Aline DECHANET - Cheffe de Projets - URC PNVS
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Aline DECHANET – Cheffe de Projets - URC PNVS 10/12/2018 1
Conception d’un CRF
CRF (Case Report Form) :
Document, quel que soit son support
(électronique/papier) , destiné à recueillir toutes les
informations requises par le protocole concernant
chaque personne qui se prête à la recherche et devant
être transmises au promoteur.
Objectif : Obtenir des données utilisables pour
répondre aux questions (objectifs et critères
d’évaluation) du protocole
10/12/2018 2A partir du protocole accepté
De quoi doit-on s’assurer auprès de l’investigateur à
partir des objectifs et des critères de jugement ?
Quels peuvent être les points bloquants au recueil des
données ?
Comment arriver à un dictionnaire de données final
(ensemble des données qui seront nécessaires à
l’analyse) ?
Avec quels intervenants ?QCM Quelles sont les données à recueillir au moyen du CRF ? Pourquoi ? 1- Les informations que l’investigateur pense nécessaires (sans rapport au protocole) 2- Seulement les informations contenues et demandées dans le protocole 3- Les informations du protocole et toute donnée complémentaire demandée par l’investigateur après acceptation du protocole : toute information est bonne à prendre et pourra servir à l’analyse Quel niveau de remplissage des données est demandé ? Pourquoi ? 1- Pas de contrainte particulière 2- Un taux de donnée manquante est communément accepté (ex : 5%) 3- Toutes les informations doivent être recueillies
QCM Quelles sont les données à recueillir au moyen du CRF ? Pourquoi ? 1- Les informations que l’investigateur pense nécessaires (sans rapport au protocole) 2- Seulement les informations contenues et demandées dans le protocole 3- Les informations du protocole et toute donnée complémentaire demandée par l’investigateur après acceptation du protocole : toute information est bonne à prendre et pourra servir à l’analyse Quel niveau de remplissage des données est demandé ? Pourquoi ? 1- Pas de contrainte particulière 2- Un taux de donnée manquante est communément accepté (ex : 5%) 3- Toutes les informations doivent être recueillies
Cas pratique : un essai clinique randomisé
Objectif principal : évaluer l’impact d’un programme de
prévention des troubles psychologiques vs des soins usuels en
termes de dépression post-natale (score EPDS 11) dans les 3
mois après l’accouchement au sein d’une population
vulnérable et précaire
Objectif secondaire : Evaluer l’impact de cette intervention
ciblée de prévention par rapport aux soins usuels, sur la qualité
de l’attachement de l’enfant (Vulnerable Attachment Style
Questionnaire (VASQ))
Quelles sont les informations nécessaires à recueillir (et
sous quelle forme) pour pouvoir répondre aux objectifs ?Cas pratique : un essai clinique randomisé
Objectif principal : évaluer l’impact d’un programme de prévention des troubles
psychologiques vs des soins usuels en termes de dépression post-natale (score EPDS 11>10)
dans les 3 mois après l’accouchement au sein d’une population vulnérable et précaire
Objectif secondaire : Evaluer l’impact de cette intervention ciblée de prévention par rapport
aux soins usuels, sur la qualité de l’attachement de l’enfant à 6 et 12 mois après
l’accouchement (Vulnerable Attachment Style Questionnaire (VASQ))
Qui ?
Population « vulnérable et précaire » : l’ensemble des critères d’inclusion
qui définissent cette population doivent être listés
Quoi ?
Le bras de traitement doit être indiqué (même au format bras A / bras B si
en aveugle)
Tous les items du score doivent être recueillis pour en calculer un score
global puis le binariser
Le score doit être validé, la méthode de calcul doit être claire (le score
EPSD 11 n’existe pas…)
Quand ?
