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Approches multidimensionnelles en population
pour la stratification du risque en
transplantation
Olivier AUBERT (MD; PhD)
Service Transplantation rénale Necker
Paris Translational Center for Organ Transplantation
23 avril 2018, Actualités de Necker, Paris
CONTEXTE GÉNÉRAL DE LA TRANSPLANTATION RÉNALE Problématique: Insuffisance rénale terminale = cause majeure de décès dans le monde • Insuffisance rénale terminale = problème majeur de santé publique (3,900,000 patients ; ~ 6% d’augmentation) • Transplantation rénale : Meilleur traitement de l’IRCT (1,5 million) • Survie du greffon rénal : Amélioration marginale durant les 15 dernières années • Rejet médié par les anticorps : 1ère cause de perte du greffon (12 milliards d’€ en coûts supplémentaires par an) Besoins : Nécessité de répondre à 3 questions médicales majeures • Comment améliorer la survie des greffons ? • Comment améliorer notre système diagnostique du rejet ? • Comment améliorer la stratification du risque ?
PROBLÉMATIQUES RENCONTRÉES
Problématiques structurelles et de design des études
• Données de registre utiles mais non adaptées à la médecine de précision
• Faibles effectifs des études rétrospectives
• Faible niveau de caractérisation phénotypique des greffons
• Absence de dosage systématique et répété des anticorps anti-HLA
• Absence données transcriptomiques appliquées à large échelle
Problématiques méthodologiques
• Entrées multiples
• Colinéarités, Interactions
• Biais et facteurs de confusion
• Tests et comparaisons multiples
• Valeur et interprétation de la p-value
• Overfitting des modèles
• Outils de prédiction non adaptés notamment dans le domaine des biomarqueurs
• Performance, calibration, discrimination, C statistics, NRI, IDI
• Machine learning et autres approches
SOLUTIONS STRUCTURELLES
• Cohorte principale : 5125 patients transplantés rénaux
• 979 pertes de greffons avec causes spécifiques
• 937 décès avec causes spécifiques
• Phénotypes exhaustifs
• > 20 000 DSA (J0, M3, M12 et annuel)
• > 12 000 biopsies du greffon rénal (J0, M3, M12 et pour cause)
• Analyse des gènes intra-greffons (>1000 biopsies)
• Collection systématique des données (paramètres du donneur, receveur, de la
transplantation, complications, traitement reçus…)
• Larges cohortes de validation externes
• France (Nantes, Toulouse, Nancy, Montpelliers, Nice, Lyon)
• Belgique (Louvain)
• Canada (Edmonton)
• Etats-Unis (Mayo Clinic, John Hopkins, Cedars Sinai)
SOLUTIONS D’INTÉGRATION DES DONNÉES :
L’ EPIDÉMIOLOGIE INTÉGRATIVE
• Translationnelle
• Multidisciplinaire
• Collaborations
• Méthodologie statistique robuste
• Recherche fondée sur des hypothèses
SOLUTIONS ANALYTIQUES ET BIOSTATISTIQUES :
DES OUTILS CLASSIQUES AUX MÉTHODES MULTIDIMENSIONELLES
Analyse en composante principale Archetype analysis
Random forest Artificial
neural network
Input variables Hidden layer Outpout layer
Clinical
parameters
Biology
Graft Survival
Immunology
Histology
Patient Survival
Non invasive
biomarkers
Gene expression
STRATÉGIE D’ANALYSE
Objectif #1
STRATÉGIE D’ANALYSE
Objectif #2
STRATÉGIE D’ANALYSE
Objectif #3
PLAN
Phénotype de précision de rejets rénaux et conséquences sur la perte
1 du greffon
2 Optimisation de l’utilisation des greffons marginaux
Création d’un score pronostique multidimensionnel et intégratif de
3 perte du greffon rénal
4 PerspectivesPHÉNOTYPE DE PRÉCISION DE REJETS RÉNAUX
ET CONSÉQUENCES SUR LA PERTE DU GREFFON
Press release March 2, 2017:
Timing of anti-donor antibody responses affects the survival of kidney transplantsDESIGN DE L’ÉTUDE
Cohorte : 771 biopsies de transplantés rénaux dans 2 centres Nord-Américains et 5
centres européens.
Critères d’inclusion :
• Biopsie du greffon pour cause ou protocolaire
• Critères diagnostiques de rejet médié par les anticorps selon la classification
internationale de Banff*.
