Applications cliniques du pré- et du post-conditionnement myocardique
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Le dossier
Pré- et post-conditionnement myocardique
Applications cliniques
du pré- et du post-conditionnement
myocardique
RÉSUMÉ : Lors de la prise en charge de l’infarctus en phase aiguë, la reperfusion
rapide et complète est nécessaire mais pas toujours suffisante. L’existence de lésions
létales de reperfusion est maintenant bien établie. Le pré- et le post-conditionnement
myocardiques sont des mécanismes de protection endogènes qui limitent et retardent les
lésions d’ischémie-reperfusion.
L’utilisation du pré-conditionnement ischémique reste assez limitée en pratique
clinique. Le post-conditionnement ischémique diminue la taille de l’infarctus lorsqu’il
est utilisé en complément de l’angioplastie primaire. La ciclosporine, qui mime son
mécanisme d’action au niveau de la mitochondrie, possède un effet protecteur similaire.
Le conditionnement à distance est une technique simple qui permet également de
protéger le myocarde des lésions d’ischémie-reperfusion.
infarctus du myocarde reste Bien que nécessaire, la reperfusion
L’ la première cause de morta-
lité dans le monde. Son évo-
lution, directement liée à la taille de la
myocardique n’est pas toujours suffi-
sante. Les cardiologues connaissent
bien certaines anomalies transitoires
zone nécrosée, peut être marquée par associées à la reperfusion telles que
la récidive, la mort subite et l’insuffi- les arythmies (dont le RIVA) et la sidé-
sance cardiaque souvent à l’origine ration myocardique. Ils connaissent
d’hospitalisations répétées et de pro- beaucoup moins bien les effets délétè-
cédures coûteuses. res irréversibles qui peuvent être asso-
➞ C. PIOT ciés aux lésions de reperfusion. Pour-
Institut de Génomique
Fonctionnelle, INSERM U661 Actuellement, la seule manière de tant, dès 1960, Jennings et al. avaient
Département de Cardiologie, CHU, limiter la taille de l’infarctus est de déjà émis l’hypothèse que la reperfu-
MONTPELLIER. réouvrir l’artère coronaire responsa- sion per se pouvait induire des lésions
ble de l’ischémie myocardique le cellulaires létales mieux connues
plus rapidement possible en utilisant sous le terme de nécrose de reperfu-
la fibrinolyse ou, au mieux, l’angio- sion.
plastie primaire lorsque cette der-
nière peut être réalisée dans les meil- Les mécanismes moléculaires qui
leurs délais au sein d’un centre sont mis en jeu au cours de la reperfu-
compétent. Les antiagrégants pla- sion sont complexes et encore impar-
quettaires, la thrombo-aspiration faitement compris. Radicaux libres
coronaire et certains vasodilatateurs oxygénés, calcium intracellulaire,
peuvent optimiser la reperfusion variations de pH, processus inflam-
myocardique en limitant les lésions matoires et mitochondries sont des
de “no reflow” et en diminuant le ris- acteurs incontournables impliqués
que de réocclusion. dans la nécrose de reperfusion.Le dossier
Pré- et post-conditionnement myocardique
Depuis de nombreuses années, les angineuses répétées, correspondant à dans la pratique courante des blocs
chercheurs s’appliquent à diminuer des courtes séquences d’ischémie- opératoires, probablement en rapport
les lésions cellulaires induites par la reperfusion, avant l’occlusion com- avec le risque d’AVC chez les patients
reperfusion. Une reperfusion douce, plète de l’artère coronaire responsable âgés dont l’aorte est souvent calcifiée
contrôlée et graduelle paraît préféra- d’un infarctus ST+, présentaient, et athéromateuse. Des études plus
ble à une reperfusion brutale. Mais si après fibrinolyse à la fois un infarctus récentes montrent également qu’il est
ces procédés ont démontré leur effica- plus petit et moins de complications possible de pré-conditionner les
cité chez l’animal, ils sont difficiles à cliniques (étude TIMI-4, TIMI-9B…) patients opérés à cœur battant en
appliquer en clinique humaine où il [3]. Malheureusement pour la pratique clampant de manière itérative l’artère
reste compliqué de contrôler pres- clinique, le stimulus protecteur doit coronaire avant de réaliser l’anasto-
sion, débit, température ou composi- être appliqué, par définition, avant la mose distale [7].
