Activités pharmaceutiques relatives aux essais cliniques de médicaments et de dispositifs médicaux réalisés au sein des établissements de santé
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GUIDe PROFESSIONNEL
Activités pharmaceutiques relatives
aux essais cliniques de médicaments
et de dispositifs médicaux réalisés
au sein des établissements de santé
Sous l’égide Avec le partenariat
de la Commission des Pharmaciens de CHU de la Société Française de Pharmacie Clinique
Président Pr Samuel LIMAT Président Pr Stéphane HONORE
Guide PROFESSIONNEL 1GROUPE DE TRAVAIL - AUTEURS Corinne GUERIN
Pharmacien Hospitalier Françoise RENON-CARRON
Commission Pharmaciens de Centres Hospitaliers Universitaires Hôpital Cochin Pharmacien Hospitalier
Essais Cliniques – CPCHU Essais Cliniques Assistance Publique des Hôpitaux de Paris CHU Limoges
Coralie GUILLEMOT
Pharmacien Hospitalier Catherine RIOUFOL
Oncopôle Pharmacien PU-PH
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse UCBL1-ISPB Faculté de Pharmacie de Lyon
Coordinateur Anne-Laure CLAIRET
EMR 3738 – CTO
Pharmacien Hospitalier
Catherine HAMON Groupement Hospitalier Sud
Lise BERNARD CHU Besançon
Pharmacien Hospitalier CHU de Lyon
Pharmacien MCU-PH CHU Rennes
UFR Pharmacie, Université Clermont-Auvergne Amélie CRANSAC
Isabelle ROCH-TORREILLES
CHU Clermont-Ferrand Pharmacien Hospitalo-Universitaire
Anne HUTT Pharmacien Hospitalier
UFR des Sciences de Santé
Pharmacien Hospitalier CHU Montpellier
Université de Bourgogne
CHU Strasbourg
Auteurs Vérane SCHWIERTZ
Valérie DANIEL
Julie JAMBON Pharmacien hospitalier
Antoine ALIX Pharmacien Hospitalier
Pharmacien Hospitalier Groupement Hospitalier Sud
Pharmacien Hospitalier CHU Angers
CHU Nîmes CHU Lyon
CHU Caen
Bénédicte DELUCA
Audrey LEHMANN Ian SOULAIROL
Philippe BENOIT Pharmacien Hospitalier
Pharmacien Hospitalier Pharmacien Hospitalier
Pharmacien Hospitalier Assistance Publique Hôpitaux de Marseille
CHU Grenoble Alpes CHU Nîmes
CHU Reims
Sarah DJABAROUTI
Christian MAILLARD Benjamin SOURISSEAU
Lise BERNARD Pharmacien MCU-PH
Pharmacien Hospitalier Pharmacien Hospitalier
Pharmacien MCU-PH UFR Pharmacie, Université de Bordeaux
CHU Nîmes CHU Bordeaux
UFR Pharmacie, Université Clermont-Auvergne CHU Bordeaux
CHU Clermont-Ferrand
Mélanie MINOVES Béatrice THIELEMANS
Nathalie DONNADIEU
Pharmacien AHU Pharmacien Hospitalier
Sophie BODDAERT Pharmacien Hospitalier
UFR Médecine-Pharmacie Université CHRU Lille
Pharmacien Hospitalier CHU Rouen
Grenoble Alpes
CHU Amiens
CHU Grenoble Annick TIBI
Florence EMPANA-BARAT
Charleric BORNET Pharmacien Hospitalier Pharmacien MCU-PH
Pharmacien Hospitalier Christine PIVOT UFR Pharmacie, Université Paris Descartes
AGEPS
Assistance Publique des Hôpitaux de Marseille Pharmacien Hospitalier Pharmacien Hospitalier
Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
Groupement Hospitalier Centre AGEPS
Christine BROISSAND CHU Lyon Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
Michèle ESSERT
Pharmacien Hospitalier Pharmacien Hospitalier
Hôpital Universitaire Necker-Enfants Malades Michel PREVOT Martine TCHING-SIN
CHU Besançon
Assistance Publique des Hôpitaux de Paris Pharmacien Hospitalier Pharmacien Hospitalier
CHU Nancy CHU Nantes
Frédéric EYVRARD
Audrey CASTET Pharmacien Hospitalier
Pharmacien Hospitalier Isabelle PRINCET Sophie TOLLEC
CHU Toulouse
CHU Montpellier Pharmacien Hospitalier Pharmacien Hospitalier
CHU Poitiers
Laurent FLET CHR Orléans
Laetitia CATURLA Pharmacien Hospitalier
Pharmacien Hospitalier Sylvia PUGLIESE
CHU Nantes
CHU Toulouse Pharmacien Hospitalier
CHU Nice
Anaïs GRAND
Fanny CHARBONNIER BEAUPEL Pharmacien Hospitalier
Pharmacien Hospitalier Adeline QUINTARD
Oncopôle
Hôpital La Pitié Salpêtrière Pharmacien Hospitalier
Institut Universitaire du Cancer de Toulouse
Assistance Publique des Hôpitaux de Paris CHU Montpellier
2 Guide PROFESSIONNEL Guide PROFESSIONNEL 3Le groupe CPCHU Table des matières
Essais Cliniques
souhaite remercier
Pour leur contribution Introduction - Définitions
à la rédaction de ce guide Qu’est-ce qu’un essai clinique ?_________________________________________________________________________________10
Qu’est-ce qu’un promoteur ?_____________________________________________________________________________________10
Valérie CAUSSE-LEMERCIER
Pharmacien hospitalier – Radiopharmacien Qu’est-ce qu’un investigateur ?_________________________________________________________________________________10
Hôpital La Pitié Salpêtrière
Qu’est-ce qu’un investigateur coordonnateur ?__________________________________________________________11
Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
Qu’est-ce qu’un Attaché de Recherche Clinique (ARC) ?_____________________________________________11
Catherine FARGEOT Quelle information apporter aux personnes
Pharmacien Hospitalier participant à un essai clinique ?________________________________________________________________________________11
Hôpital Bicêtre
Assistance Publique des Hôpitaux de Paris
Isabelle MADELAINE Réglementation des essais cliniques
Pharmacien Hospitalier Avant-propos___________________________________________________________________________________________________________14
Hôpital Saint-Louis
Assistance Publique des Hôpitaux de Paris De la Loi Huriet au Règlement Européen :
30 ans de législation_________________________________________________________________________________________________14
Yvan MOURAEFF La réglementation actuelle________________________________________________________________________________________14
Pharmacien Hospitalier - Radiopharmacien
Hôpital Cochin Les catégories de recherche (Loi Jardé)______________________________________________________________________15
Assistance Publique des Hôpitaux de Paris Les recherches mentionnées au 1° de l’article L. 1121-1 du CSP : RIPH 1______________15
Les recherches mentionnées au 2° de l’article L. 1121-1 du CSP : RIPH 2______________15
Les recherches mentionnées au 3° de l’article L. 1121-1 du CSP : RIPH 3______________15
Pour avoir animé et représenté Principes fondamentaux du Règlement Européen (RE) n°536/2014_____________________________16
le groupe de travail Difficultés de passer de la Loi Jardé au Règlement Européen______________________________________17
Marie-Claude SAUX Les Instances et obligations réglementaires en France_______________________________________________18
