Addictions et comorbidités psychiatriques Focus schizophrénie - Dr Aurélia GAY Rencontre thématique LOIREADD

La page est créée Patrice Henry
 
CONTINUER À LIRE
Addictions et comorbidités psychiatriques Focus schizophrénie - Dr Aurélia GAY Rencontre thématique LOIREADD
Addictions et comorbidités psychiatriques
Focus schizophrénie

                 Rencontre thématique LOIREADD
                         15 octobre 2020

                         Dr Aurélia GAY
        Service universitaire de Psychiatrie et Addictologie
                       CHU de Saint-Etienne
Addictions et comorbidités psychiatriques Focus schizophrénie - Dr Aurélia GAY Rencontre thématique LOIREADD
Addiction(s): de quoi parle t’on?
Addictions et comorbidités psychiatriques Focus schizophrénie - Dr Aurélia GAY Rencontre thématique LOIREADD
Addiction(s): de quoi parle t’on?
       Interactions: Produit (P)*Individu (I)*Environnement (E)

L’addiction se caractérise par:
•   Comportement visant à produire du plaisir ou à écarter une sensation de malaise interne
•   Impossibilité répétée de contrôler un comportement
•   Poursuite du comportement en dépit de la connaissance de ses conséquences négatives
      • Physiques, psychologiques, relationnelles, familiales et sociales
                                                                             (Goodman, Br J Addict, 1990)
    → Pas le produit mais l’ utilisation qu’en fait le sujet

               Centration de l’existence de l’individu sur l’objet                •  Envahissement
             d’addiction au détriment des autres investissements                     vie sujet
                                                                                  • Perte de
                                                                                     contrôle
                                                                                  • Impossibilité
                                                                                     arrêter ou
                                                                                     réduire
                                                                                  • Craving
                                                                                  • +/-dépendance
                                                                                     physique
De la recherche des effets plaisir « être bien » à la recherche du soulagement, « ne plus être mal »
Addictions et comorbidités psychiatriques Focus schizophrénie - Dr Aurélia GAY Rencontre thématique LOIREADD
Schizophrénie: de quoi parle t’on?

  ❌
                                            Tb psychiatrique chronique
                                                Prévalence: 0,5 à 1%
                                                 Début: 15-25 ans

                                        Expression clinique hétérogène
                                   Trois grandes catégories de symptômes:

                            Symptômes « négatifs »
                              (apragmatisme, repli
                            social, émoussement des      Symptômes « cognitifs »
 Symptômes « positifs »       affects, pauvreté du        (troubles exécutifs, de
(hallucinations, éléments           discours…)               l’attention, de la
     délirants…) et
                                                                mémoire…).
     désorganisation
Addictions et comorbidités psychiatriques Focus schizophrénie - Dr Aurélia GAY Rencontre thématique LOIREADD
Quelques chiffres
•   Troubles de l’usage de substance (TUS): X4,6 chez schizophrènes / population générale1
•   Tb psychotique: X3,5 chez patients consultant pour TUS / population générale4

TUS et tb schizophréniques2                                             Comorbidités addictives chez les
• Produits:                                                                  sujets schizophrènes:
     • Cannabis: 26,2% (usage actuel: 16%5)                            • 40-50% des cas2
           •   Schizophrènes hospitalisés: 33% consommateurs           • 70% avec nicotine3
               dont 88% dépendants5
      • Alcool: 24,3%,
      • Stimulants: 7,3%                                              1er épisode
•   Hommes>Femmes (OR: 3,43, 95% CI 3,01-3,92)                        • TUS: 59% 8
•   Stable entre 1990 et 2017                                         • Cannabis++: 33%9
     Benzodiazépines6                                                         •    Début usage régulier ≈6 ans
     • prévalence variable, < cannabis et stimulants
     • sp thymiques associés                                   1
                                                               Malchow et al, 2012; 2 Hunt et al., 2018; 3 Carra et al., 2012;
     Addictions comportementales                                 4 Libuy et al., 2018; 5Lejoyeux et al., 2014; 6De la Iglesia-

