Maladie coeliaque: quoi de neuf en 2016? - Département pédiatrique, CHC Liège Dr Stéphanie COLINET

Maladie cœliaque: quoi de neuf en
             2016?

         Dr Stéphanie COLINET
   Département pédiatrique, CHC Liège

Définition

• Entéropathie chronique auto-immune.

• Causée par l’ingestion de gluten.

• Chez individus génétiquement
  prédisposés.

                                ESPGHAN 2012

Augmentation de la prévalence à
          travers le monde

• X5 en 25 ans aux USA
                           Facteurs
                                                Diagnostic
                      environnementaux
• Nouvelles régions
                      • Quantité et         • Sensibilité et
                        qualité du Gluten     spécificité des
                      • Habitudes             sérologies
• En Europe et aux      alimentaires
  USA: prévalence     • Infections
                        intestinales
  pédiatrique =       • Microbiote
  adultes = 1-3%      • …

                                              JPGN July 2014

Maladie cœliaque, un peu d’histoire…

     Décrite IIe siècle: Physicien grec: Koiliakos

     1888: Dr S. Gee
       - Lien avec alimentation

     1940-45: Willem-Dicke:
       - Pénurie pain: ↘ mortalité enfants
       - Après guerre: rechute

HLA                       • Facteurs génétiques Non-HLA (15%)
      DQ2 DQ8 (40%)                  • Réponse immunitaire
                                     • Modulation cytokines

                       Maladie
                      cœliaque

                                 •     Environnement
 Auto-Ac                         •     Allaitement maternel
                                 •     Moment introduction gluten
• Anti tTG2
• Anti EMA                       •     Quantité de gluten
                                 •     Perméabilité intestinale
                                 •     Infections virales

Le gluten c’est QUOI??

  Prolamines = protéines de stockage
              riches en Proline et Glutamine
              R digestion enzymatique

           Prolamines:
           •Blé: Gliadine
           •Seigle: Sécaline
           •Orge: Hordéline
           •Avoine Avénine

Physiopathologie
                                              Gliadine traverse epithelium intestinal

                                              Désaminée par tTG2

                                              Liaison aux HLA sur APC

                                              Présentation aux lymphocytes T CD4+

                                              Activation cellules T

                                              IFNγ → Inflammation
                                                   → Atrophie villositaire
Kupfer S.Gastrointest Endosc Clin N Am 2012

Physiopathologie

Production auto-Ac
Par lymphocytes B

Mécanisme
Incomplètement élucidé

Liaison Gliadine – CXCR3

Sécrétion de zonuline
(protéine de jonction)

 Perméabilité intestinale

    Best practice & research Gastroenterology 2015

Activation du système inné

        IL-15

Proliferation LIEs CD8+

 2 recepteurs sur LIEs

Intéraction avec molécules de
surface (MICA- HLA-E)

Activation LIEs → atrophie villositaire

                                      Best practice & research Gastroenterology 2015

MHC class II
•   Déterminants susceptibilité génétique

•   Patients CD: HLA DQ2 >95%, HLA DQ8: 5%

•   30-40 % population générale: HLA DQ2-DQ8

•   Valeur prédictive négative > 99 %

Rôle principal:

Megiorni. J of Biomedical science 2012

Typage HLA et
  risque MC

           Mills Curr Opin Gastroenterol 2016

Forme classique

    - Symptômes gastro-intestinaux

    - 9 à 24 mois

•   Ballonnement abdominal
•   Anorexie

•   Diarrhée chronique ou récidivante
•   Retard de croissance, perte pondérale

•   Irritabilité

•   Constipation

Forme atypique
• Age scolaire

• Symptômes digestifs modérés (douleurs
  abdominales chroniques, nausées, vomissements,…)

• Manifestations extra-intestinales
  –Petite taille
  –Retard pubertaire
  –Anémie ferriprive réfractaire
  –Ostéopénie
  –Altération des tests hépatiques
  –Ataxie, neuropathie,…
  –Hypoplasie émail dentaire
  –Aphtose buccale récidivante