Agence Nationale de Sécurité des Médicaments
et des produits de santé (ANSM)________________________________________________________________________18
Pour leur soutien scientifique Comité de Protection des Personnes (CPP)_________________________________________________________18
et financier à la concrétisation Autorisations de lieux de recherche ___________________________________________________________________18
Notifications relatives à la vigilance des essais___________________________________________________18
de ce guide
De la réglementation à la pratique : les points essentiels____________________________________________20
La Société Française Fourniture des produits de santé_______________________________________________________________________________20
de Pharmacie Clinique (SFPC)
Convention entre le promoteur et l’établissement de santé_________________________________________20
Et particulièrement… Les recommandations de Bonnes Pratiques pour le pharmacien________________________________21
Stéphane HONORE Information et publication des essais cliniques__________________________________________________________22
Rémy COLLOMP
4 Guide PROFESSIONNEL Guide PROFESSIONNEL 5Rôle du Pharmacien Hospitalier dans les essais cliniques Assurance Qualité et gestion des risques___________________________________________________________________62
Organisation générale_______________________________________________________________________________________62
Locaux, équipements, système d’informations, personnel et formation_______________________24
Documentation__________________________________________________________________________________________________63
Locaux______________________________________________________________________________________________________________24
Maitrise des non-conformités/Actions d’amélioration__________________________________________64
Equipements_____________________________________________________________________________________________________26
Gestion des risques a priori________________________________________________________________________________65
Moyens de communication_________________________________________________________________________________28
Personnel__________________________________________________________________________________________________________28 Essais Cliniques et Pharmacie clinique______________________________________________________________________66
Formation__________________________________________________________________________________________________________29
Systèmes d’information_____________________________________________________________________________________30 Relations et collaborations
Organisation générale de la gestion pharmaceutique des essais cliniques___________________31 Relations internes : DRCI, commissions scientifiques, services cliniques, PUI
(autres secteurs, transversalité)________________________________________________________________________________72
Visite de sélection______________________________________________________________________________________________32
Commissions scientifiques (Cf. II 5.3)__________________________________________________________________73
Déclaration d’ouverture de l’étude______________________________________________________________________32
Services Cliniques______________________________________________________________________________________________73
Signature de la convention hospitalière______________________________________________________________32
Autres unités de la PUI_______________________________________________________________________________________73
Visite de mise en place (ou visite d’initiation)______________________________________________________34
Les services techniques et biomédicaux______________________________________________________________75
Visites de monitoring_________________________________________________________________________________________35
Autres directions_______________________________________________________________________________________________75
Visite de clôture_________________________________________________________________________________________________35
Archivage__________________________________________________________________________________________________________36 Relations externes : promoteurs, CRO, autorités compétentes, auditeurs externes_______76
Audit/Inspection________________________________________________________________________________________________37 Promoteurs, CRO_______________________________________________________________________________________________76
Autorités compétentes_______________________________________________________________________________________76
Gestion des médicaments, DM et autres produits expérimentaux_______________________________38
Auditeurs externes_____________________________________________________________________________________________76
Réception__________________________________________________________________________________________________________39
Stockage___________________________________________________________________________________________________________40
Dispensation des produits expérimentaux__________________________________________________________42
ANNEXES____________________________________________________________________________________________________________________79
Préparation des produits expérimentaux____________________________________________________________44
Retours_____________________________________________________________________________________________________________46
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES_____________________________________________________________________91
Destruction des traitements expérimentaux________________________________________________________47
Traçabilité générale et comptabilité____________________________________________________________________48
GLOSSAIRE DES TEXTES RÉGLEMENTAIRES___________________________________________________97
Archivage__________________________________________________________________________________________________________48
Gestion de la levée d’aveugle_____________________________________________________________________________48