A 3, 6 et 12 mois : au moins 3 visites de suivi doivent donc être organiséesLes règles absolues de l’élaboration d’un
cahier d’observation d’une étude
Le CRF doit être le miroir du protocole
Les critères d’inclusion et de non inclusion doivent être identiques à ceux du
protocole
Vérifier que les variables du CRF sont en adéquation avec celles du protocole
Les critères de jugement principal et secondaires doivent êtres clairement
formulés
Si critère de jugement principal = nb de jours vivants sans antibiotique (sur 28j)
Il faudra chaque jour recueillir :
statut vital (vivant/décédé)
prise d’antibiotique (OUI/NON)
En cas d’analyse de survie
Les dates des évènements doivent obligatoirement être notifiées
Statut vital retrouvé pour tous les patients (recherche par CepiDC par exemple)
8
10/12/2018Les règles absolues de l’élaboration d’un
cahier d’observation d’une étude
Vérifier l’intitulé et le format des variables qui doivent permettre de
répondre aux objectifs
Exemples : délais d’évènements, ou mesures répétées
Prévoir un formulaire d’EIG / Déclaration de grossesse
S’assurer de la conformité du cahier d’observation avec la
réglementation (CNIL)
Prévoir un bilan de fin d’étude
Prévoir une validation des données par l’investigateur à chaque
visite ou en fin d’étude + une attestation à la fin du CRF papier
10/12/2018 9Les règles absolues de l’élaboration d’un
cahier d’observation d’une étude
Ni trop, ni trop peu se limiter aux informations nécessaires à
l’analyse des résultats
Chaque variable doit être remplie : Attention aux nombre de variables à
recueillir
Données manquantes = queries (temps TEC/ARC ++++)
Respecter l’ordre logique dans lequel les données sont obtenues
au cours du suivi des personnes
Inclusion puis V1, V2...
Faire des modules
regrouper les informations relatives au même domaine
Biologie, signes vitaux
Regrouper par intervenants
Clinicien, psychologues....10/12/2018 11
Conception du CRF: Conseils d’élaboration Solliciter tous les intervenants Avoir l’esprit critique Ne pas brûler les étapes : Risque de modifications en cours d’étude Doivent être évitées Uniquement en cas d’amendement ou d’ajouts de variables Vérifier la disponibilité des données (attention aux différences de pratiques) Ex: CRP seulement dans quelques laboratoires, unités... Être claire et précis Les questions doivent être comprises sans efforts et sans ambiguïté
Conception du CRF: Conseils d’élaboration Éviter les abréviations, les sigles ainsi que les répétitions Eviter les questions négatives Le prélèvement n’a-t-il pas été effectué ? Adapter le temps de recueil des informations au type d’étude Ex : Score de gravité à répéter fréquemment en réanimation Ne pas hésiter à mettre les définitions ou des aides en regard des questions Nombre de paquets-années
Conseil d’élaboration : Types de questions
Choisir le format le plus adapté à la réponse attendue
Question ouverte
Question fermée / semi-ouverte
Question dichotomique
Question relative
Format numérique
Format Date / Heure
Cas des questions ouvertes
"Quels sont les effets indésirables observés ?
Réponse en texte libre À ÉVITER AU MAXIMUM !
Utilisation difficile
Saisie, Analyse, Contrôle, Codage…
Risque d’oubli
10/12/2018 14Conseil d’élaboration : Types de questions
Boutons radios (questions fermées) ou liste déroulante :
Oui / Non
Fait / Non fait
Positif / Négatif
Masculin / Féminin
Une 3ème réponse peut être envisagée :
NA : non applicable Test de grossesse pour les hommes
ND : non disponible
Mais éviter NSP : Ne sait pas !
10/12/2018 15Conseil d’élaboration : Types de questions
Cases à choix multiples en précisant le nombre de réponses
possibles
Mais privilégier le choix unique avec O/N en face de chaque item
Texte libre, de type "Si autre, préciser :
" À ÉVITER SI POSSIBLE !
10/12/2018 16Conseil d’élaboration : Format des variables
Pour les réponses, prévoir des cases ouvertes, avec un seul
caractère (lettres ou chiffres) par case
Date/Heure : choisir le format adapté JJ/MM/AAAA ou MM/AAAA / 12
heures ou 24 heures, par exemple :
Date de la visite : |__|__| / |__|__| / |__|__|__|__| (JJ/MM/AAAA)
Heure : |__|__| h |__|__| min
Date de naissance : |__|__| / |__|__|__|__| (MM/AAAA)
Données numériques (entières ou décimales) : l’unité de
mesure, les normes de laboratoire ou de la pathologie, par
exemple :
Glycémie à jeun : |__|__| , |__| g/l
ou mmol/l
10/12/2018 17Etapes clés Préparation du Draft / Listing des données Validation du CRF 10/12/2018 18
Préparation du Draft / Listing des données
Qui ?
