Les cancers des patients infectés par le VIH - C JACOMET 2018
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Les cancers des patients
infectés par le VIH
C JACOMET
2018
PLAN • Données épidémiologiques 3-6 – Survie des PVVIH – Reconstitution immune • Données épidémiologiques 7-19 – Incidence des cancers • Caractéristiques des patients présentant un cancer 20-29 • Dépistages 30-43 • Bilan lors du diagnostic de cancer 44-46
Amélioration significative de la survie des
patients infectés par le VIH (2006)
• ANRS CO3 AQUITAINE ANRS CO8 APROCO-COPILOTE : ratio de mortalité standardisé
La figure 2 représente les SMRs pour les personnes infectées par le VIH avec plus de 500
CD4/mm3 et avec 350 à 499 CD4/mm3, selon le moment où on a débuté l’observation
(troncature à 1, 2, …7 ans après le début du traitement antirétroviral). Seuls les SMRs
estimés lorsque les CD4 sont supérieurs à 500/mm3 et après 6 ans de suivi se rapprochent
de la valeur 1, ce qui correspond à une mortalité similaire à la population générale
En 2015 : - 94 % des personnes suivies ont une charge virale inférieure à 200 copies/mL et 90 % une charge virale inférieure à 50 copies/mL - 65 % un taux de CD4 supérieur à 500/mm3, mais seulement 34 % un ratio CD4/CD8 supérieur à 1. C'est seulement chez les personnes traitées, avec une charge virale contrôlée et dont le taux de CD4 supérieur à 500/mm3, que la proportion de personnes avec un ratio >1 atteint 47 %.
3
Modification des causes de morbidité et de mortalité
au cours des années
25 %
36 %
Sida 47 %
22 %
Cancer non-sida non-hépatique 17 %
11 %
Maladie hépatique 15 %
13 %
8% 10 %
Atteinte cardio-vasculaire 7% Mortalité 2010 Mortalité 2005 Mortalité 2000
Infection non-sida
Suicide • 90 services cliniques
Accident • 728 décès chez patients VIH+ en 2010
Atteinte neurologique • Age médian = 50 ans
Atteinte broncho-pulmonaire
• Dernier taux de CD4 < 200/mm3 = 56 %
• Dernière CV > 500 c/ml = 30 %
Trouble métabolique
• Fumeurs = 71 %
Abus drogue/overdose/intoxication
• Alcooliques = 25 %
Atteinte rénale
Atteinte digestive • 9 % des décès surviennent
Iatrogénie chez des patients diagnostiqués
Atteinte psychiatrique depuis moins de 6 mois
Autre
Inconnu/décès soudain/inexpliqué
0% 10 % 20 % 30 % 40 % 50 %
Morlat P, CROI 2012, Abs. 1130
Dès 2003: données d’incidence des cancers
non SIDA non hépatiques (FHDH)
SIR : taux d’incidence standardisé selon sexe et âge
par rapport à la population générale
Incidence of Types of Cancer among HIV-Infected Persons
Compared with the General Population in the United
States, 1992–2003
Pragna Patel, MD, MPH; Debra L. Hanson, MS; Patrick S. Sullivan,
DVM, PhD; Richard M. Novak, MD; Anne C. Moorman, BSN,
MPH; Tony C. Tong, MS; Scott D. Holmberg, MD, MPH; John
T. Brooks, MD, for the Adult and Adolescent Spectrum of
Disease Project and HIV Outpatient Study Investigators*
20 May 2008 | Volume 148 Issue 10 | Pages 728-736
54 780 HIV-infected persons in the Adult and Adolescent Spectrum of
HIV Disease Project (47 832 patients) and the HIV Outpatient Study
(6948 patients), who contributed 157 819 person-years of follow-up from
1992 to 2003, and 334 802 121 records from the Surveillance,
Epidemiology, and End Results program of 13 geographically defined,
population-based, central cancer registries.