Cas particulier : médicaments de thérapie innovante___________________________________________________ 49
Introduction (27)___________________________________________________________________________________________________49
Locaux et équipements______________________________________________________________________________________53
Personnel (29)______________________________________________________________________________________________________54
Cas particuliers : essais cliniques de promotion interne______________________________________________57
Conceptualisation du projet_______________________________________________________________________________59
Analyse de faisabilité_________________________________________________________________________________________59
Participation aux comités/instances scientifiques internes__________________________________59
Etiquetage /Dossier du Médicament Expérimental
ou Auxiliaire/dossier de demande d’autorisation_________________________________________________60
Planification/organisation pratique de l’essai clinique_________________________________________60
Mise en œuvre du projet : application du circuit pharmaceutique_________________________60
Suivi du projet, clôture et archivage____________________________________________________________________61
Valorisation_______________________________________________________________________________________________________61
6 Guide PROFESSIONNEL Guide PROFESSIONNEL 7Introduction
Définitions
8 Guide PROFESSIONNEL Guide PROFESSIONNEL 9Qu’est-ce qu’un remettre en cause la sécurité des personnes se
prêtant à la recherche. L’objectif, les conditions
les essais cliniques sur les médicaments, c’est
un médecin inscrit à l’Ordre et justifiant d’une
d’arrêt de la recherche avant son terme ;
des éventuelles alternatives médicales ;
essai clinique ? de réalisation et de déroulement de l’essai, expérience appropriée. des modalités de prise en charge prévues en
les critères d’inclusion, d’information, de fin de recherche, si une telle prise en charge
Un essai clinique (EC) est une recherche traitement et de surveillance des personnes est nécessaire, en cas d’arrêt prématuré de
organisée et pratiquée sur l’Homme en participant à l’essai et les procédures de la recherche, et en cas d’exclusion de la re-
vue du développement des connaissances recueil des informations sont définis dans un
Qu’est-ce qu’un investigateur cherche ;
biologiques ou médicales. Les essais protocole d’EC préétabli par le promoteur. coordonnateur ? de l’avis favorable du CPP et de l’autorisa-
cliniques portant sur les médicaments ont tion de l’ANSM ;
pour objectif d’établir ou de vérifier selon les Lorsque le promoteur confie la réalisation de son droit d’avoir communication, au cours
cas, certaines données pharmacocinétiques, d’un EC à plusieurs investigateurs (essais ou à l’issue de la recherche, des informations
pharmacodynamiques et thérapeutiques Qu’est-ce qu’un promoteur ? multicentriques), il désigne parmi ceux-ci un concernant sa santé ;
d’un nouveau médicament ou d’une nouvelle investigateur coordonnateur. le cas échéant, de l’interdiction de participer
façon d’utiliser un traitement connu. Il en est Le promoteur est la personne physique ou simultanément à une autre recherche ou la
de même sur les dispositifs médicaux (DM). morale qui prend l’initiative de l’EC. Il peut période d’exclusion prévue par le protocole
être un laboratoire pharmaceutique (français et son inscription dans le fichier national ;
Les essais cliniques visent à vérifier l’efficacité
et la sécurité d’utilisation des DM avant le ou étranger), une association, une institution, Qu’est-ce qu’un Attaché de de son droit de refuser de participer à une
recherche ou de retirer son consentement à
marquage CE, ou après, pour évaluer une un établissement de soins, une personne Recherche Clinique (ARC) ? tout moment sans encourir aucune respon-
nouvelle indication ou obtenir l’inscription sur physique (par exemple un médecin). Il peut
sabilité ni aucun préjudice de ce fait.
la liste des prestations particulières. être représenté par un prestataire de service L’attaché de recherche clinique est le
(CRO, Contract Research Organization), représentant du promoteur sur le site. Il a Les informations communiquées sont
L’essai peut se faire chez le volontaire malade obligatoirement européen si le promoteur ne pour mission de mettre en place et de suivre résumées dans une « note d’information ».
ou le volontaire sain. Pour débuter, l’essai doit l’est pas. les études cliniques d’un projet auprès des Le consentement est donné par écrit. La
avoir obtenu un avis favorable du Comité investigateurs et de leurs équipes, dans le but participation d’un mineur à un EC requiert
de Protection des Personnes (CPP) et une de garantir la qualité des données recueillies le consentement de celui-ci, s’il est apte à le
et le respect de la réglementation.
autorisation de l’Agence Nationale de Sécurité Qu’est-ce qu’un donner, et l’accord de ses deux parents s’ils
du Médicament et des produits de santé sont tous les deux dépositaires de l’autorité
(ANSM). Pendant toute la durée de l’essai, investigateur ? parentale. Les personnes citées aux articles
l’ANSM est informée des effets indésirables L1121-5 (femmes enceintes, les parturientes
graves et inattendus (EIGI) et de tout fait L’investigateur dirige et surveille la réalisation
Quelle information apporter et les mères qui allaitent), L1121-6
nouveau lié à la recherche susceptible de de l’EC. Il s’agit d’une personne qualifiée. Pour aux personnes participant à (personnes privées de liberté par une décision
judiciaire ou administrative, les personnes
un essai clinique ? faisant l’objet de soins psychiatriques et les
personnes admises dans un établissement
Un essai clinique ne peut être mené sans sanitaire ou social à d’autres fins que celle
information préalable de la personne de la recherche) et L1121-8 (personnes
humaine (patient ou sujet sain) se prêtant majeures faisant l’objet d’une mesure de
à la recherche et sans qu’elle ait donné son protection légale ou hors d’état d’exprimer
consentement libre et éclairé. leur consentement ) du CSP ne peuvent être
sollicitées pour se prêter à des recherches que
Avant d’accepter ou de ne pas accepter de dans certaines conditions.