     • Jeux d’argent7: 5-20%                                   Larrad et al., 2019; 7Fortang et al., 2018;8Abdel-Baki et al.,
     • Jeux vidéos-Internet: 22%                                                                    2017; 9Myles et al., 2015
Addictions et comorbidités psychiatriques Focus schizophrénie - Dr Aurélia GAY Rencontre thématique LOIREADD
Quelques chiffres
 Début plus précoce4: 2 ans                  Patients résistants aux traitements psychotropes5
                                             •   Tabac : 56% des cas
 • 2,7ans pour cannabis
                                             •   Alcool : 51% des cas
 • Pas OH seul                               •   TUS, Autres : 51% des cas

Episode psychotique induit par une substance1
• 26% évoluent vers schizophrénie
• ½ dans les 3 ans
• 41,2% avec cannabis
• FR: âge jeune, passage acte autoagressif

      Tb schizotypique→schizophrénie3
      • TUS: 33,1%
      • Cannabis: 58,2%

TUS associé transition psychotique chez sujets UHR quand addiction actuelle2
                  1 Starzer   et al., 2018; 2Kraan et al., 2016; 3Hjorthoj 2018; 4Large et al., 2011; 5Kennedy et al., 2014
Addictions et comorbidités psychiatriques Focus schizophrénie - Dr Aurélia GAY Rencontre thématique LOIREADD
Nature du lien?

* La schizophrénie favorise l’usage puis l’addiction

* L’addiction entraine l’émergence d’une schizophrénie
  * ex: cannabis et psychose

* Facteurs de vulnérabilité communs

* Addiction et schizophrénie interagissent et se
  maintiennent l’un l’autre

                                                   Green et al., 2007; Khokhar et al., 2017
Addictions et comorbidités psychiatriques Focus schizophrénie - Dr Aurélia GAY Rencontre thématique LOIREADD
Nature du lien?

      La schizophrénie favorise l’usage puis l’addiction
      • Automédication-autosoulagement1 (symptômes, effets secondaires)
      • Cumul FR exposant TUS2

Peu de liens démontrés entre le type de substance consommée et la nature des symptômes
• Amélioration de certains sp avec abstinence3, 4

    Mais pour les patients des attentes spécifiques vis à vis de la consommation:
    • Pour ses effet stimulants / agréables
    • Pour augmenter les interactions sociales
    • Pour lutter contre les effets indésirables des médicaments (autours de 35%-40%)
    • Pour lutter contre les symptômes de la maladie (autour de 35 %)
                                                                        1Khantzian,  1997; 2Mueser, 1990
                                                                   3Boggs et al., 2017; 4Rabin et al., 2017
Addictions et comorbidités psychiatriques Focus schizophrénie - Dr Aurélia GAY Rencontre thématique LOIREADD
Nature du lien?

* La schizophrénie favorise l’usage puis l’addiction

* L’addiction entraine l’émergence de la schizophrénie
  * ex: cannabis et psychose
  * « Diathesis-stress model »: vulnérabilité neurobiologque
     interagissant avec stresseurs environnementaux dont TUS

* Facteurs de vulnérabilité communs

* Addiction et schizophrénie interagissent et se maintiennent l’un
  l’autre

                                                       Green et al., 2007; Khokhar et al., 2017
Addictions et comorbidités psychiatriques Focus schizophrénie - Dr Aurélia GAY Rencontre thématique LOIREADD
Cannabis et schizophrénie
                                                                Méta-analyse de 35 études
     Âge de début plus précoce1
                                                                11 études psychose/cannabis

                         Parmi d’autres facteurs environnementaux
                         et biologiques
                         • Action synergique avec trauma infantile3

                                                    Ce risque augmente de 50 à 200%
L’utilisation au cours de la vie augmente           chez les plus forts consommateurs
       le risque de psychose de 40%                 (OR = 2,09; IdC 95%: 1,08 – 6,13)
       (OR = 1,41; IdC 95%: 1,20 – 1,65)
                                                    Effet dose-réponse2, concentration THC
                                                    Age de début

                                               1Myles   et al., 2012; 2Marconi et al., 2016; 3Gage et al., 2016
Nature du lien?

* La schizophrénie favorise l’usage puis l’addiction

* L’addiction entraine l’émergence d’une schizophrénie
  * ex: cannabis et psychose

* Facteurs de vulnérabilité communs
  * facteurs génétiques, altération circuits fronto limbiques,
    environnementaux

* Addiction et schizophrénie interagissent et se
  maintiennent l’un l’autre
                                                      Green et al., 2007; Khokhar et al., 2017
Nature du lien?