Patients • Caractéristiques de base Perte du greffon
Avec ABMR • DSA au moment de la transplantation
• DSA au moment de la biopsie rénal
(n=205) • Histologie
• Expression des gènes intra-greffon
• Fonction rénale
• Protéinurie
• Traitement du rejet
*Hass et al. AJT 2015.PHÉNOTYPE MOLÉCULAIRE DES REJETS :
ANALYSE DE L’EXPRESSION DES GÈNES INTRA GREFFON
Affymetrix GeneChip® probe array
• 49495 probe sets
Analyse: Bioconductor - R
Genes
Gene sets (PBTs)
Classifiers
MetaclassifiersCARACTÉRISTIQUES DES PATIENTS
ABMR avec DSA préexistants ABMR avec DSA de novo
N=103 N=102
Age du patient (années) 47.8 ± 13.0 46.6 ± 17.5
Sexe du patient (male) 46 % 71 %
Age du donneur (années) 48.1 ± 14.6 43.0 ± 19.2
Sexe du donneur (années) 55 % 52 %
Donneurs décédés 91 % 64 %
DSA au moment de la transplantation
Immunodominant : Classe I 49
Immunodominant : Classe II 54
DSA MFI, médiane [IQR] 4500 [1862-10210]
DSA au moment de l’ABMR
Immunodominant : Classe I 40 26
Immunodominant : Classe II 63 76
DSA MFI, médiane [IQR] 2561 [1252-6937] 7295 [1948-11814]CARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS
ET DÉLAI DE SURVENUE DU REJET
ABMR avec DSA préexistants
Temps médian= 2.8 mois
ABMR avec DSA de novo
Temps médian = 3.9 annéesCARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS
ET LÉSIONS ÉLÉMENTAIRES DU GREFFON
A Glomerulitis B Peritubular capillaritis C Transplant glomerulopathy
3 3 3
pCARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS
ET PROFIL D’EXPRESSION DES GÈNES INTRA GREFFON
A Donor-specific antibody B Macrophage associated C NK transcripts
1.0 transcripts 1.0 transcripts 1.5
p=0.095 p=0.008
p=0.0045
Expression level
Expression level
pCARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS ET PROFIL D’EXPRESSION DES GÈNES INTRA GREFFON
CARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS ET PROFIL D’EXPRESSION DES GÈNES INTRA GREFFON
IDENTIFICATION DU PROFIL INTÉGRÉ IMMUNO-HISTO-MOLÉCULAIRE
CARACTÉRISTIQUES DES ANTICORPS
ET PERTE DU GREFFON
ABMR overall Pre-existing vs de novo DSA
associated ABMR
63 %
35 %DÉTERMINANTS DE LA SURVIE DU GREFFON RÉNAL :
MODÈLE MULTIVARIÉINTÉGRATION DU TEMPS DE SURVENUE DU REJET
OBJECTIF #1 : CONCLUSION Phénotypes immuno-histo-moléculaire distincts des rejets avec DSA préexistants et de novo Meilleure survie des rejets avec DSA préexistants en comparaison aux rejets avec DSA de novo indépendamment des critères cliniques, histologiques et du traitement du rejet Ces résultats encouragent les pratiques consistant à transplanter les patients immunisés ainsi qu’un une détection précoces des DSA de novo
PLAN
Phénotype de précision de rejets rénaux et conséquences sur la perte
1 du greffon
2 Optimisation de l’utilisation des greffons marginaux
Création d’un score pronostique multidimensionnel et intégratif de
3 perte du greffon rénal
4 PerspectivesDÉTERMINANTS DE LA SURVIE DES GREFFONS MARGINAUX Editorial : Marginal kidneys for transplantation, Published: 03 August 2015; BMJ 351 doi:10.1136/bmj.h3856
DÉFINITION DES GREFFONS MARGINAUX
• Donneur décédé âgé de plus de 60 ans
OU
• Donneur âgé entre 50 et 59 ans avec 2 des 3 critères
• ATCD d’HTA
• Décès d’AVC
• Créatinine au moment du prélèvement > 1,5mg/dL
Donneur standard Donneur ECD:
Parenchyme rénal - Fibrose/glomérules
« normal » scléreux
- Lésions vasculaires :
Hyalinose
ArtérioscléroseGREFFONS MARGINAUX : UTILISATION INÉGALE DANS LE MONDE
Eurotransplant 40%
Etats-Unis 16,6%
France 47,3%GREFFONS MARGINAUX : SOUS UTILISÉS
• CECKA et al. 2008
«Why Are Nearly Half of ECD Kidneys Not transplanted?»
