de la barrière Effet sur l’immunité une extension de leurs dendrites entre les
Nutriments
cellules épithéliales, de phagocyter des
bactéries présentes dans la lumière intes-
tinale. Ces bactéries commensales sont
ensuite transportées jusqu’aux ganglions
lymphatiques mésentériques pour induire
la production d’IgA sécrétées par les plas-
PAM mocytes [1]).
Mucus
Les cellules lymphoïdes innées (Innate
Lymphoid Cells, ILC) jouent également un
rôle important dans l’homéostasie intesti-
nale, lié à leur capacité à initier et orienter
Anti les réponses immunes intestinales. Plus
Entérocyte Cellule de Paneth particulièrement, les ILC de type 3 (ILC3)
Pro
ont une place à part dans l’interaction avec
Microbiote Inflammation
Cellule caliciforme le microbiote intestinal. Au travers de syn-
(en gobelet) Bactérie pathogène thèse d’IL-22, ces cellules stimulent la pro-
(réalisée avec BioRender.com) duction de mucus, de PAM ainsi que la
sécrétion de chemokines et le recrutement
provenant des bactéries commensales ainsi la différenciation en Treg [4] ainsi que de cellules polymorphonucléaires (PMN)
ou des pathogènes ou des antigènes ali- la maturation des lymphocytes Th17 via (Figure 2) [1].
mentaires. Ceux-ci seront ensuite apprêtés l’implication de bactéries commensales :
par les cellules dendritiques (CD) et pré- les bactéries segmentées filamenteuses
sentés aux cellules de l’immunité adap- (Segmented Filamentous Bacteria, SFB).
tative. Cette fonction est primordiale pour Celles-ci ont la particularité d’adhérer aux
la tolérance intestinale et l’induction des cellules épithéliales intestinales entrainant
réponses immunitaires mucosales [2] : une une active stimulation du système immu-
balance entre des réponses pro- et anti-in- nitaire [5] (Figure 3). Une étude montre
flammatoires s’opère donc en permanence que la colonisation de souris par ces SFB
Photo : Shutterstock.
(Figure 2). Cela a été notamment démontré induit la différenciation de Th17 et exerce
dans des modèles murins de colite induite ainsi une protection vis-à-vis de Citrobacter
et chez des souris déplétées en récepteurs rodentium (équivalent murin des EPEC et
TLR : l’absence de microbiote ou de recon- EHEC). Cette protection serait attribuée
naissance de celui-ci réduit la prolifération
des cellules épithéliales intestinales ou la
FIGURE 2
réparation de la barrière [2]. Enfin, le mu-
cus assure aussi une protection en captu- Réponse du système immunitaire face aux infections
rant les PAM qui vont maintenir les patho-
gènes éloignées de l’épithélium. Dans un Lumière intestinale
modèle de souris déficiente en Muc2 (gène
codant pour une des protéines composant
le mucus), on observe une augmentation
de la translocation de bactéries commen- Couche externe
de mucus
sales et ces animaux développent des
maladies inflammatoires intestinales [3]. Couche interne
de mucus
PAM
DIALOGUE ENTRE TLR
MYD88
LE MICROBIOTE INTES-
NF-ΚB
TINAL ET LE SYSTÈME TLR Synthèse de cytokines
IMMUNITAIRE INNÉ CXC-
IgA
chemokines Mϕ IL-23
Parmi les acteurs du système immunitaire
inné qui participent à l’homéostasie intes- IL-1β, IL-23, Th17 ILC3 NK IELγδT
TNF-α Plasmocyte
tinale, les cellules présentatrices d’anti- IL-10
gènes (CPA), tels que les macrophages ROS
(Mj) et les CD ont un rôle majeur. Les Mj IL-17 et IL-22
et les CD synthétisent l’IL-10 et favorisent (réalisée avec BioRender.com)
5
SY N T H È SE DIALOGUE ENTRE LE MICROBIOTE INTESTINAL ET LES RÉPONSES IMMUNITAIRES DE L’HÔTE POUR LUTTER CONTRE LES INFECTIONS
FIGURE 3
LES MÉTABOLITES
Métabolites produits ou synthétisés par le microbiote intestinal et leurs impacts
sur les réponses immunitaires MICROBIENS : D’IMPOR-
TANTS MÉDIATEURS
DU DIALOGUE ENTRE
Microbiote
intestinal
LE MICROBIOTE ET
B. fragilis L’IMMUNITÉ ADAPTATIVE
Clostridia Les acides gras à chaîne courte (AGCC),
Butyrate Métabolites les métabolites dérivés du tryptophane
du tryptophane et les sels biliaires sont les principaux
Butyrate PSA métabolites issus du microbiote intestinal
exerçant un effet protecteur contre les in-
SFB GPR43 GPR109A Maintient l’intégrité
de l’épithelium
fections [9, 10]. Le butyrate, propionate,
et succinate sont connus pour leurs ac-
Inflammasome HDAC
tions sur l’homéostasie intestinale, sur la
Mucus sécrétion du mucus, mais également sur
NB-ΚB les différentes cellules du système immu-
nitaire. Le butyrate exerce entre autres
des effets anti-inflammatoires et anti-mi-
IL-18 Homéostasie intestinale crobiens. Cette action passe par les ré-
cepteurs couplés aux protéines G (GPR)
retrouvés sur les cellules épithéliales et
AHR les macrophages [9]. F. prausnitzii est un
grand producteur de butyrate ce qui peut
en partie expliquer son effet anti-inflamma-
Th 17 ILC 3 HDAC toire. En effet, il inhibe l’activation de NF-kB
et inhibe ainsi la synthèse de cytokines
Treg
pro-inflammatoires IFN-g, TNF-a, IL-1b, IL-8
(réalisée avec BioRender.com)
DC
IL 17 IL-10 par les entérocytes [8] (Figure 3). Il induit
également des modifications métaboliques
et épigénétiques (via les histones dea-
IL 22
cétylases HDAC) des macrophages chez
Pro-inflammatoire Anti-inflammatoire la souris, amplifiant ainsi leurs activités
anti-microbiennes in vitro et in vivo [11].