participer à un EC, la personne est informée
par le médecin qui dirige l’essai ou un médecin
qui le représente :
de l’objectif, de la méthodologie et de la du-
rée de la recherche ;
des bénéfices attendus, des contraintes et
des risques prévisibles, y compris en cas
10 Guide PROFESSIONNEL Guide PROFESSIONNEL 11Réglementation
des essais
cliniques
12 Guide PROFESSIONNEL Guide PROFESSIONNEL 13Avant-propos transposition législative nationale). Il était prévu
une application en mai 2016, cette échéance
non MTI et obtention avant le 31/12/2021 d’une
autorisation de préparation des MTI pour les
Le caractère minime des risques et contraintes
liés à réalisation de la ou des interventions
est reportée à mai 2020. PUI (voir chapitre II.4) mentionnées ci-dessus s’apprécie au regard
Le terme « recherche clinique » ou « essais de l’âge, de la condition physique et de la
cliniques » a disparu des textes actuels au pathologie éventuelle de la personne se prêtant
profit de « Recherche Impliquant la Personne
Humaine » ou RIPH. Par simplification, ce guide La réglementation actuelle Les catégories de recherche à la recherche ainsi que de la fréquence, de la
durée et des éventuelles combinaisons de ces
conservera le terme « essais cliniques » pour toute (Loi Jardé) interventions. Elles peuvent être encadrées
RIPH utilisant un produit de santé du périmètre Dans cette phase de transition, la France par des professionnels non médecins si
de responsabilité du pharmacien hospitalier. Les se dote d’une nouvelle législation, la Loi La loi n° 2012-300 du 5 mars 2012 (1) relative aux habituellement les actes pratiqués au cours
essais cliniques sont actuellement régis par la Jardé n°2012-300 du 5 mars 2012 (1), qui a recherches impliquant la personne humaine (dite de la recherche ne nécessitent pas la présence
Loi relative aux RIPH (dite Loi Jardé) n°2012-300 pour objectif d’assouplir les démarches pour Loi Jardé), telle que modifiée par l’ordonnance d’un médecin. Ainsi, une partie de ces recherches
du 5 mars 2012 (1) et par son décret d’application toutes les recherches ne concernant pas les n° 2016-800 du 16 juin 2016 (8), distingue 3 correspond à ce qui était antérieurement désigné
n° 2016-1537 du 16 novembre 2016 (2). Ils sont médicaments innovants. catégories de recherches (figure 1) : comme « recherches visant à évaluer les soins
soumis au Règlement Européen n° 536/2014 (3) courants ». Le terme « soins courants » est
à l’horizon 2019/2020. La Loi Jardé modifiée par l’ordonnance n° 2016-
800 du 16 juin 2016 (8) a reçu tardivement son Les recherches mentionnées au devenu obsolète depuis l’application de la Loi
Jardé.
décret d’application (décret n°2016-1537 du 1° de l’article L. 1121-1 du CSP :
16 novembre 2016 (2)) et malgré ce retard, les RIPH 1 Ces recherches ne peuvent être mises en œuvre
De la Loi Huriet au définitions retenues dans la loi française pour Ce sont les recherches qui comportent une qu’après avis favorable d’un CPP (article L.
Règlement Européen : définir les différentes catégories de recherche intervention sur les personnes, non dénuée de 1121-4 du CSP). L’autorisation de l’ANSM n’est
ne collent pas exactement avec celles qui sont pas requise. Le consentement de la personne
30 ans de législation définies dans le Règlement Européen (RE).
risques pour celles-ci. On compte parmi ces
qui s’y prête est libre, éclairé et exprès, donné
recherches, celles portant sur des médicaments,
Parallèlement, la France continue à appliquer par écrit ou oralement (attesté par un témoin).
sur les autres produits de santé (mentionnés à
La France s’est dotée très tôt d’une législation une même réglementation de la recherche
l’article L. 5311-1 dont les dispositifs médicaux,
encadrant non pas la recherche clinique elle- clinique pour tous les produits de santé
appartenant à la liste de l’article L.5311-1, en
les produits cosmétiques et de tatouage, les Les recherches mentionnées au
même mais la protection des personnes qui produits biologiques : produits sanguins labiles,
s’y prêtent (Loi Huriet du 20 décembre 1988)(4). particulier pour les dispositifs médicaux stériles. 3° de l’article L. 1121-1 du CSP :
préparation de thérapie cellulaire, tissus,
Cette loi s’appliquait à tout type de recherche En effet, le RE n°536/2014 ne s’intéresse qu’aux organes) et également celles ne portant pas sur
RIPH 3
sans distinguer particulièrement le médicament Elles sont également désignées par le terme
médicaments répondant à la définition de des produits de santé (par exemple recherches
du dispositif médical, une stratégie de traitement « recherches non interventionnelles » ou RNI
Médicaments Expérimentaux (ME). Cependant, portant sur des denrées alimentaires).
ou un choix dans la voie d’abord d’une (anciennement « recherches observationnelles »).
la réforme européenne sur les dispositifs
intervention chirurgicale. La standardisation des Elles ne peuvent être mises en œuvre qu’après L’arrêté du 12 avril 2018 (11) en fixe la liste. Ce
médicaux du 5 mai 2017 (Règlement (UE)
législations entre les pays de l’Union Européenne autorisation de l’ANSM et avis favorable d’un sont les recherches qui ne comportent aucun
2017/745 relatif aux DM (9) ) prévoit des
(UE) a conduit à l’application dans chaque pays CPP (article L. 1121-4 du Code de la Santé risque ni contrainte et dans lesquelles tous les
exigences cliniques pour tous les nouveaux
membres de la directive européenne 2001/20/ Publique (CSP)). La personne qui s’y prête devra actes sont pratiqués et les produits utilisés de
dispositifs médicaux de classe III et Dispositifs
CE du 4 avril 2001 (5), transposée en France consentir à la recherche par un consentement manière habituelle. Ce peut être par exemple
Médicaux Implantables (DMI), ou invasifs de
par la Loi de Santé Publique n°2004-806 du classes IIa ou IIb. Les DM concernés peuvent libre, éclairé et exprès, notifié par écrit. des observations portant sur l’adhésion aux
9 août 2004 (6). Cette directive ne s’intéressait être non marqués CE ou marqués CE pour une traitements, des tests, des questionnaires
qu’à l’encadrement de la recherche clinique utilisation non conforme à leur destination. Le Les recherches mentionnées au évaluant la tolérance d’un médicament après
portant sur des médicaments. La France, sa mise sur le marché, la sécurité d’utilisation
en élargissant le champ de sa législation
développement de la recherche clinique sur les 2° de l’article L. 1121-1 du CSP : d’un DM après marquage CE, les pratiques de
Dispositifs Médicaux (DM) va connaître un essor
nationale à tous produits de santé, intégrait RIPH 2 soins d’un centre comparé à un autre, etc. Ces
que le RE devra prendre en compte et encadrer
les fondements de la Loi Huriet dans la Loi de Ce sont des recherches à risques et contraintes recherches ne peuvent être mises en œuvre
dans des addendum.