tion du perfusât coronaire. survenue de l’infarctus. De plus, il
semble que la protection offerte par le Expérimentalement, l’exercice physi-
Le phénomène de pré-conditionne- pré-conditionnement ischémique soit que régulier chez l’animal induit une
ment décrit par Murry en 1986 [1], atténuée chez le patient âgé ainsi que protection proche de celle qui est
mais surtout celui de post-condition- chez le diabétique [4]. observée lors du pré-conditionne-
nement décrit par Zhao et al. [2] ment ischémique. On parle alors de
18 ans plus tard, ont suscité un intérêt Au cours de l’angioplastie coronaire, pré-conditionnement à l’exercice. De
nouveau chez les cardiologues clini- la première inflation du ballonnet rares études cliniques tendent à faire
ciens. Dès lors, ces mécanismes de diminue le degré d’ischémie qui sur- penser que ce mécanisme de protec-
protection endogènes pouvaient trou- vient lors des inflations successives, tion induit par l’exercice existerait
ver une application potentielle en cli- sans modification de la circulation aussi chez l’Homme [8]. Réaliser un
nique humaine pour lutter contre les collatérale [5]. Il est donc en théorie exercice quotidien pourrait non seule-
lésions d’ischémie et de reperfusion possible de pré-conditionner le myo- ment améliorer les facteurs de risque
myocardique. En effet, s’il est difficile carde en réalisant de courtes séquen- et prévenir la survenue des événe-
de moduler la reperfusion, il est aisé ces d’inflation-déflation du ballon au ments coronariens, mais aussi limiter
pour un cardiologue interventionnel cours de la procédure d’angioplastie. la taille de la nécrose en cas de surve-
de réaliser de courtes séquences Toutefois, dans la majorité des procé- nue d’un infarctus du myocarde.
d’ischémie-reperfusion simplement dures d’angioplasties réglées, les infla-
en gonflant et en dégonflant un ballon tions les plus prolongées dépassent
d’angioplastie. rarement 30 secondes, limitant ainsi Le post-conditionnement
l’intérêt du pré-conditionnement. ischémique
Le pré-conditionnement Plusieurs molécules ont été utilisées Le post-conditionnement ischémique
ischémique pour mimer l’effet protecteur du pré- a été décrit pour la première fois en
conditionnement ischémique : l’adéno- 2003 par l’équipe de Vinten-Johansen
De brefs épisodes d’ischémie avant sine, le nicorandil, les donneurs de NO chez le chien. Au lieu de pré-condi-
une ischémie plus prolongée induit ou encore certains agents halogénés uti- tionner le cœur par de courtes séquen-
au sein de la cellule myocardique une lisés au cours de l’anesthésie. L’utilisa- ces d’ischémie-reperfusion réalisées
cascade d’événements qui rend cette tion de ces molécules reste là encore avant l’ischémie prolongée, Zhao et
cellule plus résistante à l’ischémie. Ce assez limitée en pratique courante. al. ont appliqué ces mêmes séquences
mécanisme de protection endogène, dans les premières secondes de la
décrit pour la première fois par Murry C’est au cours de la chirurgie cardia- reperfusion et ont obtenu un effet pro-
et al. chez le chien, est connu sous le que que l’application du pré-condi- tecteur similaire sur la taille de l’in-
terme de pré-conditionnement isché- tionnement ischémique prend toute farctus. L’intérêt clinique évident du
mique. sa valeur. Plusieurs études cliniques post-conditionnement ischémique est
ont démontré que le clampage itératif de pouvoir potentiellement appliquer
Le pré-conditionnement ischémique de l’aorte avant une chirurgie de pon- de manière mécanique le stimulus
se produit naturellement lorsqu’un tage sous circulation extra-corporelle protecteur au moment de la reperfu-
angor survient avant un infarctus du facilitait les suites opératoires et amé- sion, c’est-à-dire dès la réouverture de
myocarde. Il a été bien montré que les liorait le débit cardiaque [6]. Cette l’artère au cours de l’angioplastie pri-
patients qui souffraient de douleurs technique n’est pourtant pas rentrée maire.Afin de reproduire au mieux le proto-
Occlusion
cole expérimental de Zhao, Staat et al.