Facteurs de vulnérabilité communs
• facteurs génétiques, altération circuits fronto limbiques, environnementaux

   “Reward deficiency syndrome”1 : physiopathologie commune impliquant
   dysfonctionnement circuit de la récompense et motivation DA
   •   Libération DA striatale diminuée et hypersensibilité système DA
         • Ex: Tabac et schizophrénie: réponse stimuli-induite amplifiée VMPFC / tabac seul4

   Vulnérabilité polygénique partagée2
   •   brain-derived neurotrophic factor (BDNF), catechol- O-methyltransferase (COMT),
       protein kinase B (AKT), Tabac: gène Rnicotinique Ach
   •   Vulnérabilité génétique pour schizophrénie si facteur environnemental cannabis
       présent
   •   Vulnérabilité génétique pour schizophrénie prédit initiation cannabis3

                                   1Green   et al., 1999; 2Hartz et al., 2017; 3Gage et al., 2016; 4Potvin et al., 2016
Nature du lien?

* La schizophrénie favorise l’usage puis l’addiction

* L’addiction entraine l’émergence d’une schizophrénie
  * ex: cannabis et psychose

* Facteurs de vulnérabilité communs

* Addiction et schizophrénie interagissent et se
  maintiennent l’un l’autre

                                                   Green et al., 2007; Khokhar et al., 2017
Lien multidimensionnel
                             Automédication
                Dysfonctionnement du système entretien l’usage

                   Facteurs environnementaux
                   ex: traumatismes précoces

                             Vulnérabilité partagée
                èìusage cannabis chez adolescent
Schizophrénie   vulnérable/psychose                              Addiction
                èdéclenchement schizophrénie + poursuite
                usage

                Facteurs neurobiologiques:
                Héritabilité génétique
                Dysrégulation dopaminergique / Anomalies
                du système de récompense

                      Toxicité de l’addiction                1Khokhar   et al., 2017
Quel impact ?
ì mortalité et morbidité
                           Suicide et accidents

                                      Hunt et al., 2018; Hjorthoj et al., 2015
Quel impact?
                                            Sur la schizophrénie
   Clinique et complications                                            Prise en charge                                             Aspects sociaux
                        Niveau                                                      îaccès interventions
                   fonctionnement5                                                    psychosociales9
                     Comorbidités
                     somatiques6                                                 Moins bonne réponse au
                                                                                       traitement9                                   Incarcération7
                       Sp extra-
                      pyramidaux2                                                      Observance8
                                                                                                                                          Exclusion,
                 Risque      suicidaire4                                                                                                marginalisation,
                       Tb du                                                           Rechutes7                                             SDF7
                  comportement3,
                     violence10                                                      Hospitalisations:
                                                                                       longueur et                                       Chômage3
                       Sp négatifs2                                                     fréquence7
                        et positifs5
                                                                                      ìdurée psychose
                  Retard      diagnostic1                                               non traitée
1Starzer   et al., 2018;2Potvin et al, 2006; 3Reddy et al, 2014; 4Ostergaard et al., 2017; 5Schoeler et al., 2016; 6Adrian and Barry, 2003; 7Hunt et al., 2018; 8Foglia
                                                                                                                et al., 2017; 9Lejoyeux et al., 2014; 10Lamsa et al., 2019
versus 41.90% of those with CS (Table 2 and Figure 2), which                 adherence is less in DD. Among those who continued in
is statistically issignificant   at the
                      statistically      24 month
                                     significant   at follow-up.
                                                      the 24 month Drop-      follow-up,
                                                                       follow-up. Drop- relapse   was alsorelapse
                                                                                              follow-up,   greaterwas
                                                                                                                   in DD
                                                                                                                       alsothan in CS,inand
                                                                                                                             greater     DD than in CS, and
out is significantly
                 out isgreater    in CS than
                          significantly        in DDinatCSmonth
                                          greater          than in1 (14%      significant
                                                                    DD at month  1 (14% in month    1 (Figure
                                                                                              significant     4). 1 (Figure 4).
                                                                                                          in month
vs. 6%; p=0.0127).
month 24, drop
                 vs. 6%;
                 month
                          However,
                             p=0.0127).
                        out 24,
                                       at the
                              is greater
                                   drop out
                                            However,  Quel impact?
                                                end of atthethe
                                            in isDDgreater
                                                     (62% vs.
                                                             follow-up,
                                                                 end of the follow-up,
                                                             in 50.7%;             An association An
                                                                  DD (62% vs. 50.7%;               study  was madestudy
                                                                                                       association   to analyze   how to
                                                                                                                           was made     theanalyze how the
                                                                              socio-demographic     and clinical variables     affectvariables
                                                                                                                                        the
p=0.0470) (Figurep=0.0470)3). Therefore,
                                  (Figure 3).
                                                  Pronostic de l’addiction
                                             in Therefore,
                                                  the end, treatment
                                                              in the end, treatment           socio-demographic     and clinical                affect the

