Applications cliniques du pré- et du post-conditionnement myocardique

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Le dossier
    Pré- et post-conditionnement myocardique

    Applications cliniques
    du pré- et du post-conditionnement
    myocardique

                                     RÉSUMÉ :      Lors de la prise en charge de l’infarctus en phase aiguë, la reperfusion
                                     rapide et complète est nécessaire mais pas toujours suffisante. L’existence de lésions
                                     létales de reperfusion est maintenant bien établie. Le pré- et le post-conditionnement
                                     myocardiques sont des mécanismes de protection endogènes qui limitent et retardent les
                                     lésions d’ischémie-reperfusion.
                                     L’utilisation du pré-conditionnement ischémique reste assez limitée en pratique
                                     clinique. Le post-conditionnement ischémique diminue la taille de l’infarctus lorsqu’il
                                     est utilisé en complément de l’angioplastie primaire. La ciclosporine, qui mime son
                                     mécanisme d’action au niveau de la mitochondrie, possède un effet protecteur similaire.
                                     Le conditionnement à distance est une technique simple qui permet également de
                                     protéger le myocarde des lésions d’ischémie-reperfusion.

                                                infarctus du myocarde reste       Bien que nécessaire, la reperfusion

                                     L’         la première cause de morta-
                                                lité dans le monde. Son évo-
                                     lution, directement liée à la taille de la
                                                                                  myocardique n’est pas toujours suffi-
                                                                                  sante. Les cardiologues connaissent
                                                                                  bien certaines anomalies transitoires
                                     zone nécrosée, peut être marquée par         associées à la reperfusion telles que
                                     la récidive, la mort subite et l’insuffi-    les arythmies (dont le RIVA) et la sidé-
                                     sance cardiaque souvent à l’origine          ration myocardique. Ils connaissent
                                     d’hospitalisations répétées et de pro-       beaucoup moins bien les effets délétè-
                                     cédures coûteuses.                           res irréversibles qui peuvent être asso-
➞ C. PIOT                                                                         ciés aux lésions de reperfusion. Pour-
  Institut de Génomique
  Fonctionnelle, INSERM U661         Actuellement, la seule manière de            tant, dès 1960, Jennings et al. avaient
  Département de Cardiologie, CHU,   limiter la taille de l’infarctus est de      déjà émis l’hypothèse que la reperfu-
  MONTPELLIER.                       réouvrir l’artère coronaire responsa-        sion per se pouvait induire des lésions
                                     ble de l’ischémie myocardique le             cellulaires létales mieux connues
                                     plus rapidement possible en utilisant        sous le terme de nécrose de reperfu-
                                     la fibrinolyse ou, au mieux, l’angio-        sion.
                                     plastie primaire lorsque cette der-
                                     nière peut être réalisée dans les meil-      Les mécanismes moléculaires qui
                                     leurs délais au sein d’un centre             sont mis en jeu au cours de la reperfu-
                                     compétent. Les antiagrégants pla-            sion sont complexes et encore impar-
                                     quettaires, la thrombo-aspiration            faitement compris. Radicaux libres
                                     coronaire et certains vasodilatateurs        oxygénés, calcium intracellulaire,
                                     peuvent optimiser la reperfusion             variations de pH, processus inflam-
                                     myocardique en limitant les lésions          matoires et mitochondries sont des
                                     de “no reflow” et en diminuant le ris-       acteurs incontournables impliqués
                                     que de réocclusion.                          dans la nécrose de reperfusion.
Le dossier
           Pré- et post-conditionnement myocardique