8
L’incidence des cancers chez les patients VIH
est supérieure celle observées dans la pop
générale, mais les études ne sont pas récentes
• Cliford et al. 2005 Suisse; WIHS 2004, USA; Engels 2006, USA;
Long, 2008, USA; Powles 2009, UK; Patel USA 2008;
– Anal (x 40 à 100) HPV
– Hodgkin (x 10 à 30) EBV
– Vulve et vagin HPV (x 20) HPV
– Foie (x 7) HCV, HBV
– Poumon et ORL (x 2 à 3) Tabac, HPV?
– Mélanome (x 2) soleil
– Etc…. (x 2)
• Sans oublier
– LMNH EBV
– Kaposi HHV8
– Col HPV
9
Cancers chez les patients infectés par le VIH en France
en 2006 : l'étude ONCOVIH
• En 2006, 693 nouvelles tumeurs malignes déclarées dans 282 centres
parmi les 349 participants prenant en charge les patients avec les
tumeurs déclarées
• Estimation du nombre de cas de cancers : 1320 (IC95% = [1271-1368])
• Estimation de la taille de la population VIH suivie : 93100
– Incidence estimée en France : 14 pour 1000 patients-
années ( I < 4 pour 1000 patients années en population
générale en 2005)
– l’âge médian au diagnostic de cancer était de 47 ans
(étendue interquartile = 41-55))ONCOVIH
Fréquence des différents cancers selon le sexe
536 tumeurs diagnostiquées chez 532 hommes 136 tumeurs diagnostiquées chez 136 femmesLes études épidémiologiques en France s’arrêtent à 2009
2015
2009Cancer risk in HIV-infected people in the USA from 1996 to 2012: a
population-based, registry-linkage study. Hernández-Ramírez RU, Shiels MS,
Dubrow R, Engels EAThe Lancet HIV. 2017 Nov 1;4(11):e495–504.
• Données de registres aux Etats-Unis entre 1996 et 2012
– Comparaison de l’incidence des cancers chez 448 258 PVVIH à l’incidence observée en population
générale aux Etats-Unis
– Suivi de l’évolution de ce sur-risque depuis 1996.
• le risque de cancer chez les PVVIH
– 21 294 cancers diagnostiqués : SIR : 1.69 ( 1.67-1.72)
• Le risque de cancer classant SIDA
– Sarcome de Kaposi : SIR 498.11.
– LNH : SIR 11,51
– Cancer du col de l’utérus : SIR 3,24
• Le risque de cancer viro-induits mais non-classant SIDA
– Anus : SIR 19,6
– Foie : SIR 3,21
– MDH : SIR 7,70
• Autres cancers non viro induits
– poumon SIR : 1,97 est plus de 5 fois supérieur chez les PVVIH qu’en population générale.
• Analyses de sensibilité
– sur-risque chez les patients stade SIDA par rapport au PVVIH non SIDA :l’immunodépression participe
au sur-risque de ces cancers non viro-induits.
– pour la plupart des cancers le sur-risque observé tend à diminuer au cours du temps. Cette évolution
est la plus marquante pour les cancers hépato-cellulaires, les cancers du poumon, les cancers anaux,
les sarcomes de Kaposi, les lymphomes B à grandes cellules, et les lymphomes du système nerveux
central.