Reperfusion
d'une artère [9] ont réalisé une étude clinique pilote
coronaire
chez des patients hospitalisés pour un
infarctus du myocarde à la phase aiguë
Contrôle datant de moins de 6 heures. Les
patients étaient inclus soit dans un
Stenting direct
1' 1' 1' 1'
groupe post-conditionné, soit dans un
groupe témoin (fig. 1). Dans tous les
Post-conditionnement 1' 1' 1' 1' cas, une coronarographie était réalisée
Gonflages et dégonflages du ballon en urgence pour confirmer l’occlusion
complète de l’artère coronaire respon-
FIG. 1 : Protocole de post-conditionnement réalisé au cours de l’angioplastie coronaire. D’après [9]. sable (TIMI 0) et l’absence de circula-
tion collatérale. Après passage du
guide au travers de l’occlusion, l’im-
plantation directe d’un stent nu était
5000 réalisée avec récupération d’un flux
Contrôle TIMI 3 en distalité de l’artère. Dans le
Libération des enzymes cardiaques
Post-conditionnement
4000 groupe post-conditionné, le flux coro-
naire était interrompu de manière ité-
3000
rative en gonflant le ballon d’angio-
36 % plastie (4 séquences d’une minute
d’ischémie suivies d’une minute de
2000
reperfusion) en débutant la séquence
une minute après le largage du stent.
1000
Les résultats de cette étude ont montré
0 une réduction de 36 % de la taille de
Adm.
4h 8h 24h 48h 72 h l’infarctus, déterminée à partir de la
Reperfusion libération des CPK sur les 3 premiers
PTCA* jours, chez les patients post-condi-
tionnés comparés aux patients
témoins (fig. 2). La zone ischémique
FIG. 2 : Cinétique de libération des CPK dans les groupes témoins et post-conditionnés. D’après [9].
mesurée à partir de la ventriculogra-
phie initiale était identique entre les
deux groupes.
% L’effet bénéfique à long terme du post-
%
25 56 conditionnement ischémique a été
confirmé dans une étude ultérieure
20 utilisant un protocole similaire [10].
52 La taille de l’infarctus au 6e mois,
15
mesurée par scintigraphie, était dimi-
10 nuée de 39 % chez les patients post-
48
conditionnés comparés aux patients
5 39 % 7% témoins (fig. 3). Plusieurs petites étu-
44 des cliniques ont depuis retrouvé des
0
résultats concordants.
Taille de l'infarctus à 6 mois Fraction d'éjection à 1 an
L’étape suivante sera de confirmer ces
résultats préliminaires encourageants
FIG. 3 : Effet bénéfique à long terme du post-conditionnement. D’après [10]. et de démontrer que le post-condition-Le dossier
Pré- et post-conditionnement myocardique
nement ischémique améliore la fonc-
tion myocardique, diminue la
120
récurrence des événements cardiovas-
culaires et limite la mortalité. Elle
passera par la mise en place d’une
étude clinique multicentrique de
70
grande envergure ayant pour critère
Aire du réhaussement
principal des événements cliniques 60
forts. Hors des circuits pharmaceuti-
50
ques traditionnels, cette étude sera à
n’en pas douter très difficile à mettre 40
en place. 30
20 %
20
Le post-conditionnement dit 10
pharmacologique
0
Même si le post-conditionnement Contrôle Ciclosporine
ischémique apparaît prometteur
pour limiter les lésions de reperfu-
sion dans l’infarctus aigu, il n’en FIG. 4 : Effet de la ciclosporine sur la taille de l’infarctus mesurée en IRM au 5e jour. D’après [11].
reste pas moins qu’il sera difficile à
appliquer chez tous les patients.