Santé Publique de 2004 mise en application minimes, qui sont définies par un arrêté du qu’après avis favorable d’un CPP (article L.
par le décret N°2006-477 du 26 avril 2006 (7). La réglementation des essais cliniques MTI ministre chargé de la santé (arrêté du 2 décembre 1121-4 du CSP). L’autorisation de l’ANSM
L’échec de l’harmonisation recherchée par de thérapie cellulaire, d’ingénierie cellulaire 2016 modifié par l’arrêté du 12 avril 2018 (10) n’est pas requise. Les personnes qui s’y prêtent
la Directive européenne de 2001 a conduit et combinés de thérapie innovante suivent la qui en fixe la liste). Elles peuvent comporter doivent exprimer leur « non-opposition » à ces
l’Union Européenne à adopter le Règlement même réglementation que les essais cliniques l’utilisation de produits de santé, mais dans les recherches, après en avoir été informées.
Européen n°536/2014 (3) du parlement européen classiques. Seules sont nécessaires des conditions habituelles d’utilisation. Elles peuvent
et du conseil du 16 avril 2014 relatif aux essais autorisations particulières : classement du comporter des actes peu invasifs (prélèvement
Les recherches portant sur des
cliniques de médicaments à usage humain, niveau de confinement du produit à obtenir veineux sanguins, imagerie non invasive…).
abrogeant ainsi la directive européenne par le promoteur ; autorisation à obtenir pour Sont exclues des recherches mentionnées au données rétrospectives
2001/20/CE. Un règlement s’applique tel quel chaque établissement de soins pour chaque 2° de l’article L. 1121-1 celles qui portent sur Ces recherches sont exclues de la Loi Jardé
à tous les pays membres (pas de nécessité de essai MTI de thérapie génique/OGM ou OGM un médicament à usage humain. (exemple : travaux universitaires sur dossiers
14 Guide PROFESSIONNEL Guide PROFESSIONNEL 15médicaux par exemple, épidémiologie) dans
la mesure où elles ne portent pas sur des
d’Expertise pour les Recherches, les Etudes et les
Evaluations dans le domaine de la Santé), ancien
Difficultés de passer Ces médicaments, dans ces conditions, sont
considérés comme médicaments auxiliaires.
personnes mais sur des données. Elles relèvent CCTIRS (Comité Consultatif sur le Traitement de la Loi Jardé au Règlement
Le RE distingue les médicaments expérimentaux
du seul avis de la Commission Nationale de
l’Informatique et des Libertés (CNIL), qui repose
de l’Information en matière de Recherche dans
le domaine de la Santé).
Européen des médicaments auxiliaires (secours,
diagnostic, traitement de fond, réactifs) et oblige
sur un avis préalable du CEREES (Comité
L’ordonnance n° 2016-800 du 16 juin 2016 (8) à l’étiquetage des médicaments expérimentaux
vise à préparer la mise en application du RE. quel que soit le niveau de l’essai, y compris
L’ordonnance modifie les articles du CSP pour pour les médicaments auxiliaires sauf si le
les ajuster aux dispositions nouvelles du RE, médicament possède une AMM.
en particulier les articles L1121-10, L1121-11, Le RE prévoit des essais « par grappe » menés
L1121-13, L1121-14, L1121-16, L1121-16-1, sur des groupes de participants encore appelés
L1123-10, L1126-1 à L1126-12, L5121-1-1, cohortes ; ils sont réalisables si :
L5125-1, L5126-1. - médicaments expérimentaux possèdent une
Cette ordonnance précise au II de l’article 8 que AMM
les dispositions particulières applicables aux - essais de faible niveau d’intervention
essais cliniques de médicaments sont régies par - affectation de traitements standards à un
les dispositions du Règlement UE N° 536/2014 patient donné
du 16 avril 2014 (3). Ces dispositions entreront - pas d’autres interventions que la prise des
en vigueur à la date d’entrée en vigueur des traitements
dispositions du RE. - utilisation des données soumise à
consentement simplifié = non opposition
Dans l’attente de cette entrée en vigueur, ce sont - essais menés dans un seul état membre.
les dispositions de la Loi Jardé qui s’appliquent.
En ce qui concerne les essais cliniques de
ans le RE, le 2° de l’article L1121-1 du CSP
d thérapie innovante définis à l’article 2 du RE
est inclus dans le 1°. (CE) n°1394/2007 du Parlement européen et
Les essais cliniques sont des essais de du Conseil du 13 novembre 2007 (12) et au 17°
médicaments et il y a deux niveaux de risques. de l’article L5121-1 du CSP, ils ne peuvent être
réalisés que dans un ETS ou de transfusion
le 2° de l’article L1121-1 du CSP exclut les
sanguine.
essais sur les médicaments, sauf s’ils ne
sont pas eux-mêmes l’objet de la recherche.
&ŝŐƵƌĞϭ͗ĂƚĠŐŽƌŝĞƐĚĞƌĞĐŚĞƌĐŚĞĞƚƌĠŐůĞŵĞŶƚĂƚŝŽŶ;ƐŽƵƌĐĞ͗ZĠƐĞĂƵZĞĐŚĞƌĐŚĞ^&ZͿ
Figure 1 : Catégories de recherche et réglementation (source : Réseau Recherche SFAR)
ETUDES CLINIQUES
Règlement Européen 536/2014
Principes fondamentaux du - m édicament utilisé dans les conditions
de l’AMM ou utilisé hors AMM dans des Etudes non
Règlement Européen (RE) indications étayées par des publications de Essais cliniques (EC) interventionnelles (hors
essais cliniques)
n°536/2014 haut niveau : protocoles nationaux, régionaux ;
articles de revues scientifiques, etc. ;
- procédures supplémentaires de l’essai ne
EC fort niveau EC faible niveau
Il concerne tous les EC de médicaments conduits comportent au plus, qu’une contrainte ou d’intervention d’intervention
dans l’Union Européenne. Il ne concerne pas les un risque mineur.