SIR : taux d’incidence standardisé selon sexe et âge par rapport à la population généraleEn Auvergne, de 2015 à 2017 : 35 patients
(14 pour 1000PA)
LLC/LMC; 2 - 30 hommes et 5 femmes
- Médiane d’âge : 55 [17 – 81] ans
dépistage; 9
- Stade CDC C : 13 (37%)
- médiane CD4 = 481/mm3 médiane CD8 = 770
signes
cliniques ;
- médiane CD4 /CD8 = 0,67 ( 5 /35 patients > 1)
24 - CV indétectable = 21 ( 60%)
5 - cancers classant SIDA = 7 ( 20%)
4
3
2
1
0Dans la cohorte ONCO VIH
Bilan 2014-2016Le rôle majeur de l’immuno‐dépression sur le risque
de cancers classant ou non SIDA (2009)
L’immunodépression, même modérée, est associée au
risque de tumeur (lymphome, kaposi, col, hodgkin,
poumon, foie, …)Role de l’immunodépression
19Caractéristiques des patients au diagnostic de
cancer SIDA
AIDS defining Kaposi Cervix ANRS CO4-
All patients NHL*
malignancies sarcoma cancer FHDH
n=669 n=258 n=130 n=108 n=10
Woman % 20 19 17 14 100 33
Median age
(year) 47 44 45 42 42 43
(IQR) (41-55) (38-51) (40-52) (36-49) (41-49) (37-49)
HIV exposure group MSM % 40 43 42 49 32
heterosexual % 38 43 43 38 80 44
IDU % 13 7 8 4 20 14
blood % 2 1 1 2 2
other % 7 6 6 7 8
Time since HIV diagnosis
< 6 month
% 14 28 19 40 10 5
/mm3 144 134 144 125 200 193
Median CD4 cell count nadir
(IQR) (49-260) (44-263) (62-260) (18-264) (85-397) (86-307)
/mm3 275 193 205 158 299 454
Median CD4 cell count
(IQR) (144-446) (67-357) (87-269) (33-300) (254-479) (312-634)
Patient receiving cART with
plasma HIV-RNA1Ainsi
• VIH associé à une augmentation de risque de survenue
– LMNH de haut grade systémiques, primitifs cérébraux
– Sarcome de Kaposi
– Cancer invasif du col utérin
Stade SIDA (CDC 1993)
• Risque expliqué par
– les co-infections par virus oncogènes: EBV, HHV8, HPV
– L’immunodépression cellulaire
22Ainsi ( suite)
• Hors cancers du poumon, cancers les plus fréquents associés à des virus
(EBV, HHV8, HPV, HBV, HCV,…)
• Cancers diagnostiqués chez des patients âgés de moins de 50 ans avec un
taux de CD4 plus bas que ceux observés chez l’ensemble des patients
infectés par le VIH suivis à l’hôpital
• Patients diagnostiqués avec un cancer classant avec plus souvent des
charges virales > 500 copies/mL
• un risque de survenue significativement moins élevé pour un taux de CD4>
500/mm3
• Population exposée à de multiples facteurs de risque de carcinogenèse :
– tabac, alcool, malnutrition,
– coinfections par HPV, EBV, VHC, VHB,
– Outre la dépression immunitaire
• A noter Incidence des cancers = 10 x incidence des IdMsImportance du rapport CD4/CD8 S Serrano-Villar et al , Plos Pathogens 2014;10 e1004078 • Mussini C, et al.Incidence of CD4/CD8 Ratio Normalization and Its Role in the Onset of Non-AIDS-Related Events. CROI 2014, Boston, MA, March 3-6, 2014. Abstract 753. • M.Hema et al. Rapport CD4/CD8 associé aux cancers mais pas aux autres évènements classant SIDA chez les PVVIH sous cART Cohorte APROCO/COPILOTE ANRS C08. JNI 2015,Nancy 12juin
M Bruyand et al
41,762 persons, 1832 cancers, 718 ADC [0.30/100 PY (0.28–0.32)], et 1114 cas de
NADC [0.46/100 PY (0.43–0.49)
Longer exposure to cART was associated with a lower ADC risk
[adjusted rate ratio: 0.88/year (0.85–0.92)]
but a higher NADC risk [1.02/year (1.00–1.03)]M Bruyand et al
Un biais dans
les facteurs
d’ajustement
(taux de CD4
non pris en
compte) ?Dépistage du lymphome • Lymphomes chez le PVVIH – 60% LNH dont 5% cérébraux – 40% MDH aucune procédure de dépistage
Biomarqueurs sériques de translocation microbienne et risque de
lymphome malin non hodgkinien lié au VIH
Epeldegui M, Magpantay L, Guo Y, Halec G, Cumberland WG, Yen PK, et al. 2017
• Les auteurs de cette étude se sont donc attachés à identifier le lien entre les marqueurs de
translocation microbienne et le développement d’un LMNH chez des PVVIH.