Investigateur, Statisticien, CP, ARC, Data Manager
Quand ?
Dès la finalisation du protocole
Quoi ?
Listing des variables et/ou draft du CRF
Le plus précis possible
Impliquer le Statisticien & data manager dès la conception du draft
10/12/2018 19Circuit de validation
Avant son utilisation, il est nécessaire de faire relire le CRF à plusieurs
personnes différentes
Composition d’un comité de relecture et de validation :
Investigateur, Biostatisticien, ARC, CEC et/ou Chef de Projet, Data Manager,
TEC...
Utiliser l’application "suivi des modifications" dans Word, en mettant le
trigramme au début du commentaire (CRF papier ou draft e-CRF)
Faire des tests de remplissage à blanc avec des données fictives ou réelles
pour vérifier :
Que toutes les questions sont claires
Que le CRF est facile à remplir (un CRF bien présenté incite à un remplissage plus
soigneux)
La présence de questions redondantes
Vérifier que les informations requises par le protocole figurent dans la version finale
du CRF
10/12/2018 20Les différents types de CRF
CRF papier
e-CRF
10/12/2018 21Le CRF papier De moins en moins utilisé Document à imprimer en dupliqué (un exemplaire promoteur à déliasser et un exemplaire investigateur destiné à rester sur site) Pochette au début du CRF pouvant contenir la note d’information et formulaire de consentement + la fiche de coordonnées, les échelles d’évaluation, les questionnaires patients, carnet rendez vous patient... 10/12/2018 22
Le CRF papier Sur chaque page du CRF doivent figurer : l’identification du patient, le nom de l’étude et le nom ou le numéro de la visite = le bandeau Nécessaire pour la saisie Contraintes pour les investigateurs et les TECs Numéroter les pages Prévoir un intercalaire pour chaque visite ou chaque partie : Visite d’inclusion, Visite de suivi à 3 mois... Bilan de fin d’étude, Attestation investigateur, EI/EIG Bien soigner la présentation 10/12/2018 23
Prévoir des intercalaires 10/12/2018 24
Format des questions
Exemple 1 : question conditionnelle
Diabète gestationnel : oui non
si oui, traitement du diabète gestationnel : oui non
si oui : régime insulinothérapie
25Le CRF papier : Format des questions
Exemple 1 : question conditionnelle
Diabète gestationnel : oui non
si oui, traitement du diabète gestationnel : oui non
si oui : régime insulinothérapie
Diabète gestationnel : oui non
si oui, traitement du diabète gestationnel : oui non
si oui : régime insulinothérapie
26Le CRF papier : Format des questions
Exemple 2 : question à choix multiple
Manifestation(s) allergique(s) :
fièvre fièvre
prurit prurit
urticaire urticaire
éosinophilie éosinophilie
leucopénie leucopénie
autre autre
27Le CRF papier : Format des questions
Exemple 2 : question à choix multiple
Manifestation(s) allergique(s) : Manifestation(s) allergique(s) :
fièvre oui non
prurit si oui,
urticaire fièvre oui non
éosinophilie prurit oui non
leucopénie urticaire oui non
autre éosinophilie oui non
leucopénie oui non
autre oui non
si autre, préciser
28Le CRF papier : Format des questions
Proposer des cases à cocher plutôt qu’un pré-codage numérique
ex : 1 = masculin , 2 = féminin), car à recopier, c’est source
d’erreurs et fastidieux
Eviter les items à rayer / à entourer
29Plan type du CRF papier
S’aider d’un plan type de cahier d’observation à adapter pour l’étude
Page de Garde
La mention CRF doit figurer dans la page de garde
Titre de l’étude
Code projet
Identifications (adresse, fax, tel, mail)
Promoteur (avec son logo)
Investigateur Coordonnateur
Chef de Projet
ARC
N°du patient
N°du centre
Ne pas oublier d’identifier la tranche lorsque c’est un classeur !