• AZANCOT et al. 2013
«The reproductibility and predictive value on outcome of renal biopsies
from expanded criteria donors»
• Conférence de BANFF 2013 & 2015
• New York Times 2012
«In Discarding of Kidneys, System Reveals Its Flaws »DESIGN DE L’ÉTUDE
Cohorte prospective multicentrique, non sélectionnée de patients transplantés
rénaux. 6891 patients : cohorte principale n=2763 et cohorte de validation n=4128
Période d’inclusion:
2002 -2011 05/2014
1 an
DONNEUR RECEVEUR
Fonction rénale,
protéinurie
Données Données Biopsies
Cliniques cliniques
biologiques biologiques
Critères ECD DSA
Biopsie J0
Evénement : perte du greffonGREFFONS MARGINAUX : POPULATION
ECD: 916 (33%)
Patients
SCD/DSA- SCD/DSA+ ECD/DSA- ECD/DSA+
1622 225 806 110
(59%) (8%) (29%) (4%)GREFFONS MARGINAUX : SURVIE DU GREFFONS
Kaplan-Meier curves of kidney allograft survival by donor type Kaplan-Meier curves of kidney allograft survival by donor type and
the presence of DSAGREFFONS MARGINAUX : DÉTERMINANTS DE LA SURVIE DES GREFFONS
GREFFONS MARGINAUX : VALIDATION EXTERNE
ECD/PRA>5%OBJECTIF #2 : CONCLUSION • Les patients recevant un greffon marginal ont une survie inférieure mais acceptable à 7 ans post-transplantation en comparaison aux patients recevant un rein standard. (80% vs 88%) • 2 facteurs modifiables indépendamment associés à la survie des greffons : le DSA le jour de la greffe et l’ischémie froide. • Augmentation de la survie du greffon de 41% et 12% à 7 ans post-transplantation en absence de DSA et avec une ischémie froide < 12 heures • La transplantation de reins marginaux sans DSA aurait sauvé 544,6 années de vie du greffon sur la période de 9 ans de l’étude • Les politiques d’allocation visant à greffer des patients avec des greffons marginaux sans DSA augmentent leur résultats et pourrait augmenter l’utilisation de cette ressource dans un contexte de pénurie d’organe.
PLAN
Phénotype de précision de rejets rénaux et conséquences sur la perte
1 du greffon
2 Optimisation de l’utilisation des greffons marginaux
Création d’un score pronostique multidimensionnel et intégratif de
3 perte du greffon rénal
4 PerspectivesSYSTÈME PRONOSTIQUE EN TRANSPLANTATION : ETAT DES LIEUX
• Review systématique ( 1er AVril 2018)
Stade 1 • «Kidney transplantation», «graft survival», «prognostic score»
(n=410)
• Survie du greffon à long terme
Stade 2
(n=10)
• Validation externe + paramètres structurels / fonctionnel combinés
Stade 3
(n=1)
• Evaluation multidimensionnelle
Stade • Larges population non sélectionnées
4,5,6,7,8 • Permettant une prédiction du risque individuelle
(n=0) • Exportable
• Transposable / Réalisable à différents temps post-transplantationPOPULATION D’ÉTUDE (9 CENTRES DE RÉFÉRENCE) • 4 806 transplantés rénaux consécutifs • 7 centres Européens et 2 centres Nord-Américains • Patients divisés en cohorte de développement et cohortes de validations. • Période d’inclusion : 2002 - 2014 • Temps médian de suivi post-transplantation = 8,03 années (IQR 6,1 – 9,7)
COHORTE DE DÉVELOPPEMENT
DFG
Caractéristiques
du donneur Protéinurie
Perte
+ biopsie à J0 Histologie du
DSA greffon
DSA DSA DSA DSA Anti-HLA DSA DSA DSA DSA
Caractéristiques
du receveur
Caractéristiques
De la
transplantation
BPC BPC BPC BPC