– étude cas/ contrôle, 200 patients ayant développé une LMNH contre 200 patients n’ayant pas développé de
lymphome dans le suivi.
– Les biomarqueurs d’intérêt ont été dosés dans des sérums qui avaient été collectés au cours du suivi de
l’infection à VIH: marqueurs de perméabilité digestive comme le Fatty Acid Binding Protein-2 (FABP-2),
l’haptoglobine, de marqueurs de translocation comme les anticorps dirigés contre le LPS (EndoCab), le LPS
binding protéine, le CD14 soluble et des marqueurs d’activation macrophagique.
– Les deux populations de patients étaient similaires, au moment du dosage des marqueurs, près de 50 % des
patients avaient un taux de lymphocytes CD4 supérieur à 400/mm3. Le délai médian entre dosage des
marqueurs et apparition d’un LMNH étaient de 3,9 ans.
• Résultats:
– Une augmentation d’une unité de mesure des concentrations de CD14 soluble, de FABP-2, et de LPS binding
protein était respectivement associée à une augmentation du risque de LMNH avec des odds ratio de 3,7 ;
1,64 ; et 2,97.
– De même, les patients dont les valeurs d’EndoCab et d’haptoglobine étaient les plus hautes avaient
également un risque très accru de développer un LMNH.
– L’état d’activation macrophagique et lymphocytaire B était aussi nettement supérieur chez les patients
développant un LMNH.
• Cette observation plaide pour un lien fort entre perte de l’intégrité de la barrière intestinale,
activation immune et genèse du lymphome. Cette activation immune et l’augmentation de la
perméabilité de la barrière intestinale apparaissent tôt au cours de l’infection à VIH.Dépistage de la Maladie de Kaposi
• Maladie de Kaposi :
– Liée à la réplication virale
– Lié à l’immunodépression
Prévention :
- examen de la peau et des muqueuses
- Recherche d’une localisation viscérale si image
pulmonaire ou anémie ferriprive.Dépistage du cancer du col utérin • Cancer du col utérin - En l’absence d’antécédent de cytologie cervico-utérine anormale, Le risque de lésion malpighienne intra-épithéliale de haut grade est semblable à celui de la population générale après 3 cytologies cervico-utérine normales à un an d’écart, ou en cas de cytologie cervico-utérine normale et d’absence d’infection par les HPV HR - En cas d’antécédent de lésion malpighienne intra-épithéliale du col, l’incidence des cancers du col est 10 fois plus élevée que chez des femmes n’ayant jamais eu de cytologie cervico-utérine anormale, et ceci indépendamment du statut VIH
Etude National Lung Screening Trial
New England Journal of Médecine , 2011
• 53 000 sujets à risque ( cf )
– Un dépistage systématique par scanners dits « low-dose » des cancers
pulmonaires est associé à une réduction de 20 % de la mortalité en
population générale.
– Cette observation a conduit à recommander, aux Etats-Unis, la
réalisation d’un scanner, répété annuellement si négatif, aux sujets
âgés de 55 à 77 ans, ayant un tabagisme estimé à plus de 30
paquets/années, en cours ou stoppé il y a moins de 15 ans.
– En mai 2016 HAS considère que les conditions ne sont pas réunies
pour proposer un tel dépistage en France.
• Cette stratégie n’est pour l’heure pas recommandée chez les
PVVIH, dans la mesure où dans cette population, d’autres facteurs
pouvaient affecter la mortalité, et modifier la balance
bénéfice/risque.