10/12/2018 3010/12/2018 31
10/12/2018 32
Calendrier de suivi (flow chart) Permet de suivre le déroulement chronologique de l’étude 10/12/2018 33
10/12/2018 34
Plan type du CRF papier
Réalisation des différentes sections
Notice d’information +/- formulaire de consentement
Pré-inclusion/Inclusion :
Critères d’inclusion et de non inclusion
Données démographie
Bilan initial (examens cliniques, (micro)biologiques, radiologiques à J0 …)
Visites de suivi
Examens cliniques, biologiques, microbiologiques, radiologiques, évaluation de la douleur,
questionnaires qualité de vie, tests ...
Antécédents
Traitements associées
Évaluation de l’efficacité : données cliniques et para cliniques (examens biologiques, ECG …)
Évaluation de la tolérance : données cliniques et para cliniques
EI
EIG
Traitements concomitants
Bilan de fin d’étude
Attestation investigateur 35
10/12/2018CRF Papier : Avantages Facilité d’utilisation par l’investigateur : Disponible pour un remplissage en parallèle de la consultation ou au lit du malade Pochette contenant la note d’information et formulaire de consentements + questionnaires... Pas besoin d’ordinateur et de connexion Internet Plus rapide pour les études simples, avec peu de centres et peu de patients à inclure 10/12/2018 36
CRF Papier : Inconvénients
Logistique lourde
Beaucoup de papier
Besoin de réimprimer le document lorsqu’il y a des modifications cout
+++ (réimpression + temps ARC)
Procédure de remplissage du cahier contraignante
Beaucoup de données erronées
Les corrections se font directement sur le CRF par l’investigateur ou par la
personne mandatée par l’investigateur. Chaque erreur doit être barrée
d’un trait de manière à la laisser visible, corrigée, paraphée et datée
Beaucoup d’aller retour pour les demandes de correction (queries)
Mauvaise visibilité de l’avancement de l’étude , suivi difficile
Pas connaissance des inclusions en temps réel Fax
Déplacements fréquents des ARC
Pas de possibilité de savoir en amont si les CRFs sont bien complétés avant
le monitoring
Contrôle de cohérence à réaliser lors du monitoring
Besoin de déliasser les pages (temps +++) oubli, perte
10/12/2018 37CRF Papier : Inconvénients
Double saisie des données pour disposer de la base de
données et avant traitement statistique
Suivi des modifications complexes
Les queries ne sont pas intégrer dans le CRF mais dans un
document annexe
Si plusieurs versions du CRF certaines queries sont transmises
mais non applicable
Documentation volumineuse
Stockage des CRFs sur sites et archivage des feuilles déliassés
10/12/2018 38E-CRF : Cas de Cleanweb
Cahier d’observations de données électronique est un
système de collecte et de monitoring partiel des données
d’études cliniques, via le réseau internet, selon un
protocole de transfert sécurisé (cryptage, code d’accès...)
Accessible à partir de n’importe quel poste informatique
disposant d’une connexion internet
Connexion via un identifiant et un mot de passe
personnel
10/12/2018 39Quelques pistes pour concevoir l’e-CRF
Données à recueillir
- parties clés (modules), organisation et sous-parties (CJ principal et secondaires)
Qui fait quoi et quand ?
- profil (s) : visibilité des modules, droits d’écriture/lecture
40Organisation type de l’ e-CRF
Inclusion
- données démographiques
- critères d’éligibilité : critères d’inclusion et de non inclusion
41Organisation type de l’ e-CRF
Inclusion
- données démographiques
- critères d’éligibilité : critères d’inclusion et de non inclusion
Randomisation
- bras de randomisation
tenir compte des spécificités de la randomisation
(fenêtre de randomisation, profil, aveugle et durée de l’aveugle…)
42- droits de randomisation microbiologiste
- masqué 24h vis-à-vis au réanimateur
43Organisation type de l’ e-CRF
Inclusion
- données démographiques
- critères d’éligibilité : critères d’inclusion et de non inclusion
Randomisation
- bras de randomisation
tenir compte des spécificités de la randomisation
(fenêtre de randomisation, profil, aveugle et durée de l’aveugle…)
Recueil des données (CJ principal et secondaires)
Données à l’inclusion
Suivi
4445
Organisation type de l’ e-CRF
Inclusion