Les bactéries commensales peuvent aus-
si métaboliser le tryptophane et produire
DIALOGUE ENTRE immunitaires adaptatives : un mélange
de 17 souches de Clostridia, isolée d’un
des substances antimicrobiennes. Ainsi,
les Lactobacilli l’utilisent comme source
LE MICROBIOTE ET LE échantillon fécal humain et introduit chez d’énergie pour synthétiser un indole qui
la souris induit une réponse anti-inflamma- se lie aux récepteurs aryl hydrates de car-
SYSTÈME IMMUNITAIRE toire en stimulant les Treg [7]. Faecalibac- bone (AhR) présents sur les ILC3. AhR va
ADAPTATIF terium prausnitzii a aussi été identifié pour induire la sécrétion d’IL-22 par les ILCs et
son action anti-inflammatoire in vitro et in par la suite la sécrétion d’AMP et induire
La maturation finale du système immuni- vivo en agissant sur le facteur NF-kB, les une protection vis-à-vis des infections [9].
taire adaptatif se caractérise par le peuple- CD et Mj qui sécrète de l’IL-10 et favorise
ment de la muqueuse intestinale par des la différenciation des Treg au détriment des
lymphocytes matures effecteurs T pro-in- Th17 [8]. Parmi les Bacteroidetes, Bacte-
flammatoires (Th17), anti-inflammatoires roides fragilis et B. thetaiotaomicron ont
(Treg) et des lymphocytes B (Figure 2). aussi été décrits comme exerçant une acti-
En dehors des effets sur les macrophages vité anti-inflammatoire. B. fragilis synthétise
et la différenciation des Th17, les SFB un polysaccharide A (PSA) qui supprime
stimulent également le développement la production pro-inflammatoire d’IL-17, et
des organes lymphoïdes et participent stimule la sécrétion anti-inflammatoire d’IL-
à la différenciation des lymphocytes B en 10 (Figure 3). Dans un modèle spécifique
Photo : Shutterstock.
plasmocytes producteurs d’IgA qui vont de colite induite par Helicobacter hepati-
contenir les bactéries pathogènes dans cus, PSA stimule le développement des
le mucus [5]. D’autres bactéries com- organes lymphoïdes, stimule le lymphocyte
mensales peuvent stimuler les réponses Treg et protège les souris [9].
FIGURE 4
A : différents types cellulaires pour la fixation des virus entériques, B : réponses antivirales au sein des cellules épithéliales intestinales
en cas d’infection
A B
Lumière intestinale Lumière
intestinale IFN type III TLR3
Rotavirus
Novovirus CR6 Plaque de Peyer
Enterovirus 71
Follicule ARN viral ARNdb
lymophoïde
Récepteurs
intracellulaires
ILC3 NK
NF-ΚB STAT NF-ΚB Effecteurs
Macrophage antiviraux
Entérocyte IFNλ IL-15
IL-1α
Entérocytes
Cellule caliciforme
Cellule de Paneth (en gobelet)
IFN type I
Cellule ILC3 NK
Cellule souche entéroendocrine Cellule M Cellule de touffe CD
IFNβ
IL-22
(réalisée avec BioRender.com) Microbiote Virus STAT : Signal Transducers and Activators of Transcription
DIALOGUE MICROBIOTE- détection virale peut induire IL-la qui active
les ILC3 pour produire l’IL-22. Cette IL CONCLUSION
SYSTÈME IMMUNITAIRE protège des infections virales entériques
INTESTINAL POUR et agit en synergie avec les IFN de type
L’étude des relations entre
III pour induire l’expression d’effecteurs
SE PROTÉGER DES antiviraux et d’IL-15. La reconnaissance
le microbiote intestinal et
l’immunité intestinale constitue
INFECTIONS VIRALES virale par les TLR-3 conduit à l’activation
de la voie NF-kB et également à la produc-
une grande avancée dans la
recherche en gastroentérologie.