• Le cancer pulmonaire est le cancer non classant SIDA le plus
fréquent, et dont la mortalité est très élevée.Makinson A, Eymard-Duvernay S, Raffi F, Abgrall S, Bommart S,
Zucman D, et al. Feasibility and efficacy of early lung cancer
diagnosis with chest computed tomography in HIV-infected
smokers. AIDS. 2016;30(4):573-82.
• 442 sujets asymptomatiques, dont l’âge médian était de 50 ans,
avec une médiane du taux de lymphocytes T CD4+ de 574
cellules/mm3 et une charge virale indétectable chez plus de 90 %,
ont eu un TDM thoracique faiblement dosé.
• Un algorithme de suivi des nodules positifs était proposé, et
l’ensemble des sujets a été suivi pendant une médiane de deux ans.
– 32 sujets (7 %) ont été perdus de vue
– 94 sujets (21 %) avaient un nodule significatif, nécessitant un suivi ou
une procédure diagnostique. Ce taux est similaire à ceux observés
dans des études de dépistage en population générale avec un
algorithme d’exploration des nodules similaires, comme dans l’étude
NLST (205).
– Neuf cancers ont été dépistés, dont 6 à des stades précoces.
• Huit sujets avec un CBP avaient moins de 55 ans,
– Seulement 18 procédures diagnostiques invasives ont dû être
réalisées chez 15 sujets.Benefits and harms of lung cancer screening in HIV-infected
individuals with CD4+ cell count at least 500 cells/μl.
Kong CY, Sigel K, Criss SD, Sheehan DF, Triplette M, Silverberg MJ, et al. AIDS.
2018 Jun 19;32(10):1333–42
• Les auteurs de cette étude ont construit divers modèles
mathématiques afin de mesurer l’intérêt de ce type de stratégie
chez des PVVIH dont le taux de CD4 est supérieur à 500/mm3.
– Ils ont donc estimé que la réalisation d’un dépistage comme
recommandé en population générale serait également, chez les
PVVIH, associée à une réduction de la mortalité de l’ordre de 13 %.
• Compte-tenu du sur-risque observé chez les PVVIH, les auteurs ont
modélisé d’autres scénarios :
– dépistage entre 45 et 72 ans, chez les consommateurs de plus de 20
PA, qui serait associé à une réduction de plus de 14 % de mortalité.
– Néanmoins, cette stratégie conduit à proposer un dépistage à près de
35 % des patients et engendre un plus grand nombre d’examens par
patient…Dépistage des autres cancers
• Cutanéomuqueux
– baso ou spinocellulaires : risque X2 -> examen clinique annuel réduire
exposition au soleil
- mélanome : si sujet à risque, examen semestriel chez le dermatologue
• Cancer tête et cou et cavité buccale
• Cancer du sein
• Cancer du colon
• Cf reco en population généraleRègles de base du traitement d’une
affection maligne
• Charge virale VIH indétectable
• Observance du traitement ARV accompagnée
• Interactions entre ARV , traitement d’appoint et traitement
carcinologique analysé en RCP
– Surtoxicités rénales, hématologiques...
– Des cas de syndrome de Cushing et d’insuffisance surrénalienne ont
été rapportés après administration de corticoïdes (prednisolone,
budesonide, flucitasone, triamcinolone) par voie inhalée, en
infiltration ou per os chez des patients traités par ritonavir.
• Chimio-prophylaxie PCP, toxoplasmose instaurées +ou- CMV ( selon
PCR CMV), herpès si herpes récurrent ou chimio cytopéniante.
– La prophylaxie sera maintenue durant toute la durée du traitement
antinéoplasique et suspendue après s’être assuré de la présence d’un
taux de CD4 > 200/mm3 (15%) depuis au moins 6 mois
• PCR CMV si sérologie positive
• Traitement anti VHB si AC HBC+ et/ou Ag HBS+Vous pouvez aussi lire