études non interventionnelles. Il définit deux
catégories de recherche : L’EC sur le médicament, quel que soit le niveau
d’intervention, doit remplir les conditions
Loi Jardé n°2012-300
es essais cliniques à fort niveau d’intervention
L suivantes : RIPH 1 RIPH 2 RIPH 3
(à risques) Recherches interventionnelles (hors médicaments*) Recherches interventionnelles
stratégie définie à l’avance ; Risques et contraintes majeurs Recherches interventionnelles Aucun risque ni contrainte
es essais cliniques à faible niveau
L Risques et contraintes minimes
d’intervention si l’ensemble des conditions écision de prescrire le médicament prise à
d Article L1121-1 1°)
*Sauf s’ils ne font pas l’objet de la recherche
suivantes est rempli : l’inclusion du patient ; Article L1121-1 2°)
DM et hors produits de santé
- ME avec Autorisation de Mise sur le Marché rocédures de diagnostic et de surveillance
p
(AMM) ; particulières à la recherche. Figure 2 : Relations réglementaires entre Loi Jardé et Règlement Européen sur les essais
cliniques
16 Guide PROFESSIONNEL Guide PROFESSIONNEL 17Les Instances et obligations Lors du dépôt du projet de recherche à l’autorité
compétente, la recherche est enregistrée sous
Il émet des recommandations sur la poursuite
de l’essai.
recherches similaires. […] ». Les faits nouveaux
doivent faire l’objet d’une déclaration à l’ANSM
réglementaires en France un n° EUDRACT (base européenne). Le fichier Les promoteurs ont l’obligation de déclarer et au CPP. Dans le cadre d’une recherche de
international disponible sur www.clinical.trial. à l’autorité compétence (ANSM) les Effets 1ère administration à la personne humaine ou
gov peut également être renseigné. Indésirables Graves inattendus (EIGI) ou menée chez des volontaires sains, tout EIG est
Agence Nationale de Sécurité constitutif d’un fait nouveau et tous les faits
Quelques nouveautés sont apportées par Suspected Unexpected Serious Adverse
des Médicaments et des produits Reaction (SUSAR) à savoir tous les effets nouveaux doivent également faire l’objet d’une
la Loi Jardé dans le consentement libre,
de santé (ANSM) éclairé et exprès des personnes engagées indésirables graves dont la nature, la sévérité ou déclaration au directeur général de l’ARS.
C’est l’autorité compétente en France. Elle dans un EC : l’évolution ne concorde pas avec les informations
Renforcement de la surveillance et de la
autorise la RIPH 1 et est informée des RIPH Le Promoteur peut utiliser les relatives aux produits, aux actes pratiqués et
vigilance avec la Loi Jardé
2 et 3. Elle seule a le droit de suspendre ou données obtenues avant le retrait méthodes utilisées au cours de la recherche. S’ils
Pour les essais portant sur la 1ère
d’interdire une recherche. Tout fait nouveau, ont entrainé la mort ou mis la vie du patient en
du consentement de la personne administration à la personne humaine
tout effet indésirable grave inattendu, tout danger, ils doivent être déclarés sans délai. Pour
se prêtant à la recherche. (ou utilisation d’un produit de santé
événement médical grave doit lui être transmis les études menées chez des volontaires sains
Il est également possible de recueillir chez des volontaires sains), tout
sans délai. Elle a pour seul interlocuteur le (article R. 1123-54 du CSP), le promoteur déclare
l’autorisation d’un seul parent pour évènement indésirable grave (EIG ou
promoteur de la recherche ou par délégation à l’ANSM tous les EIG et effets indésirables
les recherches sur mineurs à risque SAE) est considéré comme un
son représentant en Europe. graves qu’ils soient attendus et inattendus.
minime (sous certaines conditions). « fait nouveau »
En cas d’urgence vitale immédiate, Dispositions en matière de faits nouveaux Les mesures urgentes de sécurité
Comité de Protection est prévue une dérogation au Il s’agit de toute nouvelle donnée pouvant prises par le promoteur sont renforcées
des Personnes (CPP) consentement de la famille, même conduire à une réévaluation du rapport des (suspension immédiate de l’essai
si présente. bénéfices et des risques de la recherche ou du information sans délai de l’ANSM,
Le CPP est, en France, le nom donné au « comité
d’éthique » pour la recherche clinique. C’est produit objet de la recherche, à des modifications CPP, etc.)
l’équivalent de l’institutional review board, IRB
Autorisations de lieux de recherche dans l’utilisation de ce produit, dans la conduite Les effets indésirables graves
des Anglo-Saxons. Il a compétence nationale et Les autorisations de lieux de recherches (articles de la recherche, ou des documents relatifs à la inattendus (EIGI ou SUSAR) et les faits
pour que la recherche débute, il est nécessaire L. 1121-13 et R. 1121-13 du CSP), délivrées recherche, ou à suspendre ou interrompre ou nouveaux sont déclarés sans délai
qu’elle ait recueilli l’avis favorable du CPP. La par les Agences Régionales de Santé (ARS), modifier le protocole de la recherche ou des par le promoteur à l’ANSM.
saisine du CPP se fait par un tirage au sort sont valables pour :
régi par décret et organisé par la commission - u ne durée de 3 ans pour les lieux où se
nationale des recherches impliquant la personne dérouleraient des essais de première
humaine, CNRIPH. En cas d’avis défavorable, un administration à l’homme d’un médicament ;
autre CPP peut être saisi dans un délai d’un mois - une durée de 7 ans dans les autres cas.