Diagnostic
1990 révision des critères diagnostiques (ESPGHAN)

• Histoire clinique évocatrice
• Augmentation des Auto-Ac
• Atrophie villositaire
• Augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux ( Grade
  2 ou 3 de Marsch)

Diagnostic sérologique
 IgA anti-transglutaminase (tTG2):

        - première intention
        - sensibilité 84-98% , spécificité 94-98%

 IgA anti-endomysium (EMA):
        - plus spécifiques (98-100%)

        - coût

        - opérateur dépendent

 IgG (anti-gliadine désaminée (DGP):
        - utile chez patients avec déficit en IgA

        - < 2 ans

Nouvelles recommandations, réelle simplification??
2012: nouvelles recommandations de l’ESPGHAN
But :
   Simplifier et uniformiser les prises en charge
   Diminuer les biopsies intestinales
   Favoriser les techniques non invasives

Critères:
   Patient symptomatique
   IgA tTG > 10x ULN, EMA +
   HLA DQ2 et/ou DQ8 +

Maladies associées
                              Prévalence maladie coeliaque
Syndrome de Down              5,5%
Syndrome de Turner            6,5%
Syndrome de Williams          9,5%
Déficit en IgA                3%
Diabete de type 1             3-12%
Nephropathie à IgA            4%
Thyroidite autoimmune         3%
Hépatite autoimmune           13,5%
Arthrite chronique juvénile   1,5%

                                                             JPGN 2012

JPGN. Vol 54 January 2012

Am J Gastroenterol 2015;110:1485-1489

•   Critères de l’ESPGHAN: VPP : 98 % dans population pédiatrique

•   Faux positifs chez patients HLA DQ2 DQ8

• EMA augmente PPV of tTG2 (faible taux tTG2)

• PPV: 100% si EMA ≥ 1: 80

Arch Dis Child 2015

ESPGHAN Guidelines evaluation
       Study on 468 CD cases

ESPGHAN Guidelines evaluation
       Study on 468 CD cases

• 35% biopsies épargnées
• Aucune différence avec ou sans biopsie
    amélioration clinique
    compliance au régime
    qualité de vie

• Nouveaux guidelines de ESPGHAN: sûrs et
  efficaces.

• Follow-up court

Nouvelles recommandations
   Diminution du nombre de biopsies
Mais….
   Remboursement forfait mensuel?
   Remboursement typage HLA
   Rôle hétérodimères HLA
   Faux positifs
   Performance des tests sérologiques, cutoff ULN
   Différence entre Kit
   Etudes sur population à haut risque

Comment prévenir la maladie cœliaque?
   Allaitement maternel et maladie coeliaque

   AM au moment de l’introduction du gluten

   Moment introduction gluten

   Quantité de gluten

   Type de gluten

2008

Recommendations basée exclusivement sur études observationelles

PREVENTC
    D
  2014

 CELIPREV
   2014

PREVENT CD                CELIPREV

Design                 RCT, DB                   RCT, open

Population             Enfant HLA DQ2 DQ8        Parent 1er degré avec CD
                       Parents 1er degré CD      Typage HLA
                       N= 963                    N=553

Intervention           16-24 semaines            Gluten à 6 mois
                       Gluten 100 mg

Comparaison            16-24 semaines            Gluten à 12 mois
                       Placebo

Régime avec gluten     Après 24 semaines         12 mois

Primary Outcome        Maladie coeliaque à 3 A   Maladie coeliaque à 5 A

Main findings          Risque identique CD       Risque identique CD

Allaitement maternel   Pas effet                 Pas effet

JPGN 2016

            C.Aronsson . Pediatrics 2015

Allaitement maternel et CD

                    • AM ne diminue pas
                      risque de maladie
                      coeliaque

                    • Pas d’effet protecteur lors
                      introduction du gluten

       Szajewska;AP&T 2015

Quand introduire le gluten?
•   A 4-6 mo vs > 6 mo:
       Pas diminution incidence MC