Parmi les virus entériques, le norovirus et tion d’IL-15. L’IL-15 active les lymphocytes
L’homéostasie intestinale
le rotavirus sont les principales causes de cytotoxiques (cellules NK). Les virus ayant est maintenue grâce à la
gastro-entérites [12]. Les virus entériques traversé la barrière intestinale induisent la reconnaissance de bactéries
infectent différents types cellulaires : production d’IFN de type I par les macro- commensales par les cellules
les entérovirus 71 infectent spécifique- phages de la lamina propria (Figure 4B). du système inné et les cellules
ment les cellules caliciformes, tandis Certains virus entériques (rotavirus, réo- de l’épithélium intestinal, soit
que le tropisme des rotavirus est dirigé virus, entérovirus) sont capables de se lier par un contact direct (cas de
vers les entérocytes principalement [13] aux bactéries intestinales, favorisant la SFB), soit via la synthèse de
(Figure 4A). Le microbiote intestinal agit pénétration dans les cellules épithéliales métabolites issus du microbiote.
comme une barrière contre les infections intestinales [13]. Les SFB, qui permettent La rupture de l’homéostasie
virales entériques. Les virus ont évolué et un renouvellement épithélial, entraînent (dysbiose intestinale, infections
se sont adaptés à leur hôte pour mettre une protection à l’infection par le rotavirus etc..) entraine une stimulation
en place des mécanismes qui leur per- chez la souris en expulsant les cellules des réponses innées et une
mettent de passer la barrière intestinale et infectées [14]. Les acides biliaires méta- activation du système adaptatif.
d’échapper à l’immunité de barrière : en bolisés par le microbiote intestinal jouent Une mauvaise « gestion » de
effet, il est difficile d’infecter efficacement, également un rôle en protégeant l’intestin l’inflammation pourrait entrainer
par voie orale, les souris par des virus grêle (mais pas le côlon) de l’infection l’apparition de maladies, telle
entériques humains [13]. La pénétration aiguë par le norovirus chez la souris en que le syndrome de l’intestin
du virus dans l’entérocyte entraîne la sé- favorisant la production d’IFN de type III au irritable post-infectieux.
crétion d’interféron (IFN) de type III. La niveau du grêle [15].
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7
Photo : Shutterstock.
AR T I C L E CO MME N TÉ
RU B R I Q UE A D ULTE
L’ANALYSE MULTI-OMIQUE Par le Pr Harry Sokol
Gastro-entérologie et nutrition,
LONGITUDINALE RÉVÈLE DES MÉCANISMES Hôpital Saint-Antoine,
Paris, France
SPÉCIFIQUES DE SOUS-GROUPES
DE PATIENTS AU COURS DU SYNDROME
crobiome intestinal [2]. De plus, les symp-
DE L’INTESTIN IRRITABLE tômes du SII sont affectés par le régime
alimentaire, la génétique de l’hôte et l’en-
Commentaire de l’article original de Mars et al. Cell 2020 [1] vironnement, qui sont également connus
pour moduler le microbiome intestinal hu-
main [2]. Les preuves expérimentales sou-
Le microbiome intestinal est impliqué dans de multiples troubles gastro- tenant le rôle du microbiome intestinal dans
intestinaux chroniques humains. Or le manque de symétrie entre les études le SII sont basées sur des expériences de
animales et humaine et l’absence d’une vue multi-omique intégrée des transplantation du patient vers des souris
changements physiologiques spécifiques à la maladie rendent la détermination de gnotobiotiques où sont reproduit certains
son rôle difficile. Les auteurs ont intégré les données multi-omiques longitudinales symptômes associés au SII-C et au SII-D
du microbiome intestinal, du métabolome, de l’épigénome de l’hôte et du (temps de transit, sensation de douleur,
transcriptome dans le contexte de la physiologie de l’hôte du syndrome perméabilité intestinale…). Cependant,
de l’intestin irritable (SII). Ils ont identifié des variations de la composition en l’absence de modèles animaux SII ro-
et des fonctions microbiennes, spécifiques à des sous-types de SII et reliées bustes des études sur l’homme sont né-
cessaires pour découvrir les interactions
à la symptomatologie. Un sous-ensemble de changements identifiés dans les
entre le microbiome intestinal et les voies
métabolites microbiens correspond à des mécanismes physiologiques de l’hôte
pathologiques spécifiques à l’homme. Les
qui sont pertinents pour le SII. En compilant une succession de données, les
études humaines sur le SII sont limitées
auteurs ont identifié le métabolisme des purines comme une nouvelle voie du par un échantillonnage transversal le plus
métabolisme hôte-microbiote dans le SII, avec une application thérapeutique souvent et un manque de stratification en
potentielle. Cette étude souligne l’intérêt de l’échantillonnage longitudinal sous-groupes de patients, ce qui se re-