suivant l’émission de l’avis défavorable, via un
nouveau tirage au sort. Le CPP est composé de Notifications relatives à la
14 membres titulaires (et autant de suppléants) vigilance des essais
dont 7 relèvent du collège médical (médecins,
pharmacien, infirmier, biostatisticien) et 7 de Evènements et effets indésirables
la société civile (éthique, social, représentant Dès qu’il en a connaissance, l’investigateur se
des usagers, juridique) et doit se prononcer doit de notifier au promoteur les Evènements
sur la balance des bénéfices et risques de la Indésirables Graves (EIG) ou Serious
recherche pour la personne qui s’y prête, des Adverse Event (SAE). L’EIG est défini par
modalités de son information et du recueil tout événement qui entraîne la mort, met en
de son consentement. Le Comité dispose de danger la vie de la personne qui se prête à la
documents, dont un résumé de la recherche recherche, nécessite une hospitalisation ou la
rédigé en français. C’est avec l’étiquetage du prolongation de l’hospitalisation, provoque
ME, la notice d’information et du consentement une incapacité ou un handicap important ou
du patient les éléments obligatoirement rédigés durable, ou bien se traduit par une anomalie
en langue française. ou une malformation congénitale. Un Comité
de Surveillance Indépendant (CSI) ou Data and
La RIPH 1 peut débuter lorsque l’avis Safety Monitoring Board (DSMB) peut être mis
favorable du CPP est obtenu et que l’ANSM en place spontanément par le promoteur ou à
a donné son autorisation. Les RIPH 2 et 3 la demande des autorités compétentes pour
débutent lorsque l’avis favorable du CPP surveiller les données de EC concernant la
est obtenu. sécurité des patients et l’efficacité du traitement.
18 Guide PROFESSIONNEL Guide PROFESSIONNEL 19De la réglementation d’études cliniques et éventuellement médico-
économiques permettant de fournir les données
Les recommandations
à la pratique : manquantes (Loi n°2014-1554 du 22 décembre de Bonnes Pratiques
les points essentiels 2014–art 57 (14) et décret n°2015-179 du 16
février 2015 (15) fixant les procédures applicables
pour le pharmacien
au titre de la prise en charge prévue à l’article
Fourniture des produits de santé L165-1-1 du code de la Sécurité Sociale). Les La conduite des essais cliniques est réalisée
ministres chargés de la santé et de la sécurité conformément aux Bonnes Pratiques Cliniques
Médicaments (L1121-16 du CSP) sociale ont droit de regard sur le protocole (BPC) – décision du 24 novembre 2006 (16) – JO
Dans le cadre du RE, pendant la durée de la de l’essai et ses amendements, bien que le du 30/11/2006. Il y est écrit que l’investigateur
recherche mentionnée au 1° de l’article L. 1121- protocole de l’essai soit parallèlement autorisé est responsable de la gestion des médicaments
1, le promoteur fournit gratuitement les ME et, par l’ANSM et approuvé par un CPP. Quand elle de l’EC (§4.6.1) et qu’il peut le cas échéant se
le cas échéant, les médicaments auxiliaires, les est obtenue, cette prise en charge dérogatoire faire assister ou déléguer tout ou partie de ce
dispositifs médicaux utilisés pour les administrer, pour un DM et un essai spécifique fait l’objet contrat à titre onéreux. Si la recherche intervient travail à un collaborateur, le pharmacien par
ainsi que les produits faisant l’objet de la d’un arrêté avec parution au JO. dans plusieurs lieux de recherche, la convention exemple. En application du CSP, l’investigateur
recherche pour les recherches portant sur des établie par l’établissement coordonnateur en France est tenu de confier ces missions au
Dans les autres cas le financement doit être
produits autres que les médicaments. s’applique aux autres lieux de recherches, dits pharmacien de son établissement, mais pour
négocié dans le cadre de la convention avec
Dans le cadre de loi Jardé, il existe une exception centres associés. L’investigateur principal de se conformer aux BPC, la délégation de ces
le promoteur. Compte tenu du coût de certains
à la fourniture gracieuse du ME quand l’essai chaque centre doit signer la convention. actes au pharmacien sera notifiée sur la fiche
DM et du montant total, il est parfois nécessaire
est à finalité non commerciale, c’est-à-dire de délégation des tâches de l’essai.
de passer un marché spécifique dans le cadre Le décret n°2016-1538 du 16 novembre
des recherches dont les résultats ne sont pas de l’EC. 2016 (2) instaure la Convention Unique (CU) CSP – art L5126-5 : Le pharmacien
exploités à des fins lucratives et où le promoteur hospitalier est chargé d’assurer dans le
applicable pour la mise en œuvre des RIPH à
et les investigateurs sont indépendants à Médicaments radiopharmaceutiques (MRP) respect des règles de fonctionnement
finalité commerciale dans les ETS, les maisons
l’égard des entreprises qui fabriquent ou qui Avant la mise en place d’un EC portant sur un de l’établissement, la gestion,
commercialisent les produits. Dans ce cas, le et les centres de santé. La CU est un document
MRP, la PUI (unité de Radiopharmacie), via le l’approvisionnement, la préparation, le
ME est pris en charge par la sécurité sociale s’il contractuel qui permet :
service de Médecine Nucléaire, doit disposer contrôle, la détention, la dispensation des
dispose d’une AMM et si l’indication revendiquée - le remboursement des coûts et des surcoûts
de l’autorisation de détention et d’utilisation médicaments, produits ou objets, ainsi
dans l’essai est une indication ouvrant droit hospitaliers ;
du radioélément utilisé dans l’essai, donnée que des dispositifs médicaux stériles, y
au remboursement. Lorsque l’indication dans par l’Autorité de Sécurité Nucléaire (ASN). - le versement ou non des contreparties. compris le cas échéant, des ME, et d’en
laquelle il est utilisé dans l’essai n’est pas ouverte L’autorisation n’est délivrée que pour l’utilisation La convention unique autorise le versement assurer la qualité.
au remboursement, une dérogation doit être du MRP dans l’essai en question ; si un nouvel des fonds d’investissement à une association Le pharmacien hospitalier peut être
obtenue auprès de la Haute Autorité de Santé essai utilisant ce même MRP est envisagé, il ou à une fondation (structure tierce labellisée). amené à réaliser les préparations rendues
(HAS) et de l’Union Nationale des Caisses devra faire l’objet d’une nouvelle autorisation. La nécessaires par l’essai.