Depuis de nombreuses années, les            angineuses répétées, correspondant à         dans la pratique courante des blocs
chercheurs s’appliquent à diminuer          des courtes séquences d’ischémie-            opératoires, probablement en rapport
les lésions cellulaires induites par la     reperfusion, avant l’occlusion com-          avec le risque d’AVC chez les patients
reperfusion. Une reperfusion douce,         plète de l’artère coronaire responsable      âgés dont l’aorte est souvent calcifiée
contrôlée et graduelle paraît préféra-      d’un infarctus ST+, présentaient,            et athéromateuse. Des études plus
ble à une reperfusion brutale. Mais si      après fibrinolyse à la fois un infarctus     récentes montrent également qu’il est
ces procédés ont démontré leur effica-      plus petit et moins de complications         possible de pré-conditionner les
cité chez l’animal, ils sont difficiles à   cliniques (étude TIMI-4, TIMI-9B…)           patients opérés à cœur battant en
appliquer en clinique humaine où il         [3]. Malheureusement pour la pratique        clampant de manière itérative l’artère
reste compliqué de contrôler pres-          clinique, le stimulus protecteur doit        coronaire avant de réaliser l’anasto-
sion, débit, température ou composi-        être appliqué, par définition, avant la      mose distale [7].
tion du perfusât coronaire.                 survenue de l’infarctus. De plus, il
                                            semble que la protection offerte par le      Expérimentalement, l’exercice physi-
Le phénomène de pré-conditionne-            pré-conditionnement ischémique soit          que régulier chez l’animal induit une
ment décrit par Murry en 1986 [1],          atténuée chez le patient âgé ainsi que       protection proche de celle qui est
mais surtout celui de post-condition-       chez le diabétique [4].                      observée lors du pré-conditionne-
nement décrit par Zhao et al. [2]                                                        ment ischémique. On parle alors de
18 ans plus tard, ont suscité un intérêt    Au cours de l’angioplastie coronaire,        pré-conditionnement à l’exercice. De
nouveau chez les cardiologues clini-        la première inflation du ballonnet           rares études cliniques tendent à faire
ciens. Dès lors, ces mécanismes de          diminue le degré d’ischémie qui sur-         penser que ce mécanisme de protec-
protection endogènes pouvaient trou-        vient lors des inflations successives,       tion induit par l’exercice existerait
ver une application potentielle en cli-     sans modification de la circulation          aussi chez l’Homme [8]. Réaliser un
nique humaine pour lutter contre les        collatérale [5]. Il est donc en théorie      exercice quotidien pourrait non seule-
lésions d’ischémie et de reperfusion        possible de pré-conditionner le myo-         ment améliorer les facteurs de risque
myocardique. En effet, s’il est difficile   carde en réalisant de courtes séquen-        et prévenir la survenue des événe-
de moduler la reperfusion, il est aisé      ces d’inflation-déflation du ballon au       ments coronariens, mais aussi limiter
pour un cardiologue interventionnel         cours de la procédure d’angioplastie.        la taille de la nécrose en cas de surve-
de réaliser de courtes séquences            Toutefois, dans la majorité des procé-       nue d’un infarctus du myocarde.
d’ischémie-reperfusion simplement           dures d’angioplasties réglées, les infla-
en gonflant et en dégonflant un ballon      tions les plus prolongées dépassent
d’angioplastie.                             rarement 30 secondes, limitant ainsi         Le post-conditionnement
                                            l’intérêt du pré-conditionnement.            ischémique

Le pré-conditionnement                      Plusieurs molécules ont été utilisées        Le post-conditionnement ischémique
ischémique                                  pour mimer l’effet protecteur du pré-        a été décrit pour la première fois en
                                            conditionnement ischémique : l’adéno-        2003 par l’équipe de Vinten-Johansen
De brefs épisodes d’ischémie avant          sine, le nicorandil, les donneurs de NO      chez le chien. Au lieu de pré-condi-
une ischémie plus prolongée induit          ou encore certains agents halogénés uti-     tionner le cœur par de courtes séquen-
au sein de la cellule myocardique une       lisés au cours de l’anesthésie. L’utilisa-   ces d’ischémie-reperfusion réalisées
cascade d’événements qui rend cette         tion de ces molécules reste là encore        avant l’ischémie prolongée, Zhao et
cellule plus résistante à l’ischémie. Ce    assez limitée en pratique courante.          al. ont appliqué ces mêmes séquences
mécanisme de protection endogène,                                                        dans les premières secondes de la
décrit pour la première fois par Murry      C’est au cours de la chirurgie cardia-       reperfusion et ont obtenu un effet pro-
et al. chez le chien, est connu sous le     que que l’application du pré-condi-          tecteur similaire sur la taille de l’in-
terme de pré-conditionnement isché-         tionnement ischémique prend toute            farctus. L’intérêt clinique évident du
mique.                                      sa valeur. Plusieurs études cliniques        post-conditionnement ischémique est
                                            ont démontré que le clampage itératif        de pouvoir potentiellement appliquer
Le pré-conditionnement ischémique           de l’aorte avant une chirurgie de pon-       de manière mécanique le stimulus
se produit naturellement lorsqu’un          tage sous circulation extra-corporelle       protecteur au moment de la reperfu-
angor survient avant un infarctus du        facilitait les suites opératoires et amé-    sion, c’est-à-dire dès la réouverture de
myocarde. Il a été bien montré que les      liorait le débit cardiaque [6]. Cette        l’artère au cours de l’angioplastie pri-
patients qui souffraient de douleurs        technique n’est pourtant pas rentrée         maire.
Afin de reproduire au mieux le proto-
                                                                                 Occlusion
                                                                                                                                                               cole expérimental de Zhao, Staat et al.
                                                                                                                           Reperfusion
                                                                                d'une artère                                                                   [9] ont réalisé une étude clinique pilote
                                                                                 coronaire
                                                                                                                                                               chez des patients hospitalisés pour un
                                                                                                                                                               infarctus du myocarde à la phase aiguë
                                                                     Contrôle                                                                                  datant de moins de 6 heures. Les
                                                                                                                                                               patients étaient inclus soit dans un
                                                                                Stenting direct
                                                                                                               1'            1'          1'        1'
                                                                                                                                                               groupe post-conditionné, soit dans un
                                                                                                                                                               groupe témoin (fig. 1). Dans tous les
                                                        Post-conditionnement                              1'          1'            1'        1'               cas, une coronarographie était réalisée
                                                                                                          Gonflages et dégonflages du ballon                   en urgence pour confirmer l’occlusion
                                                                                                                                                               complète de l’artère coronaire respon-
FIG. 1 : Protocole de post-conditionnement réalisé au cours de l’angioplastie coronaire. D’après [9].                                                          sable (TIMI 0) et l’absence de circula-
                                                                                                                                                               tion collatérale. Après passage du
                                                                                                                                                               guide au travers de l’occlusion, l’im-
                                                                                                                                                               plantation directe d’un stent nu était
                                          5000                                                                                                                 réalisée avec récupération d’un flux
                                                                                                                       Contrôle                                TIMI 3 en distalité de l’artère. Dans le
      Libération des enzymes cardiaques