et de l’intégration de données multi-omiques complémentaires pour identifier flète par un manque de concordance des
les mécanismes fonctionnels qui peuvent servir de cibles thérapeutiques dans résultats obtenus dans le grand nombre
une stratégie de traitement globale des maladies intestinales chroniques. d’études sur le microbiome [4]. L’influence
bien décrite du transit gastro-intestinal sur
le microbiome intestinal augmente encore
QUE SAIT-ON DÉJÀ fréquence des selles ; et c’est leurs formes la variabilité des études. En outre, le SII,
À CE SUJET ? qui définiront les sous-types du SII : à comme d’autres troubles gastro-intesti-
constipation prédominante (SII-C), à diar- naux chroniques, est caractérisé par des
Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est rhée prédominante (SII-D) ou mixte (SII-M). périodes de rémission et d’exacerbation
un trouble répandu dans le monde ca- La pathogenèse du SII implique des modi- des symptômes, et les échantillons trans-
ractérisé par une douleur ou un inconfort fications de la motilité gastro-intestinale, de versaux ne tiennent donc pas compte de la
abdominal récurrent. Principalement ob- la sécrétion intestinale, de l’hypersensibilité variabilité temporelle de la maladie. Enfin,
servé chez les femmes, le SII est associé viscérale et de la perméabilité intestinale, les différences inhérentes à la physiologie
à des changements dans la forme ou la qui peuvent toutes être modifiées par le mi- de l’hôte entre les études sur l’homme et
FIGURE 1 Altération des métabolites microbiens au cours du SII: Taux de tryptamine,
d’acide biliaire primaire et d’hypoxanthine dans les selles
POINTS CLÉS Tryptamine Acide biliaire primaire Hypoxanthine
sum (log10 (abondance relative)
log10 (ng/mg matières fécales)
2 ** *
• Les fonctions du microbiote *** 1
**
*
log10 (abondance relative)
intestinale sont altérées 10
1 **
0,8
au cours du SII avec des 0 8
différences entre SII-C et SII-D 0,6
-1 6
• L’augmentation de la 0,2
production de tryptamine et la -2 4
0
diminution de la transformation -3 2
des acides biliaires pourraient -0,2
jouer un rôle dans le SII-D Sujets SII-C SII-D Sujets SII-C SII-D Sujets SII-C SII-D
• Une surconsommation sains sains sains
d’hypoxanthine par le
microbiote et les cellules
de l’hôte pourraient jouer analyse métabolomique a été réalisée sur une réponse compensatrice avec augmen-
un rôle dans le SII en altérant les échantillons de selles. Une analyse mé- tation de la récupération des purines. Les
le niveau énergétique des tabolomique et les mesures des cytokines faibles niveaux de nucléotides puriques
cellules épithéliales intestinale ont été réalisées sur les échantillons de pourraient entraîner une diminution de l’état
sérum. Enfin, un séquençage 16S, et des d’énergie épithéliale et de la capacité à ré-
analyses du métabolome, du transcrip- parer la muqueuse, pouvant en partie jouer
tome et du méthylome ont été réalisées sur un rôle dans la physiopathologie du SII.
l’animal ont été un obstacle à l’avancement les biopsies coliques.
de notre compréhension des rôles méca- QUELLES SONT
nistiques du microbiome intestinal dans Les auteurs ont identifié des différences LES CONSÉQUENCES
le SII. Les auteurs ont réalisé une étude dans la composition et la diversité du mi- EN PRATIQUE ?
longitudinale dans des sous-groupes de crobiote intestinal entre les sujets sains et
patients avec SII, intégrant des mesures les patients SII-C ou SII-D. Ces données suggèrent un rôle du micro-
multi-omiques, y compris le métagénome biote intestinal dans la physiopathologie du
microbien, le transcriptome de l’hôte et le L’analyse métabolomique des selles a ré- SII avec des différences entre le SII-C et le
méthylome avec évaluation des fonctions vélé une augmentation de la tryptamine, SII-D. D’autre part, ces résultats pointent
de l’hôte. Cela a permis d’identifier des mé- un métabolite du tryptophane produit par vers le potentiel rôle d’un défaut en nu-
canismes spécifiques au sous-type de SII, certaines bactéries intestinales, chez les cléotides puriques, notamment via une
induits par un métabolisme microbien alté- patients avec SII-D (Figure 1). La tryp- surconsommation d’hypoxanthine par le
ré, qui correspondait à des changements tamine ayant un effet d’accélération du microbiote et les cellules de l’hôte. Ces ré-
simultanés dans la physiologie de l’hôte. transit par une action sur le récepteur à la sultats ouvrent la voie vers des traitements
sérotonine 5-HT4, pourrait ainsi jouer un stimulant la production d’hypoxanthine
QUELS SONT LES PRINCIPAUX rôle dans le phénotype de ces patients. microbienne ou inhibant la xanthine oxy-
RÉSULTATS APPORTÉS De manière similaire, la proportion d’acide dase localement dans l’intestin.