Les structures destinataires des contreparties
d’Assurance Maladie (UNCAM) (article L.1121- PUI doit ensuite obtenir un bon d’enregistrement financières définies dans l’annexe 3 sont Les promoteurs conduisent les essais cliniques
16-1) qui fait l’objet d’un arrêté avec parution au afin d’acquérir le radionucléide dans le cadre de précisées par un arrêté (en cours de parution). dans le respect des BPC et conformément
Journal Officiel (JO). La note d’information de la l’essai. Pour cela, elle doit envoyer à l’Institut de aux dispositions de l’International Council for
DGOS n° DGS/PP2/DSS/IC/DGOS/PF2/2019/146 Radioprotection et de Sûreté Nucléaire (IRSN) Harmonization of technical requirements for
du 26 juin 2019 (13) précise les modalités de un formulaire de demande de radionucléides en pharmaceuticals for human use (ICH), étape 4
facturation par les établissements de santé sources non scellées sur lequel sont renseignés de la version du 9 novembre 2016 du Guideline
participant à une recherche impliquant la l’identification du radioélément (pour lequel for Good Clinical Practice E6(R2) (17) pour tous
personne humaine, des médicaments faisant elle aura été préalablement autorisée) et le les essais d’enregistrement.
l’objet de cette prise en charge dérogatoire pour code d’utilisation (qui correspond à 015 pour la
chaque patient participant à cette recherche. recherche clinique). Ce formulaire, une fois rempli Il est réglementaire que le pharmacien reçoive
et signé par le titulaire de l’autorisation (PUI), du promoteur les documents nécessaires à
Dispositifs médicaux son information sur l’essai (article R 1123-70
est envoyé au laboratoire radiopharmaceutique
Lors des études cliniques réalisées en vue de assurant la distribution du MRP, pour qu’il du CSP) :
l’obtention du marquage CE, les DM doivent renseigne sa partie. C’est lui qui se chargera - la lettre de déclaration de l’essai au pharmacien
être fournis gratuitement. Lorsque les DM ont de le retourner à l’IRSN. de l’établissement
le marquage CE mais des études insuffisantes - les éléments du protocole : protocole et résumé
pour démontrer leur intérêt réel, il est possible - les pré-requis scientifiques sur les produits de
Convention entre le promoteur et
d’avoir recours au forfait innovation. Celui –ci l’essai : brochure investigateur (médicament
consiste en une prise en charge précoce et l’établissement de santé sans AMM ou un DM sans marquage CE) ou
dérogatoire des dispositifs médicaux et des La convention intervient entre le promoteur et le RCP (médicament avec AMM), du certificat de
actes innovants, conditionnée à la réalisation lieu de recherche et est exclusive de tout autre marquage CE, de la déclaration de conformité
20 Guide PROFESSIONNEL Guide PROFESSIONNEL 21et de la notice d’emploi pour un dispositif
Information et publication
médical marqué CE
- l’autorisation de l’ANSM, l’avis favorable du des essais cliniques
CPP et l’attestation d’assurance du promoteur.
Tous les essais cliniques doivent être enregistrés
RECOMMANDATION avant le début de l’essai dans un registre
Au cours de l’essai, le pharmacien veillera à public référencé par l’Organisation Mondiale
ce que lui soit adressé pour chaque nouveau de la Santé (OMS). Les essais cliniques de
lot fourni, le certificat de conformité du lot phase I à IV conduits chez les patients, ou
authentifié par la signature de la personne pour l’évaluation des vaccins conduits chez
qualifiée dans l’UE pour libérer les lots les volontaires sains, sont répertoriés sur un
de ME. registre internet accessible gratuitement au
public : le site américain www.clinicaltrials.
Au cours de l’essai, les versions actualisées du gov, le site européen www.clinicaltrialsregister.
protocole, de la brochure investigateur et des eu mis en place par l’Agence européenne
documents prouvant qu’elles ont été approuvées du médicament (EMA) ou un autre registre
sont adressées au pharmacien par le promoteur. national ou agréé par l’OMS, conformément
A la clôture de l’essai, les documents archivés aux réglementations applicables et au plus tard
par le pharmacien sont les versions du protocole, 21 jours après le recrutement de la première
personne. Ce registre contient les informations
les versions de la brochure investigateur et
suffisantes pour permettre à un patient ou à son
les certificats de conformité des lots reçus. Le médecin traitant de connaître les modalités de
Rôle du Pharmacien
support d’archivage dépend du promoteur. Le recrutement, soit :
dossier de l’essai constitué par le pharmacien le code de l’essai (si disponible)
tout au long de la vie de l’essai comprenant le n° National Clinical Trial (NCT), n° EudraCT,
Hospitalier dans
protocole, brochure investigateur, certificats Universal Trial Number (UTN)
de conformité des lots reçus et la traçabilité de le titre bref et titre officiel de l’essai
tous les actes de gestion, approvisionnement, la description et les objectifs de l’essai
les essais cliniques
(traitement, diagnostic, prévention)
détention, dispensation et le cas échéant de
le type d’intervention (vaccin, médicament)
préparation ainsi que des courriers échangés les conditions, la maladie
avec les collaborateurs de l’essai sera conservé les principaux critères d’éligibilité (dont l’âge
selon la durée d’archivage requise. La durée et le sexe)
d’archivage de 15 ans sera portée à 25 ans le statut du recrutement de l’essai
lorsque le RE sera appliqué. Elle est portée à le lieu de l’essai, le promoteur.
40 ans en cas de médicaments dérivés du sang Les résumés des résultats, qu’ils soient positifs
et à 30 ans pour les médicaments de thérapie ou négatifs, sont disponibles sur ces mêmes
innovante (article 9 de la Directive 2015/565 (18)). sites un an après la fin de l’essai. Les résultats
d’un essai clinique peuvent également faire
l’objet d’une ou plusieurs publications sous
différentes formes (communications affichées,
articles dans une revue, etc.).
22 Guide PROFESSIONNEL Guide PROFESSIONNEL 23Vous pouvez aussi lire