                                                                                                                      80                           80
             Schizophrenic D. Schizophrenic11D.                               11                                                                                           Dual disease      Dual disease
                                                                                                                      70                           70                      Control           Control
                    Bipolar D.                   9 D.
                                             Bipolar                      9
                                                                       60 1                                                                        60
                   C. Eating D         2   C. Eating D
                                                       Polyconsommation++
                                                         2
                                                       • Avec

                                                                                                      % of patients

                                                                                                                                   % of patients
                                              6
                                                              et sans substance
                                                                           50                                                                      50
                          O.C.D.                  O.C.D.   6
                                                                                                                      40                           40
                 Depressive D.         Depressive D.                22                      22

                 Personality D. Personality   D.                                                                      30                           30
                                           8                             8
                            (Principal Diagnosis)
          (Principal Diagnosis)
                 Personality D. Personality D.                                                                        20                           20
                                                                    22                      22
                          (Associated Diagnosis)
        (Associated Diagnosis)
                                                                                                                      10                           10                      Rechutes++
                   Adaptive D.       Adaptive D.                         24                      24

                                                                                                                       0                            0
                  Anxiety D.w              Anxiety D.w         18                      18                                  1   3                   6    91     123   156    189     12 24
                                                                                                                                                                                   21   15    18     21     24
                                                                                                                                                             Month                Month
                                   0              10       0 20          10    30      20               30
                                                           %                       %
                                                                                                      Figure 2                     Figure 2 of abstinence
                                                                                                                                     Evolution        Evolution  of abstinence
                                                                                                                                                              in patients with in patients with
     Figure 1           Figure 1 psychiatric
                           Principal      Principal psychiatric diagnosis
                                                diagnosis                                                                                             psychiatric
                                                                                                                                     psychiatric disorders        disorders
                                                                                                                                                           associated to associated to
                                          associated to alcoholism
                           associated to alcoholism                                                                                                   alcoholism vs. control
                                                                                                                                     alcoholism vs. control
                                                                Jorge F. Sánchez-Peña, et al.                              Psychiatric disorders associated with alcoholism
31                 31                                                   Esp PsiquiatrActas
                                                                  Actas2013                Esp Psiquiatr 2012;40(3):129-35
                                                                                      2012;40(3):129-35
                                                                                                                        1Lejoyeux et al., 2014
                                                                                                                                                     131             131
Quel impact?
          Tb cognitifs et imagerie

Tb cognitifs (Cannabis++):ì
• Si usage actuel
• ìavec âge1,2,4
• Mais meilleur fonctionnement cognitif, socio-émotionnel initial 2,3,4

Imagerie:
• Altérations similaires (↘SG) mais légèrement plus marquées (cortex
   cingulaire, CPFDL, frontotemporal, hippocampe et striatum)
• Tendance moins d’anomalie initialement
    • Déclin après 5 ansTroubles
                         4

           Troubles       cognitifs          Troubles              1Bogaty et al., 2018;
           cognitifs                         cognitifs             2Yucelet al., 2010;
                                                                   3Rabin et al., 2011
                                                                   4Adan et al., 2017
                                                                   5Stoychev 2019
Quel impact?
Prise en charge
Prise en charge
                       Manque d’études
                   Peu ou pas de guidelines
              Psychothérapie et pharmacothérapie

        Prévention+++

 Dès le 1er épisode psychotique
è PEC groupale, psychoéducation
  è ↘efficacité avec le temps

                    PEC intégrée et
                     individualisée
Prise en charge
                                             Treatments for addiction
                              Editorial      Rethinking the Role of Comorbidity and
                                             Clinical Subtypes 1