PAR CETTE ÉTUDE ? biliaire primaire était plus élevée chez les
patients avec SII-D, témoignant d’un défaut
Ici, les auteurs ont conduit une étude pros- de transformation par le microbiote. Des
pective observationnelle longitudinale avec expériences in vitro suggéraient que les
analyse multi-omique portant sur le micro- acides biliaires primaires augmentent la CONCLUSION
biome intestinal et l’hôte. Des sujets sains sécrétion colique et pourraient donc aussi
ont été comparés à des patients avec SII-C participer au phénotype. Cette étude multi-omique
et SII-D. Un total de 77 participants ont
longitudinale intégrée montre
fourni au moins un échantillon de selles Enfin, l’intégration des données mul-
l’intérêt des études humaines
(au total 474 échantillons de selles ont été ti-omiques a identifié un nouveau méca-
obtenus), et 42 participants ont eu une nisme potentiel dans le SII. Les résultats longitudinales et met en
sigmoïdoscopie permettant d’obtenir des suggèrent qu’il existe chez les patients SII lumières des altérations
biopsies du côlon. Pour identifier les fac- une dégradation accrue des nucléotides fonctionnelles du microbiote
teurs microbiens déterminant les symp- puriques, et notamment de l’hypoxanthine, au cours du SII qui sont
tômes spécifiques des sous-types de SII, par le microbiote et l’hôte, ce qui induit un possiblement impliqué dans la
un séquençage métagénomique et une stress au niveau colique. Cela conduirait à
physiopathologie. Les nouvelles
pistes identifiées pourraient
Références représenter de nouvelles cible
• 1. Mars RAT, Yang Y, Ward T, et al. Longitudinal multi-omics reveals subset-specific mechanisms underlying irritable bowel syndrome. Cell
2020 ; 182 : 1460-73.e17. Erratum in : Cell 2020 ; 183 : 1137-40. • 2.Bhattarai Y, Muniz Pedrogo DA, Kashyap PC. Irritable bowel syndrome: a thérapeutiques.
gut microbiota-related disorder? Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2017 ; 312 : G52–G62. • 3. Edogawa S, Edwinson AL, Peters SA, et
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9
Photo : Shutterstock.
AR T I C L E CO MME N TÉ
RU B R I Q UE E N FA N T
LE MICROBIOTE DUODÉNAL D’ENFANTS
AYANT UNE DÉNUTRITION CHRONIQUE Par le Pr Emmanuel Mas
Gastro-entérologie et nutrition,
AVEC RETARD DE CROISSANCE Hôpital des Enfants, Toulouse, France
SECONDAIRE À UNE ENTÉROPATHIE
Commentaire de l’article original de Chen et al.
(N Engl J Med 2020)[1] QUELS SONT LES PRINCIPAUX
RÉSULTATS APPORTÉS
L’entéropathie environnementale (EE) est un trouble énigmatique de l’intestin grêle PAR CETTE ÉTUDE ?
qui jouerait un rôle dans la sous-nutrition infantile, un problème de santé mondial Cette étude a inclus 110 nourrissons âgé
majeur. La définition de l’incidence de ce trouble a été entravée par la difficulté en moyenne de 18 mois, originaires de
de prélever directement des échantillons de la muqueuse de l’intestin grêle et du Dhaka, Bengladesh, qui avaient une dénu-
microbiote. trition chronique avec retard de croissance,
Cette étude se concentre sur 110 jeunes enfants présentant un retard de croissance définie par intervention nutritionnelle. Les
linéaire et vivant dans un bidonville du Bangladesh, et n’ayant pas bénéficié biopsies duodénales confirmaient une EE
d’une intervention nutritionnelle. Les auteurs ont pratiqué une endoscopie chez chez 80 d’entre eux. Le microbiote d’aspi-
80 enfants dont la biopsie avait confirmé la présence d’une EE et qui disposaient rations duodénales a pu être analysé pour
d’échantillons de plasma et de duodénum. 36 de ces nourrissons ; un groupe de 14
Parmi les souches bactériennes obtenues chez les enfants, les niveaux taxa bactériens était présent chez plus de
absolus d’un groupe de 14 taxa communs (non typiquement classés comme 80 % de ceux-ci et corrélé négativement au
entéropathogènes) ont été négativement corrélés avec la croissance linéaire rapport taille/âge (r = – 0,049, p = 0,003)
(Figure 1). L’étude protéomique des biop-
et positivement corrélés avec les protéines duodénales impliquées dans les
sies duodénales a montré une corrélation
réponses immuno-inflammatoires. La représentation de ces 14 taxa duodénaux
positive entre ces 14 taxa et 10 protéines
dans le microbiote fécal était significativement différente de celle des échantillons
dont 2 peptides antimicrobiens, un mar-
provenant d’enfants en bonne santé. L’entéropathie de l’intestin grêle s’est
queur de l’inflammation intestinale (LCN2),
développée chez des souris gnotobiotiques qui avaient été colonisées à partir d’une et négative avec 10 protéines produites par
culture de souches bactériennes duodénales provenant d’enfants atteints de DEE. des entérocytes (Figure 2).
Ces résultats confirment l’existence d’une relation de cause à effet entre le retard de
croissance et les composants du microbiote de l’intestin grêle et l’entéropathie, et Chez les 80 nourrissons ayant une EE
justifient la mise au point de thérapies ciblant ces contributions microbiennes à l’EE. prouvée, l’étude protéomique plasmatique
a montré une corrélation positive forte avec
REG3A et LCN2.