                                                                                                                       Post-conditionnement
                                          4000                                                                                                                 groupe post-conditionné, le flux coro-
                                                                                                                                                               naire était interrompu de manière ité-
                                           3000
                                                                                                                                                               rative en gonflant le ballon d’angio-
                                                                                                                                                   36 %        plastie (4 séquences d’une minute
                                                                                                                                                               d’ischémie suivies d’une minute de
                                          2000
                                                                                                                                                               reperfusion) en débutant la séquence
                                                                                                                                                               une minute après le largage du stent.
                                           1000
                                                                                                                                                               Les résultats de cette étude ont montré
                                               0                                                                                                               une réduction de 36 % de la taille de
                                               Adm.

                                                           4h   8h                             24h                                48h                   72 h   l’infarctus, déterminée à partir de la
                                                                                                Reperfusion                                                    libération des CPK sur les 3 premiers
                                                   PTCA*                                                                                                       jours, chez les patients post-condi-
                                                                                                                                                               tionnés comparés aux patients
                                                                                                                                                               témoins (fig. 2). La zone ischémique
FIG. 2 : Cinétique de libération des CPK dans les groupes témoins et post-conditionnés. D’après [9].
                                                                                                                                                               mesurée à partir de la ventriculogra-
                                                                                                                                                               phie initiale était identique entre les
                                                                                                                                                               deux groupes.

                                                                                                      %                                                        L’effet bénéfique à long terme du post-
                                          %
                                          25                                                         56                                                        conditionnement ischémique a été
                                                                                                                                                               confirmé dans une étude ultérieure
                                          20                                                                                                                   utilisant un protocole similaire [10].
                                                                                                     52                                                        La taille de l’infarctus au 6e mois,
                                          15
                                                                                                                                                               mesurée par scintigraphie, était dimi-
                                          10                                                                                                                   nuée de 39 % chez les patients post-
                                                                                                     48
                                                                                                                                                               conditionnés comparés aux patients
                                           5                    39 %                                                                7%                         témoins (fig. 3). Plusieurs petites étu-
                                                                                                     44                                                        des cliniques ont depuis retrouvé des
                                          0
                                                                                                                                                               résultats concordants.
                                                   Taille de l'infarctus à 6 mois                                   Fraction d'éjection à 1 an

                                                                                                                                                               L’étape suivante sera de confirmer ces
                                                                                                                                                               résultats préliminaires encourageants
FIG. 3 : Effet bénéfique à long terme du post-conditionnement. D’après [10].                                                                                   et de démontrer que le post-condition-
Le dossier
           Pré- et post-conditionnement myocardique

nement ischémique améliore la fonc-
tion myocardique, diminue la
                                                                            120
récurrence des événements cardiovas-
culaires et limite la mortalité. Elle
passera par la mise en place d’une
étude clinique multicentrique de
                                                                            70
grande envergure ayant pour critère