Compte tenu des délais de prise en ques lors de la reperfusion. L’injection Le conditionnement à distance
charge et de l’accessibilité des cen- intraveineuse d’une dose unique de
tres d’angioplastie, une majeure par- ciclosporine (2,5 mg/kg) juste avant la Le principe du conditionnement à
tie des infarctus est fibrinolysée réouverture de l’artère lors de l’angio- distance a été initialement développé
avant l’arrivée des patients à l’hôpi- plastie primaire diminue de 20 % la par Przyklenk et al. dès 1993 [13].
tal et ne bénéficie donc pas d’une taille de l’infarctus mesurée en IRM Cette équipe a montré chez le chien
angioplastie primaire. Il est d’autre au 5e jour (fig. 4). que la réalisation d’un pré-condition-
part parfois difficile de post-condi- nement ischémique au niveau de l’ar-
tionner le myocarde au cours de cer- Il faut noter que ce sont les infarctus tère circonflexe protégeait d’une
taines angioplasties complexes les plus importants qui bénéficient le ischémie sévère consécutive au
(artère déjà ouverte, stenting direct plus des effets protecteurs de la niveau de l’artère interventriculaire
impossible, nécessité de thrombo- ciclosporine. L’effet bénéfique antérieure. De la même manière, il a
aspiration…). observé avec l’injection d’une dose été montré chez le lapin que la réalisa-
unique de la molécule n’est pas asso- tion d’ischémies itératives au niveau
Plusieurs molécules, utilisées juste cié à un remodelage négatif du ventri- de la patte, 30 minutes avant un
avant ou au tout début de la reperfu- cule gauche comme il a été parfois infarctus expérimental, entraînait une
sion, sont capables de mimer l’effet observé avec l’utilisation prolongée diminution significative de la taille de
protecteur du post-conditionnement de ciclosporine [12]. Ces résultats l’infarctus chez les animaux traités.
ischémique chez l’animal en luttant prometteurs restent à confirmer par
contre les lésions de reperfusion. On un essai clinique multicentrique à Tout récemment, une équipe danoise
peut ainsi citer l’insuline, le GLP-1, grande échelle dont le critère princi- a rapporté une étude clinique très
l’adénosine et l’EPO. Récemment, pal à évaluer sera les événements cli- intéressante dans laquelle une partie
l’administration de ciclosporine a été niques (essai CIRCUS coordonné par des patients initialement pris en
testée en phase aiguë d’infarctus [11]. le Pr Michel Ovize). L’approche phar- charge pour un infarctus inaugural
Expérimentalement, la ciclosporine macologique, plus simple, devrait bénéficiait, de manière randomisée,
inhibe l’ouverture d’un canal situé au permettre de post-conditionner le d’une ischémie itérative du bras par
niveau de la membrane interne de la myocarde ischémique aussi bien lors gonflage et dégonflage d’un brassard à
mitochondrie, empêchant ainsi la de la fibrinolyse que de l’angioplastie tension (4 cycles de 5 minutes d’infla-
libération de facteurs pro-apoptoti- primaire. tion suivies de 5 minutes de déflation)dans l’ambulance [14]. Tous les sion et de limiter le risque de réocclu- cial effect on left ventricular haemodyna-
mic function after a coronary artery
patients ont bénéficié d’une angio- sion coronaire. Il est probable que les
bypass grafting opération. Scand
plastie primaire lors de leur arrivée à prochaines années seront en partie Cardiovasc J, 2000 ; 34 : 247-53.