QUE SAIT-ON DÉJÀ entité caractérisée par une atrophie villosi-
À CE SUJET ? taire associant une diminution de la surface La comparaison du microbiote fécal de
intestinale et des capacités d’absorption, nourrissons ayant une EE et de 27 témoins
La proportion de dénutrition chronique avec une altération de la barrière intestinale et a mis en évidence une augmentation signi-
ralentissement statural est de 25 % chez les une inflammation de la muqueuse. Des ficative des espèces du genre Veillonella,
nourrissons qui ont eu préalablement plus données plus récentes suggèrent qu’une bactéries qui étaient corrélées le plus forte-
de 5 épisodes diarrhéiques. Ces infections dysbiose du microbiote du tractus digestif ment aux protéines duodénales impliquées
intestinales répétées entraînent une EE, haut serait présente dans l’EE. dans l’inflammation digestive.FIGURE 1
Corrélation entre la dénutrition chronique avec retard de croissance (z-score du rapport taille/âge) et la quantité de Veillonella, Streptoccocus
et Rothia mucilaginosa .
• Veillonella sp. • Streptoccocus sp. • Rothia mucilaginosa
1 -1 -1
lors de l’endoscopie
lors de l’endoscopie
lors de l’endoscopie
Rapport taille/âge
Rapport taille/âge
Rapport taille/âge
2 -2 -2
3 -3 -3
r = -0,44 r = -0,40 r = -0,45
4 P = 0,007 ; Q = 0,06 -4 P = 0,015 ; Q = 0,10 -4 P = 0,006 ; Q = 0,06
0 1 2 3 4 5 3 4 5 6 1 2 3 4 5
Taux absolu Taux absolu Taux absolu
(normalisé log10) (normalisé log10) (normalisé log10)
Après avoir cultivé 39 souches bacté- fonctionnel, les résultats montraient chez
riennes à partir d’aspirations duodénales ces souris une augmentation des ARNm
de nourrissons ayant une entéropathie de peptides anti-microbiens (Reg3b et
environnementale, dont 11 des 14 taxa, Reg3g), d’une métalloprotéinase (MMP8) POINTS CLÉS
celles-ci ont été administrées par gavage et une diminution des ARNm codant pour
oral à des souris nourries avec une alimen- des protéines des jonctions serrées. Ces • L’entéropathie environne-
tation similaire à celle d’un nourrisson de altérations de la réponse immunitaire innée mentale est favorisée par
18 mois de Dhaka. Vingt-trois de ces bac- et de la barrière épithéliale pourraient une perturbation du micro-
téries étaient retrouvées à une abondance expliquer la translocation systémique de biote intestinal au niveau du
relative > 0,1 % à au moins un niveau du bactéries dans la rate (Escherichia coli et duodénum
tractus digestif. Les souris témoins rece- Enteroccocus hirae). • Cette dysbiose duodénale
vaient un gavage oral du microbiote caecal est corrélée à la dénutrition
de souris conventionnelles. À la différence QUELLES SONT LES CONSÉ- chronique
des souris témoins, il existait chez les souris QUENCES EN PRATIQUE ? • La pathologie est transmissible
recevant les bactéries « entéropathie envi- à la souris, ce qui pourra
ronnementale » un infiltrat inflammatoire Cette étude montre qu’il est utile de réali- aider dans la connaissance
de la lamina propria de l’intestin grêle à ser une endoscopie digestive haute avec des mécanismes physio-
cellules mononucléées, ainsi que des ano- biopsies pour confirmer l’existence d’une pathologiques impliqués
malies épithéliales et des anomalies archi- entéropathie environnementale. (inflammation intestinale,
tecturales avec allongement des cryptes. anomalies de la barrière
Ces anomalies avaient une localisation Cependant, il n’est pas encore possible de épithéliale et altérations
par plaques dans l’intestin grêle mais elles recommander une prise en charge théra- immunitaires de la
ne touchaient pas le côlon. Au niveau peutique spécifique. reconnaissance bactérienne)
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FIGURE
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CONCLUSION
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Pr otri hia p.
Top 10 des corrélations
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entre les 14 principaux
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taxa bactériens et les
St one
protéines duodénales. Les résultats de cette étude
ill
s
Ve
suggèrent une relation de
AK1
causalité entre des bactéries
ITPA du duodénum, l’entéropathie
CAMP environnementale et une
CHI3L1 dénutrition chronique avec
LCN2 retard de croissance statural.
ICOSLG Il serait donc intéressant pour
PGLYRP1 ces enfants de développer
RETN des traitements ciblant cette
dysbiose.
VNN2
MMP8
Référence
1. Chen RY, Kung VL, Das S, et al. Duodenal microbiota in stunted
-0,7 0 0,7 undernourished children with enteropathy. N Engl J Med 2020; 383:
321-33.
11Photo : Shutterstock.