                                                     Aire du réhaussement
principal des événements cliniques                                          60
forts. Hors des circuits pharmaceuti-
                                                                            50
ques traditionnels, cette étude sera à
n’en pas douter très difficile à mettre                                     40
en place.                                                                   30
                                                                                                                                       20 %
                                                                            20
Le post-conditionnement dit                                                  10
pharmacologique
                                                                             0
Même si le post-conditionnement                                                   Contrôle           Ciclosporine
ischémique apparaît prometteur
pour limiter les lésions de reperfu-
sion dans l’infarctus aigu, il n’en       FIG. 4 : Effet de la ciclosporine sur la taille de l’infarctus mesurée en IRM au 5e jour. D’après [11].
reste pas moins qu’il sera difficile à
appliquer chez tous les patients.
Compte tenu des délais de prise en        ques lors de la reperfusion. L’injection                   Le conditionnement à distance
charge et de l’accessibilité des cen-     intraveineuse d’une dose unique de
tres d’angioplastie, une majeure par-     ciclosporine (2,5 mg/kg) juste avant la                    Le principe du conditionnement à
tie des infarctus est fibrinolysée        réouverture de l’artère lors de l’angio-                   distance a été initialement développé
avant l’arrivée des patients à l’hôpi-    plastie primaire diminue de 20 % la                        par Przyklenk et al. dès 1993 [13].
tal et ne bénéficie donc pas d’une        taille de l’infarctus mesurée en IRM                       Cette équipe a montré chez le chien
angioplastie primaire. Il est d’autre     au 5e jour (fig. 4).                                       que la réalisation d’un pré-condition-
part parfois difficile de post-condi-                                                                nement ischémique au niveau de l’ar-
tionner le myocarde au cours de cer-      Il faut noter que ce sont les infarctus                    tère circonflexe protégeait d’une
taines angioplasties complexes            les plus importants qui bénéficient le                     ischémie sévère consécutive au
(artère déjà ouverte, stenting direct     plus des effets protecteurs de la                          niveau de l’artère interventriculaire
impossible, nécessité de thrombo-         ciclosporine.     L’effet    bénéfique                     antérieure. De la même manière, il a
aspiration…).                             observé avec l’injection d’une dose                        été montré chez le lapin que la réalisa-
                                          unique de la molécule n’est pas asso-                      tion d’ischémies itératives au niveau
Plusieurs molécules, utilisées juste      cié à un remodelage négatif du ventri-                     de la patte, 30 minutes avant un
avant ou au tout début de la reperfu-     cule gauche comme il a été parfois                         infarctus expérimental, entraînait une
sion, sont capables de mimer l’effet      observé avec l’utilisation prolongée                       diminution significative de la taille de
protecteur du post-conditionnement        de ciclosporine [12]. Ces résultats                        l’infarctus chez les animaux traités.
ischémique chez l’animal en luttant       prometteurs restent à confirmer par
contre les lésions de reperfusion. On     un essai clinique multicentrique à                         Tout récemment, une équipe danoise
peut ainsi citer l’insuline, le GLP-1,    grande échelle dont le critère princi-                     a rapporté une étude clinique très
l’adénosine et l’EPO. Récemment,          pal à évaluer sera les événements cli-                     intéressante dans laquelle une partie
l’administration de ciclosporine a été    niques (essai CIRCUS coordonné par                         des patients initialement pris en
testée en phase aiguë d’infarctus [11].   le Pr Michel Ovize). L’approche phar-                      charge pour un infarctus inaugural
Expérimentalement, la ciclosporine        macologique, plus simple, devrait                          bénéficiait, de manière randomisée,
inhibe l’ouverture d’un canal situé au    permettre de post-conditionner le                          d’une ischémie itérative du bras par
niveau de la membrane interne de la       myocarde ischémique aussi bien lors                        gonflage et dégonflage d’un brassard à
mitochondrie, empêchant ainsi la          de la fibrinolyse que de l’angioplastie                    tension (4 cycles de 5 minutes d’infla-
libération de facteurs pro-apoptoti-      primaire.                                                  tion suivies de 5 minutes de déflation)
dans l’ambulance [14]. Tous les            sion et de limiter le risque de réocclu-              cial effect on left ventricular haemodyna-
                                                                                                 mic function after a coronary artery
patients ont bénéficié d’une angio-        sion coronaire. Il est probable que les
                                                                                                 bypass grafting opération. Scand
plastie primaire lors de leur arrivée à    prochaines années seront en partie                    Cardiovasc J, 2000 ; 34 : 247-53.