l’hôpital. L’index de sauvetage myo- consacrées aux traitements visant à 07. KARTHIK S, GRAYSON AD, OO AY et al. A
cardique était significativement plus prévenir les lésions de reperfusion. Survey of current myocardial protection
practices during coronary artery bypass
important dans le groupe conditionné Les futures études cliniques seront grafting. Ann R Coll Surg Engl, 2004 ; 86 :
à distance que dans le groupe témoin. multicentriques. Elles devront confir- 413-5.
Cette étude simple montre qu’il est mer à la fois le bien-fondé des études 08. ZDRENGHEA D, ILEA M, PREDESCU D et al.
Ischemic preconditioning during succes-
possible de protéger des lésions de pré-cliniques et les résultats encoura-
sive exercise testing. Rom J Intern Med,
reperfusion de manière non invasive geants des études cliniques de preuve 1998 ; 36 : 161-5.
et à moindre coût chez l’Homme. Le de concept. 09. STAAT P, RIOUFOL G, PIOT C et al.
mécanisme du conditionnement à Postonditioning the human heart.
Circulation, 2005 ; 112 : 2 143-8.
distance reste inconnu. Il passe proba- 10. THIBAULT H, PIOT C, STAAT P et al. Long-
blement, au moins en partie, par la term benefit of postconditioning.
libération systémique de facteurs pro- Bibliographie Circulation, 2008 ; 117 : 1 037-44.
01. MURRY CE, JENNINGS RB, REIMER KA. 11. PIOT C, CROISILLE P, STAAT P et al. Effect of
tecteurs (adénosine ? endorphines ?)
Preconditioning with ishemia : a delay of cyclosporine on reperfusion injury in
protégeant à distance les autres orga- lethal cell injury in ischemic myocar- acute myocardial infarction. N Engl J
nes, dont le cœur, contre les lésions de dium. Circulation, 1986 ; 74 : 1 124-36. Med, 2008 ; 359 : 473-81.
reperfusion. 02. ZHAO ZQ, CORVERA JS, HALKOS ME et al. 12. MEWTON N, CROISILLE P, GAHIDE G et al.
Inhibition of myocardial injury by ische- Effect of cyclosporine on left ventricular
mic postconditioning during reperfusion : remodeling after reperfused myocardial
a comparison with ischemic preconditio- infarction. J Am Coll Cardiol, 2010 ; 55 :
Conclusion ning. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 1 200-05.
2003 ; 285 : H579-88. 13. PRZYKLENK K, BAUER B, OVIZE M et al.
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La physiopathologie des syndromes Previous angina alters in-hospital out- tects remote Virgin myocardium from
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myocarde en particulier a largement preconditioning ? Circulation, 1995 ; 91 : sion. Circulation, 1993 ; 87 : 893-9.
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été revisitée ces 30 dernières années. 04. ISHIHARA M, INOUE I, KAWAGOE T et al. al. Remote ischaemic conditioning before
Les années 1980-90 ont été celles de la Diabetes mellitus prevents ischemic pre- hospital admission, as a complement to
reperfusion avec l’avènement des conditioning in patients with a first acute angioplasty, and effect on myocardial sal-
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Les années 2000 auront été marquées Preconditioning during coronary angio-
par l’apparition de nouveaux anti- plasty : no influence of collateral perfu-
sion or the size of the area at risk. Eur
agrégants plaquettaires et de la
Heart J, 2004 ; 25 : 2 019-25. L’auteur a déclaré ne pas avoir de conflit d’in-
thrombo-aspiration qui ont permis 06. WU ZK, TARKKA MR, PEHKONEN E et al. térêt concernant les données publiées dans
d’améliorer la qualité de la reperfu- Ischaemic preconditioning has a benefi- cet article.Vous pouvez aussi lire