- données démographiques
- critères d’éligibilité : critères d’inclusion et de non inclusion
Randomisation
- bras de randomisation
tenir compte des spécificités de la randomisation
(fenêtre de randomisation, profil, aveugle et durée de l’aveugle…)
Recueil des données (CJ principal et secondaires)
Données à l’inclusion
Suivi
Bilan de fin d’étude
46Conception d’un e-CRF
47Organisation type de l’ e-CRF
Inclusion
- données démographiques
- critères d’éligibilité : critères d’inclusion et de non inclusion
Randomisation
- bras de randomisation
tenir compte des spécificités de la randomisation
(fenêtre de randomisation, profil, aveugle et durée de l’aveugle…)
Recueil des données (CJ principal et secondaires)
Données à l’inclusion
Suivi
Bilan de fin d’étude
Autres modules (si applicable) : EIG, traitements
concomitants/complications 4849
50
1ère étape le draft de l’e-CRF
Outil de communication : entre l’ARC, l’investigateur
coordonnateur, méthodologiste, statisticien, le data manager et
le bio-informaticien qui va programmer l’ e-CRF
Fichier Word modèle :
1 style de police = 1 niveau
1 style de puce = 1 choix de réponse (simple ou multiple)
ajout de contraintes (affichage conditionnel, bornes des valeurs)
Adaptation possible du draft selon les spécificités de l’étude
Visualisation de l’e-CRF avec le volet de navigation dans Word
5152
1 style de police = 1 niveau
53Cleanweb Draft
module
formulaire
onglet
541 style de puce = 1 choix de réponse
55Phases de tests de l’e-crf
Test en interne
Test par l’investigateur et son équipe : à partir de dossiers
médicaux
vérification de la disponibilité des données (si non, prévoir un support
papier)
Validation de l’e-crf selon expertise métier
signature du document de validation
Mise en production
56E-CRF : Les avantages
Facilitation de la vue d'ensemble d'une recherche, de son état
d'avancement
Visualisation en temps réel de certaines données descriptives (courbes
d'inclusion, statistiques sur les EIG utiles à la Pharmacovigilance…)
Tableaux de bord
Requêtes
Alertes e-mails
Optimisation des déplacements des ARCs
Ne pas se déplacer si les cahiers ne sont pas remplis
Monitoring partiel des données et queries à distance
10/12/2018 57E-CRF : Les avantages
Dans le travail du Chef de Projets
Avancement des études de son équipe
Répartition du travail entre les ARCs de son équipe
Amélioration de la qualité des données recueillies
Formatage précis
Affichage dynamique
Contrôles de cohérence immédiats
Thesaurus…
10/12/2018 58E-CRF : Les avantages
Facilitation du travail des Investigateurs et TEC
Automatisation de certaines tâches
Assistants de saisie
Calculs automatiques
Outils de vérification automatique
Possibilité de rentrer une seule fois une donnée même lorsqu'elle est
nécessaire à plusieurs endroits
Cout inférieur au papier
Possibilité de moduler l'accès aux données en fonction des
utilisateurs
Investigateur, TEC, Chef de Projets, ARC, Biologiste...
De manière sécurisée (identifiant et mot de passe)
10/12/2018 59E-CRF : Les avantages
Possibilité de modifier le cahier en cours d'essai
Ne pas en abuser !
Toujours en relation avec le protocole !
Tout n'est pas forcément possible
Audit-trail pour améliorer la traçabilité
Archivage électronique beaucoup moins volumineux que le
papier
Réduction du temps entre la fin de la recherche et l'analyse
Randomisation en ligne
10/12/2018 60E-CRF : Les avantages
Gestion plus aisée des Produits pour Essais Cliniques (ou UT,
pour Unités de Traitement)
Courbes de consommation
Systèmes d'alertes automatiques en cas de péremption
Demandes de réapprovisionnements automatiques…
Recueil de données par les patients eux-mêmes, à distance
(ePRO)
Gestion multilingue (on peut réaliser une même étude
simultanément en français et anglais)
Impression de documents (tels que des ordonnances), pré-
remplis avec des données de l'eCRF
10/12/2018 61E-CRF : Les inconvénients
Utilisateurs récalcitrants vis-à-vis de l'informatique
Formation des utilisateurs
Problèmes de connexion
Droits d'installation réduits (pour les logiciels qui s'installent
sur le poste)
Non-adéquation avec la typologie de l'étude (Urgences...)