l’hôpital. L’index de sauvetage myo-       consacrées aux traitements visant à               07. KARTHIK S, GRAYSON AD, OO AY et al. A
cardique était significativement plus      prévenir les lésions de reperfusion.                  Survey of current myocardial protection
                                                                                                 practices during coronary artery bypass
important dans le groupe conditionné       Les futures études cliniques seront                   grafting. Ann R Coll Surg Engl, 2004 ; 86 :
à distance que dans le groupe témoin.      multicentriques. Elles devront confir-                413-5.
Cette étude simple montre qu’il est        mer à la fois le bien-fondé des études            08. ZDRENGHEA D, ILEA M, PREDESCU D et al.
                                                                                                 Ischemic preconditioning during succes-
possible de protéger des lésions de        pré-cliniques et les résultats encoura-
                                                                                                 sive exercise testing. Rom J Intern Med,
reperfusion de manière non invasive        geants des études cliniques de preuve                 1998 ; 36 : 161-5.
et à moindre coût chez l’Homme. Le         de concept.                                       09. STAAT P, RIOUFOL G, PIOT C et al.
mécanisme du conditionnement à                                                                   Postonditioning the human heart.
                                                                                                 Circulation, 2005 ; 112 : 2 143-8.
distance reste inconnu. Il passe proba-                                                      10. THIBAULT H, PIOT C, STAAT P et al. Long-
blement, au moins en partie, par la                                                              term benefit of postconditioning.
libération systémique de facteurs pro-     Bibliographie                                         Circulation, 2008 ; 117 : 1 037-44.
                                           01. MURRY CE, JENNINGS RB, REIMER KA.             11. PIOT C, CROISILLE P, STAAT P et al. Effect of
tecteurs (adénosine ? endorphines ?)
                                               Preconditioning with ishemia : a delay of         cyclosporine on reperfusion injury in
protégeant à distance les autres orga-         lethal cell injury in ischemic myocar-            acute myocardial infarction. N Engl J
nes, dont le cœur, contre les lésions de       dium. Circulation, 1986 ; 74 : 1 124-36.          Med, 2008 ; 359 : 473-81.
reperfusion.                               02. ZHAO ZQ, CORVERA JS, HALKOS ME et al.         12. MEWTON N, CROISILLE P, GAHIDE G et al.
                                               Inhibition of myocardial injury by ische-         Effect of cyclosporine on left ventricular
                                               mic postconditioning during reperfusion :         remodeling after reperfused myocardial
                                               a comparison with ischemic preconditio-           infarction. J Am Coll Cardiol, 2010 ; 55 :
Conclusion                                     ning. Am J Physiol Heart Circ Physiol,            1 200-05.
                                               2003 ; 285 : H579-88.                         13. PRZYKLENK K, BAUER B, OVIZE M et al.
                                           03. KLONER RA, SHOOK T, PRZYKLENK K et al.            Regional ischemic preconditioning pro-
La physiopathologie des syndromes              Previous angina alters in-hospital out-           tects remote Virgin myocardium from
coronariens aigus et de l’infarctus du         come in TIMI 4. A clinical correlate to           subsequent sustained coronary occlu-
myocarde en particulier a largement            preconditioning ? Circulation, 1995 ; 91 :        sion. Circulation, 1993 ; 87 : 893-9.
                                               37-45.                                        14. BOTKER HE, KHARBANDA R, SCHMIDT MR et
été revisitée ces 30 dernières années.     04. ISHIHARA M, INOUE I, KAWAGOE T et al.             al. Remote ischaemic conditioning before
Les années 1980-90 ont été celles de la        Diabetes mellitus prevents ischemic pre-          hospital admission, as a complement to
reperfusion avec l’avènement des               conditioning in patients with a first acute       angioplasty, and effect on myocardial sal-
fibrinolytiques et de l’angioplastie           anterior wall myocardial infarction. J Am         vage in patients with acute myocardial
                                               Coll Cardiol, 2001 ; 38 : 1 007-11.               infarction : a randomised trial. Lancet,
primaire en phase aiguë d’infarctus.       05. ARGAUD L, RIOUFOL G, LIEVRE M et al.              2010 ; 375 : 727-34.
Les années 2000 auront été marquées            Preconditioning during coronary angio-
par l’apparition de nouveaux anti-             plasty : no influence of collateral perfu-
                                               sion or the size of the area at risk. Eur
agrégants plaquettaires et de la
                                               Heart J, 2004 ; 25 : 2 019-25.                L’auteur a déclaré ne pas avoir de conflit d’in-
thrombo-aspiration qui ont permis          06. WU ZK, TARKKA MR, PEHKONEN E et al.           térêt concernant les données publiées dans
d’améliorer la qualité de la reperfu-          Ischaemic preconditioning has a benefi-       cet article.
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