M IC R O B I OT E & COVID -1 9
COVID-19 ET MICROBIOTE INTESTINAL Par le Pr Tao Zuo
Institut de recherche en gastroentérologie
de SYSU, Institut de gastroentérologie
Le microbiote intestinal, avec ses fractions bactériennes, fongiques et virales, du Guangdong, sixième hôpital affilié
colonise les intestins humains et régule l’immunité de l’hôte contre l’invasion de l’Université Sun Yat-Sen, Guangzhou,
d’agents pathogènes. La composition largement hétérogène du microbiote Chine
intestinal (MI) entre les personnes pourrait influencer les réponses immunitaires
de l’hôte à l’infection au SARS-CoV-2, conduisant à des symptômes et des issues
différents de la Covid-19. Par ailleurs, même si l’infection au SARS-CoV-2 provoque terium prausnitzii (connue pour être une
principalement des symptômes respiratoires, elle dérègle profondément l’immunité bactérie anti-inflammatoire) et la sévérité
de la maladie a été observée.
systémique de l’hôte et affecte le système gastro-intestinal avec des conséquences
à court comme à long terme sur le microbiote intestinal. Nous passons ici en revue Le SARS-CoV-2 utilise le récepteur de l’en-
les preuves actuelles sur l’impact de la Covid-19 sur le MI humain ainsi que les zyme 2 de conversion de l’angiotensine
associations entre la composition du GM et la sévérité de la Covid-19. (ACE2) pour pénétrer chez l’hôte et ce
récepteur est fortement exprimé à la fois
dans les voies respiratoires et dans les
La Covid-19 est une maladie respiratoire de l’hôte. Il est donc de la plus haute im- voies digestives [4]. L’ACE2 joue un rôle
provoquée par un nouveau coronavirus portance de comprendre si le microbiote important pour contrôler l’inflammation
(SARS-CoV-2) qui touche encore des di- intestinal module la sensibilité de l’hôte à intestinale et l’écologie microbienne intes-
zaines de millions de personnes aujourd’hui l’infection au SARS-CoV-2 et la sévérité de tinale [5]. Quatre espèces Bacteroides, B.
dans le monde. Même si la majorité des celle-ci ainsi que l’impact de l’infection au dorei, B. thetaiotaomicron, B. massiliensis
patients Covid-19 présentent des symp- SARS-CoV-2 sur le GM de l’hôte et ses effets et B. ovatus, ont été rapportées comme
tômes respiratoires, près de 20 % d’entre en aval à long terme sur la santé humaine. étant inversement associées à l’expression
eux ont des symptômes gastro-intestinaux, de l’ACE2 dans l’intestin murin [6]. Il est
notamment des diarrhées [1], suggé- MICROBIOTE BACTÉRIEN intéressant de noter que leur abondance
rant que le tube digestif est un site extra- INTESTINAL ET COVID-19 respective dans le microbiome fécal a
pulmonaire d’expression de la maladie et également montré une corrélation inverse
d’infection au SARS-CoV-2. De plus, la Co- Les patients Covid-19 présentent des al- avec la charge virale du SARS-CoV-2 dans
vid-19 présente un large éventail de sévéri- térations importantes du microbiote bac- les matières fécales chez les patients Co-
té de la maladie, allant de formes asympto- térien intestinal comparativement aux vid-19 au cours de l’évolution de la ma-
matiques à des formes légères, des formes personnes en bonne santé, caractérisées ladie. Ces observations suggèrent que
sévères et jusqu’à des formes critiques par une déplétion des commensaux bé- le MI bactérien humain est affecté par la
associées à une insuffisance respiratoire néfiques et un enrichissement en agents Covid-19 et pourrait calibrer les défenses
voire au décès [2]. Le tractus gastro- pathogènes opportunistes dans l’intestin de l’hôte contre l’infection au SARS-CoV-2.