•   A 6 mo vs 12 mo :
       Pas diminution incidence MC

       Manifestations plus précoces

•   A

Timing of gluten introduction
                       • Gluten peut être introduit
                         entre 4- 12 mois

                       • L’âge d’introduction du
                         gluten n’influence pas le
                         risque de développer MC
                         dans l’enfance

    4 months   12 months

Quantité et type de gluten
•   Quantité de gluten lors sevrage : Pas de recommandation

•   Pas de recommandation sur le type de gluten à utiliser
    lors de l’introduction

•   Consommation de grandes quantités de gluten à éviter
    les premiers mois suivant l’introduction du gluten

Traitement
            Régime strict d’éviction du gluten à vie

< 100 ppm (very low gluten)
Gluten free < 20 ppm
Compliance
Qualité de vie
Coût

Nouvelles thérapies

Natalia E. Castillo et al. Gastroenterol. Rep. 2015;3:3-11

Thérapie enzymatique
•       Riche en glutamine et proline.
• R protéolyse par pepsine, proteases,
        peptidases.
• Prolyl endopeptidases (PEPs)
        bacteries et A.niger
• Cysteine endoprotease B (EP-B2)
• ALV003 (PEPs+ EP-B2): phase II trial
    •    Adjuvants au régime sans gluten
    •    ↘ effet faibles doses de gluten ingérées accidentellement

Séquestration du gluten
• Résine polymérique
• Séquestre gliadine
• ↘ TNF-α et perméabilité
  intestinale
• Atténue réponse immune
  systémique
• Etude clinique Phase I/II (en cours)

                    N. Plugis Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2015

Antagoniste de la zonuline

• ↗ expression Zonuline

• AT-1001 (larazotide
  acetate) du Vibrio
  Cholerae

• ↘ des symptômes
  persistants sous régime

Imunomodulation
• Antagonistes de l’IL-15:
-    IL-15: rôle dans apoptose
-    bénéfice chez patients réfractaires
-    Phase I (recrutement en cours)

• Suppression des cellules T:

- anti -CD3, anti-TNFα, anti-IFNγ

• Blocage migration lymphocytes

    - anti-CCR9
     Natalia E. Castillo et al. Gastroenterol. Rep. 2015;3:3-11

Imunomodulation
• Antagonistes de tTG2:
o tTG2 rôle important dans inflammation
o tTG2 isoenzymes présent dans multiples organes

• Blocage HLA DQ2 or DQ8 :
-   Phase pré-clinique

- Risque d’immunosuppression et hypersensibilité

             Natalia E. Castillo et al. Gastroenterol. Rep. 2015;3:3-11

Tolérance du gluten et immunomodulation

  Nex Vax 2, Vaccin contre le gluten:
                - Induction tolérance au gluten
                - Etude clinique Phase I
                - Profil de sécurité acceptable

  Infections parasitaires:(Necator americanus)
                - Etude I/II trial
                - Régulation du système immunitaire
                - ↗ tolérance au gluten?
                -  atrophie villositaire après challenge

                     G. Veeraraghavan.Expert Rev Gastroenterol. Hepatol 2015

Probiotiques
•  taux de bifidobactéries dans selles de
  patients avec MC

•  symptômes gastro-intestinaux chez
  cœliaques tt pa B. Infantis.

• Le rôle des probiotiques dans la maladie
  cœliaque pas encore prouvé

Take home message
 ↗ Prévalence, nouvelles régions

 Moment d’introduction du gluten dans alimentation ne ↘ pas
  le risque de maladie cœliaque

 Allaitement maternel ne ↘ pas le risque de maladie cœliaque

 Efficacité nouveaux guidelines de l’ESPGHAN

 Seul Traitement: régime sans gluten à vie

 Nouveaux traitements: adjuvants au régime; dans 5 ans??

Merci de votre attention

Silent CD
• Enteropathy

• Asymptomatic

• Associated disease
 (diabetes, down syndrome,..)

• First-degree relatives

• Screening programs