• Faible adhésion aux traitements en
      particulier sur long terme3                                           1.   Patkar et Li, 2010
    • Motivation très instable4                                             2.
                                                                            3.
                                                                                 Bennett et al., 2017
                                                                                 Tracy et al 1995
                                               Alliance thérapeutique
       • Progression lente5                                                 4.
                                                                            5.
                                                                                 Horsfall et al 2009
                                                                                 Barrowclough et al 2006
                                                                            6.   Bellack et al 2006
                                                                            7.   Nice, 2011; 2015
                                                                            8.   Crockford et al., 2017
Le consensus2,6,7,8
     – Dépistage routinier des comorbidités
     – Intégrer les traitements psychiatriques et addictologiques (psychosocial et pharmaco)
     – Thérapeutiques prenant en compte l’évolution fluctuante de la motivation
     – Modèles de réduction des risques plus appropriés que modèles d’abstinence (en
        particulier en début de traitement)                    S’adapter au stade du patient
     – Impliquer les proches (famille, caregiver)
                                                 Objectifs fonctionnels
Psychothérapies
                                                                               De Witte et al., 2013
                                                                       EM en 4 séances4
   • Entretien motivationnel
   • Thérapie cognitivo-comportemental                         *    Adaptations necessaires2,3
     (TCC) avec approche de prévention                             * Clinique schizophrénie : barrière
     de la rechute
                                                                     au changement
        •  Des interventions centrées sur les
           déterminants
            Efficacité      de l’addiction
                         des  Traitementset la résidentiels* intensifs
                                                               Faible insight
                                                                         longs (un an)
Régulation des émotions                                    *   Apragmatisme
           modification du style de vie
→3ème vague TCC           pour les patients en échec ambulatoire
        • Stratégies pour ↘usage, gérer
           craving et stress
                                                                   *    Déficits cognitifs
   • Approche familiale
     (psychoéducation)                                                  *   s’opposant au traitement de
   • Management contingence1                                                l’information, à la résolution de
                                                                            problèmes, et à la planification
                                                                            d’une tâche
   • Interventions multiples++
   • Case manager
    èAméliore le pronostic global mais                             *    Limitations des support et
          effets modestes sur les                                       habiletés sociales
              consommations
                             1Horjthoj   et al., 2009; 2Van Horn et Bux et al., 2001; 3Clemente et al., 2008; 4Ziedonis et al., 2005
Pharmacothérapie

* Traiter à la fois les troubles psychotiques et les troubles addictifs
  * APA: Effets positifs croisés sur la stabilisation des addictions, mais
     effets très modérés, voir nuls sur TUS primaires (Cocaïne, Alcool 1)

* Utiliser des APIIG, éviter les neuroleptiques conventionnels2,3,4,5,6
  * Effets Extra-pyramidaux exacerbés chez patients dual disorders
  * Clozapine8, Olanzapine
      * MAIS EI, sd métabolique

* Antipsychotiqpues atypiques d’action prolongée++
   * è risperidone7                                                    1 Kishi T, 2013
   * Aripiprazole?, effet sur TUS (cocaïne et OH) et tolérance         2San et al,
                                                                       3 Green, 2006
                                                                                    2007

                                                                       4 Lev-Ran et al, 2012
                                                                       5Potvin et al., 2009
                                                                       6 Price SA, Brahm NC
                                                                       7Azorin et al., 2016
                                                                       8Arranz et al., 2018
Adhésion au traitement

                         Foglia et al., 2017
Pharmacothérapie

* Utiliser les traitements des addictions1,2,3
   * Naltrexone4,Disulfiram,
     * Acamprosate, Nalmefène, Baclofène…
   * Bupropion, Substitution nicotinique
   * Autres…

* Se méfier des interactions médicaments/substances ou médicaments
  entre eux
   * TdR cardiaque
      * Cocaïne + NLP / Méthadone + NLP / Tabac + NLP
   * Dosages plasmatiques

          Intensifier l’éducation thérapeutique               1 Petrakis et al, 2006
          Monitoring observance et complications somatiques   2 Green et al 2007
                                                              3 Azorin et al., 2016

          Un coordinateur                                     4Sawicka et Tracy, 2017
Programme intégré de prise en
                          charge (1)
                                                           Réhabilitation cognitive
                                                                Mindfulness
                                                                     APA
            Schizophrénie                                   Stimulation cérébrale         Addiction
                                                                 Pair aidant
                                                                      …
               Antipsychotiques                           Pharmacothérapies              Entretien
                 atypiques(2)                                 Traitement               motivationnel
                 Réhabilitation                                troubles                    TCC
                 psychosociale                             somatiques, VIH…           Management des
                                                                                       contingences
                                                            Psychoéducation
                                                    Travail en réseau
                                        Intensification PEC dans période à risque
                 UCSA                              Approche familiale