BKvN,
1 an BKvN,
AKI, CMV post transplantation AKI, CMV
DSA anti-HLA à
CNI conc (n= 1540) CNI conc
J0
Induction Induction
Rejet Rejet
Récidive Récidive
Pyélonéphrites Pyélonéphrites
Intégration mathématique du ensemble des facteurs associés à la survieDÉTERMINANTS DE LA PERTE DU GREFFON : ANALYSE UNIVARIÉE CLINICAL FACTORS FUNCTIONAL FACTORS Recipient’s age p=NS eGFR p
DÉTERMINANTS DE LA PERTE DU GREFFON : ANALYSE MULTIVARIÉE
GÉNÉRATION D’UN SCORE MULTIDIMENSIONNEL DE PRÉDICTION DE RISQUE DE PERTE DU GREFFON
VALIDATION DU MODÈLE PAR RANDOM FOREST POUR LA SURVIE
CALIBRATION DU SCORE PRONOSTIQUE ET DISCRIMINATION
Indice C: 0.86 Indice C: 0.84 Indice C: 0.80
95% IC: 0.82-0.90 95% IC: 0.81-0.87 95% IC: 0.77-0.83
Survie observée
Survie prédite par le score score pronostiqueVALEUR ADDITIVE DES VARIABLES HISTOLOGIQUES PAR RAPPORT AUX VARIABLES
FONCTIONNELLES
Net reclassification improvement
(NRI) = 0.190, PEXPORTABILITÉ ET VALIDATION EXTERNE
EN EUROPE ET AUX ÉTATS-UNISEXPORTABILITÉ ET VALIDATION EXTERNE
EN EUROPE ET AUX ÉTATS-UNISEFFET DU TEMPS SUR SUR LE SCORE PRONOSTIQUE
Evaluation
1 an Perte du
? Post TX ? greffon
TX
N=637 N=1118
Temps moyen post-transplantation Temps moyen post-transplantation
evaluation=101±61 jours evaluation= 2.6±1.6 années
C-index=0.80 C-index=0.82GÉNÉRATION D’UN NOMOGRAMME POUR LA PRÉDICTION
DE RISQUE DE PERTE DU GREFFONGÉNÉRATION D’UN NOMOGRAMME POUR LA PRÉDICTION
DE RISQUE DE PERTE DU GREFFONCRÉATION D’UNE INTERFACE WEB POUR L’UTILISATION EN LIGNE DU SCORE PRONOSTIQUE
OBJECTIF #3 : CONCLUSION • Création d’un score pronostique de risque individuel robuste de prédiction individuel de perte du greffon à long terme combinant des facteurs traditionnels à des facteurs immunologiques (DSA) et histologiques (inflammation micro-vasculaire et fibrose) • Validé au sein de larges cohortes européennes et nord-américaines ayant des politiques de greffe et d’allocations différentes • Validé à différents temps post-transplantation • Utilisable facilement à l’aide d’un nomogramme ou en ligne marquant une transition vers une médecine personnalisée.
PLAN
Phénotype de précision de rejets rénaux et conséquences sur la perte
1 du greffon
2 Optimisation de l’utilisation des greffons marginaux
Création d’un score pronostique multidimensionnel et intégratif de
3 perte du greffon rénal
4 PerspectivesINTÉGRATION DE TOUS LES AXES AU SEIN D’UN PROJET GLOBAL (2017-2022)
Cohorte de transplantés initiale
(2004-2016, n=5 000)
Histologie du greffon Immunologie
Validation de l’iBox en prospectif
(6 centres de référence , n=900)
Integrative iBox
Médecine de précision
Stratification du risque
Analyses statistiques Transcriptomique
Réponse au traitement
Etude randomisée : évaluation dans la vie réelle
(6 centres de référence , n=300)EVOLUTION VERS UN SCORE DYNAMIQUE
DE PRÉDICTION DU RISQUENOUVEAUX MODÈLES POUR UNE MÉDECINE PERSONNALISÉE
NOUVEAUX MODÈLES POUR UNE MÉDECINE PERSONNALISÉE
Nouveau
patientEXTENSION DE NOS RÉSULTATS AUX SEIN D’AUTRES ORGANES
Cardiaque Pulmonaire Hépatique
Pitié/HEGP: Foch: Beaujon
1000 patients 500 patients
Louvain:
500 patientsparistransplantgroup.org Acknowledgments @ParisTxGroup
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