Ordinateur non accessible le jour de la visite
Bugs logiciel
10/12/2018 6210/12/2018 63
A retenir
Parallèle à maintenir entre le protocole et le CRF
Pas de surenchère sur le nombre de données à recueillir
La qualité de l’analyse statistique dépendra
de la qualité des données recueilliesLe cycle de fin de recherche
ARC - ARC Manager –
Chef de projet - URC ARC – ARC Manager –
Chef de projet URC et DRCI –
Méthodologiste - Investigateur
TEC - Investigateur coordonnateur
Clôture Préparation de Archivage
Fin du monitoring Queries des l’archivage officiel
centres réglementaire promoteur
Gel de
Saisie des données base & Analyse
Publication
Data management Blind Statistique
review
Statisticien –
Data manager Méthodologiste –
Investigateur coordonnateurLa gestion des queries
ARC – ARC Manager –
Chef de projet URC
TEC - Investigateur
Fin du monitoring Queries
Saisie des données
Data management
Data managerDéfinition
Data management : terme désignant l’ensemble des processus qui
permettent la production d’une base de données informatique fiable,
cohérente, exploitable par les statisticiens, afin de répondre aux objectifs de
l'étude
Il s’agit des données cliniques des sujets, mais aussi des méta-données qui leur
sont liées, c’est à-dire les données qui les décrivent (taille des champs, bornes),
l’Audit-trail, les queries... Le Data Manager met en place les bases de données des
essais cliniques et en assure la cohérence
CRF annoté : Document indiquant les différentes consignes (format des
données, contrôles des données, valeurs aberrantes, contrôle de cohérences,
bornes, contraintes, messages...) à mettre en place afin de réaliser la base de
données
Dictionnaire de données :première étape de la conception d’un masque de
saisie, on y définit les variables de l’étude utilisées dans la BDD
10/12/2018 6710/12/2018 68
10/12/2018 69
10/12/2018 70
Définition : Queries
Queries : C’est une requête qui permet de vérifier et valider
les données pour avoir une base sans incohérences et la plus
complète possible.
Elles peuvent émaner du data manager ou directement de l’ARC
Un des rôles du data manager est de vérifier et de valider les données
saisies.
10/12/2018 71Différentes «queries»
ARC :
Il est responsable de la validité des données
rapportées sur le CRF par rapport aux documents
sources
Il peut émettre des queries lorsqu’il s’aperçoit que
des erreurs récurrentes sont faites sur les CRFs. A ce
moment là il émet des queries sur les CRFs papier
(post it) ou via l’e-CRF (post-it ou queries)
10/12/2018 72Différentes «queries» Data Manager : Responsable des données recueillies Rédige un plan de validation des données Gestionnaire de la base de données Assure la qualité des données stockées Il doit remettre au statisticien une base propre et de qualité 10/12/2018 73
Différentes «queries»
Queries :
Données manquantes
Données incohérentes
Contrôle des données saisies
Erreur de programmation
Les demandes de corrections passent par l’ARC
1er tri pour ne conserver que les « vraies » queries
10/12/2018 74Comment répondre à une « query »
L’ARC remplit le document de demande de
corrections :
le fait remplir par l’investigateur lors de la visite
de monitoring suivante ou la visite de clôture
l’envoie par mail à l’investigateur et suit le délai
de réponse
Dans tous les cas, les queries doivent être tracées
sur papier ou via l’audit trail
10/12/2018 75Document remplir lors d’une demande de
« queries »
10/12/2018 76Circuit du Data Management 10/12/2018 77
Base de données
La base de données doit être conforme au CRF
Toutes les modifications apportées doivent être documentées
(tracées) Fichier de queries signés par l’investigateur dans le cas
d’un CRF papier et Audit Trail dans l’e-CRF
La base est gelée quand toutes les données ont été saisies et qu’il n’y a
plus de queries
corrections intégrées dans la BDD, contrôle de cohérence pas
d’anomalies, codification validée, consolidation avec la
pharmacovigilance, réunion de blind-review, plan d’analyse
statistique validé
Après le gel de la base, l’aveugle est levé le cas échéant et l’analyse
statistique peut commencer
10/12/2018 78Conclusion
CRF bien pensé
=
CRF bien complété
=
étude bien menée !
7980
Des questions ?
Merci de votre attention
10/12/2018 80Vous pouvez aussi lire