intestinal est le plus vaste organe immu- (Figure 1) [3]. La déplétion des symbiotes
nitaire chez l’être humain, jouant un rôle intestinaux a persisté y compris après la MICROBIOME FONGIQUE
essentiel dans la défense de l’hôte contre résolution de la Covid-19. L’abondance ET COVID-19
les infections pathogènes. Des milliers initiale (lors de l’hospitalisation du patient)
de milliards de micro-organismes vivent des bactéries Coprobacillus, Clostridium Le tractus gastro-intestinal abrite égale-
dans l’intestin humain et le colonisent – des ramosum et Clostridium hathewayi a mon- ment un grand nombre de champignons,
bactéries, des champignons, des virus tré une corrélation positive avec la sévérité collectivement connus sous le nom de my-
et d’autres formes de vie, collectivement de la Covid 19, tandis qu’une corrélation cobiome (microbiome fongique), qui ont
appelés microbiote – régulant l’immunité inverse entre l’abondance de Faecalibac- été impliqués dans l’assemblage du MIFIGURE 1 Le microbiome intestinal dans la Covid-19
SAIN Covid-19 (Altérations prolongées dans le microbiome intestinal)
• Bactéries commensales prévalentes : Eubacterium, • Bactéries symbiotiques commensales
Faecalibacterium prausnitzii, Lachnospiraceae taxa, Roseburia Eubacterium ventriosum, Faecalibacterium prausnitzii, Lachnospiraceae taxa, Roseburia
Production d’acides gras à chaîne courte • Agents pathogènes opportunistes
(notamment butyrate) Bactéries : Clostridium hathewayi, Actinomyces viscosus, Bacteroides nordii
Maintien de l’immunité Champignons : Candida albicans, Candida auris, Aspergillus flavus, Aspergillus niger
Propriétés anti-inflammatoires • Altération du virome
• Mycobiome hétérogène Virus de la marbrure légère du piment (virus à ARN) et multiples lignées de bactériophages (virus à ADN)
• Virome : virome ARN et virome ADN sans infectivité du SARS- Virus à ADN eucaryotes issus de l’environnement
CoV-2 dans l’intestin SARS-CoV-2
Bacteroides dorei
Bacteroides thetaiotaomicron
Bacteroides massiliensis
Bacteroides ovatus
ACE2
Erysipelotrichaceae
Multiples espèces Sévérité
de bactériophages
Âge
et le développement immunitaire [7]. Les « quiescente » au SARS-CoV-2 dans le de neutrophiles, indiquant que les virus
patients atteints de la Covid-19 présen- tractus gastro-intestinal et un risque poten- intestinaux pourraient adapter la réponse
taient également une altération du myco- tiel de transmission féco-orale. Les patients immunitaire de l’hôte à l’infection au SARS-
biome intestinal, caractérisée par un en- avec une telle activité gastro-intestinale CoV-2. Parmi les espèces de virus à ADN
richissement en Candida albicans et des du SARS-CoV-2 avaient un MI ayant une associées à la sévérité de la Covid-19,
configurations du mycobiome hautement composition et des fonctions anormales, 40 % ont montré une corrélation inverse
hétérogènes (Figure 1) [8]. La diversité avec notamment une abondance élevée avec l’âge, ce qui pourrait étayer l’obser-
du mycobiome fécal chez les patients at- d’agents pathogènes opportunistes et une vation selon laquelle les sujets âgés pré-
teints de la Covid-19 lors de leur sortie de capacité renforcée de biosynthèse des sentent un risque plus élevé de dévelop-
l’hôpital était 2,5 fois plus élevée que chez nucléotides et des acides aminés et de per une forme plus sévère de la Covid-19.
les personnes en bonne santé. Les agents métabolisme des glucides (glycolyse) [9].
pathogènes fongiques opportunistes, Can-
dida albicans, C. auris et Aspergillus fla- Le tractus gastro-intestinal humain abrite
vus, étaient fortement présents dans les également en abondance des virus et des CONCLUSION
fèces des patients Covid-19 au cours de phages collectivement connus sous le nom
l’évolution de la maladie. Deux agents pa- de virome intestinal. Les patients Covid-19 En résumé, l’ensemble des
thogènes fongiques associés à des symp- avaient une sous-représentation du virus de preuves disponibles suggère
tômes respiratoires, A. flavus et A. niger, la marbrure légère du piment (virus à ARN) que le MI humain (microbiote
ont été détectés dans les échantillons fé- et de multiples lignées de bactériophages bactérien, mycobiome
caux d’un sous-ensemble de patients at- (virus à ADN) ainsi qu’un enrichissement en et virome) est altéré dans la
teints de la Covid-19, y compris après la virus à ADN eucaryotes issus de l’environ- Covid-19. Ce dérèglement
persiste, y compris après
résolution de la maladie. Un mycobiome nement dans les échantillons fécaux com-
la résolution de la maladie,
intestinal instable et une dysbiose prolon- parativement aux patients non-Covid-19 ce qui fait potentiellement peser
gée ont persisté chez environ 30 % des (Figure 1) [10]. Le virome fécal dans l’in- une menace à long terme pour
patients atteints de la Covid-19. fection au SARS-CoV-2 montrait une aug- la santé de l’hôte. La composi-
mentation de la capacité de codage des tion du microbiote intestinal est
gènes associés au stress, à l’inflamma- associée à la réponse immuni-
VIROME INTESTINAL taire de l’hôte à l’infection au
ET COVID-19 tion et à la virulence. Initialement (lors de
l’hospitalisation du patient), l’abondance SARS-CoV-2 et à la sévérité
de la Covid-19. Des recherches
Grâce au séquençage aléatoire de l’ARN fécale du virus à ARN, le virus des taches
supplémentaires sont néces-
viral, une signature d’infection virale intesti- chlorotiques du piment et de multiples es- saires pour explorer les effets
nale active a été retrouvée chez 47 % des pèces de bactériophages étaient inverse- à long terme de la Covid-19
patients atteints de la Covid-19, y compris ment corrélés à la sévérité de la Covid-19. et pour améliorer le MI et l’im-
en l’absence de symptômes gastro-intes- Ces virus étaient également inversement munité de l’hôte face à cette
tinaux et après élimination respiratoire du associés aux taux sanguins de protéines pandémie virale sans précédent.
SARS-CoV-2 [9], suggérant une infection pro-inflammatoires, de globules blancs et
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