(1) Mueser et Gingerich, 2013 ; (2) HAS 2007; (3) Bennett et al., 2017
Focus tabac
                                 69
  70                                            schizophrènes

                    58                          bipolaires
  60
             52                                 EDM
  50
                                                population générale
                          41
  40
                                      Désir d’arrêt du tabac chez des patients institutionnalisés
  30
                                                • Exploiter toute fenêtre d’opportunité
  20
                                                • Encourager activement une démarche
  10                                              d’arrêt
   0                                            • Stratégie pharmacologique de sevrage
                                                  identique à celle de la population
Etudes observationnelles comme contrôlées ne
                 suggèrent                        générale
   pas de décompensation psychotique post       • Attention à la sous-substitution
                  sevrage
                                                • Organiser un suivi rapproché
 Rapport bénéfice-risque clairement en
          faveur du sevrage                     • Envisager une approche souple
                                                             Fagerstrom et Aubin, 2009; Ruther et al., 2014
Formes orales
•   Gommes, pastilles
•   1 à 10/jour
Conclusions et
pistes pour une meilleure complémentarité des PEC

  1.   Fréquente association des troubles psychotiques et addictologiques avec
       retentissement majeur sur le pronostic
  2.   Manque d’études portant sur la PEC des DD et manque de culture
       psychiatrique et addictologique d’une prise en charge intégrée de ces
       troubles
  3.   Développer la culture du travailler ensemble
       *   Formation
       *   Coordination : Intégrer et structurer les parcours (dépistage/
           diagnostic/ orientations/ traitements/ suivis) de soins des patients
           comorbides
           *    Plans régionaux /ELSA
           *    Revue de morbi-mortalité et staff pluridisciplinaires
       *   Partager les compétences d’évaluation et de traitements en tenant
           compte des spécificités liées au double trouble
Quelques références bibliographiques

*   Hunt GE, Large MM, Cleary M, Lai HMX, Saunders JB. Prevalence of comorbid substance use in schizophrenia spectrum disorders
    in community and clinical settings, 1990-2017: Systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol Depend. 2018 01;191:234–58.

*   Khokhar JY, Dwiel LL, Henricks AM, Doucette WT, Green AI. The link between schizophrenia and substance use disorder: A unifying
    hypothesis. Schizophr Res. 2018;194:78–85.

*   Schoeler T, Monk A, Sami MB, Klamerus E, Foglia E, Brown R, et al. Continued versus discontinued cannabis use in patients with
    psychosis: a systematic review and meta-analysis. Lancet Psychiatry. 2016 Mar;3(3):215–25.

*   Hjorthøj C, Østergaard MLD, Benros ME, Toftdahl NG, Erlangsen A, Andersen JT, et al. Association between alcohol and substance
    use disorders and all-cause and cause-specific mortality in schizophrenia, bipolar disorder, and unipolar depression: a nationwide,
    prospective, register-based study. Lancet Psychiatry. 2015 Sep;2(9):801–8.

*   De Witte NAJ, Crunelle CL, Sabbe B, Moggi F, Dom G. Treatment for Outpatients with Comorbid Schizophrenia and Substance Use
    Disorders: A Review. Eur Addict Res. 2014;20(3):105–14.

*   Azorin J-M, Simon N, Adida M, Belzeaux R. Pharmacological treatment of schizophrenia with comorbid substance use disorder.
    Expert Opin Pharmacother. 2016;17(2):231–53.

*   Bennett ME, Bradshaw KR, Catalano LT. Treatment of substance use disorders in schizophrenia. Am J Drug Alcohol Abuse. 2017 Jul
    4;43(4):377–90.

*   Traité d’addictologie (2° Éd.) REYNAUD Michel, KARILA Laurent, AUBIN Henri-Jean, BENYAMINA Amine [Internet]. Librairie
    Lavoisier. [cited 2016 Dec 30]. Available from: http://www.lavoisier.fr/livre/medecine/traite-d-addictologie-2-ed/reynaud/descriptif-
    9782257206503
Vous pouvez aussi lire