Adénocarcinome du pancréas - Essais en cours Collegium Galilée - IUC
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Adénocarcinome du pancréas
Essais en cours
Collegium Galilée
Paris – 17 Novembre 2017
Cindy NEUZILLETPlan 1. Autour de la prise en charge habituelle 2. Nouvelles approches
NON METASTATIQUE
Classification http://www.nccn.org/
Résécable Borderline Non résécable
Métastases Non Non Non (LA)/oui (M+)
Artères Pas de contact artériel - Tête : contact limité AH Contact AMS ou TC > 180°
(TC, AMS, AH) ou contact AMS ≤ 180° Atteinte aorte
- Corps/queue : contact TC
≤ 180°
Veines Pas de contact veineux Contact SMV ou TP > 180° Atteinte SMV ou TP non
(VMS, TP) ou ≤ 180° sans ou aspect reconstructible
aspect irrégulier irrégulier/thrombose
Contact VCI
Résection R0 possible = Pas de résection R0 Pas de résection
résection à « visée curative » possible d’embléeRESECABLE
Traitement néoadjuvant : études en cours
Etudes de phase II/III (clinicaltrials.gov)
Adapté de P. MichelBORDERLINE
Traitement d’induction : études en cours
Etudes de phase II/III (clinicaltrials.gov)
Adapté de P. MichelLOCALEMENT AVANCE
Traitement d’induction : études en cours
Etudes de phase II/III (clinicaltrials.gov)
Adapté de P. MichelMETASTATIQUE
Algorithme TNCD
1ère ligne
PS 0-1 ET bilirubine < 1,5 LSN PS 2 ET/OU bilirubine > 1,5 LSN PS 3-4
ET/OU comorbidités limitantes
ou
FOLFIRINOX Gemcitabine Gemcitabine Soins de support
(ou mFOLFIRINOX) plus nab-paclitaxel exclusifs
Option: GemIIIplus
Phase nab-paclitaxel
PHRC 2017
si AEG en rapport avec le volume
L1 M+ pts fragiles (PS2 ; âge ≥ 75 ans)
Maintenance ?
tumoral important
FOLFOX vs GEM (J.B. Bachet)
A progression - si PS 0-1 : 2ème ligne
Phase III PHRC 2017
L2 après échec FOLFIRINOX
GEM-TAXOL vs GEM
(C. de la Fouchardière)
Chimiothérapie Chimiothérapie
à base de à base de 5FU
gemcitabine FOLFOX
Gemcitabine FOLFIRI ou LV5FU2 plus nal-IRI
Gem plus nab-paclitaxel FOLFIRINOX
Actualisation TNCD 2018METASTATIQUE
Traitement séquentiel ?
Etude PRODIGE XX-FFCD1702 FUNGEMAX (PI : J. Taieb)
NALIRI-5FU
Phase IIR
GEMBRAX Objectif principal : PFS à 6 mois
N=285 patients (R1:1:1)
Ouverture prévue Q2 2018
SÉQUENTIEL
Naliri-5FU/AF 2 mois
puis Gembrax 2
moisMETASTATIQUE
Soins de support+++
J1 Adénocarcinome avancé du pancréas suspecté ou confirmé
Digestion
PAL-15 et bile : PS≥2 non
Dénutrition
éligible pour un essai clinique, FOLFIRINOX ou Nab-paclitaxel
Obstructions
Evaluation Diététiciens
Gastroentérologues Diagnostique +/- endoscopie
nutritionnelle
spécialisés
Evaluation de la Prise en charge
douleur
pluridisciplinaire Désadaptation
Personnel
Multidisciplinaire
Imageries Pose de
Soins de support (les « 7 D ») Prothèse
(IRM, physique
Douleur intégrés scanner,…)
Diagnostic hautement
biliaire et ou probable?
duodénale (si Enseignants
Spécialistes de la douleur et Traitement?
Prothèse Biopsie du nécessaire) + APA
des soins palliatifs
Nutrition primitif ou des brossage
Douleur métastases
Digestion (mal)
Diabète Confirmation du (extraits
Chambre implantable
diagnostique pathologique
Diabétologues Dépression pancréatiques)
PAL-15 J14 Psychologues
Traitement & programme de
à la fin du Gastroentérologues
14 jours
psychiatres spécialisés
Assistantes sociales
Etude GERCOR URGENCE PANCREAS (PI : B. Rousseau)
Adapté de P. HammelPlan 1. Autour de la prise en charge habituelle 2. Nouvelles approches - Anomalies génétiques/BRCAness - Fibrose - Immunothérapie - Soins de support/APA
NOUVELLES APPROCHES GENETIQUE
Formes familiales (CaPaFa)
ADK du Pancréas
CaPaFa
10%
Roberts et al, Cancer Discov 2016
6,114 private truncated variants (PTV) in 4,553 genes
1,077 genes have multiple PTVs
Sporadiques
90%
Génétique des CaPaFa hétérogène avec
altérations fréquentes des gènes de
réparation de l’ADN (BRCA2, ATM +++)NOUVELLES APPROCHES GENETIQUE
BRCA mutés
Waddell et al, Nature 2015NOUVELLES APPROCHES GENETIQUE
BRCA mutés
GENES DE REPARATION DE L’ADN Salo-Mullen et al, Cancer 2015
- Mutations germinales de BRCA = sous-groupe
limité mais distinct de patients (Juifs
Ashkénazes+++ : 14% vs 7%)
- Marqueur prédictif de réponse aux chimio.
alkylantes (platines, mitomycine-C) et PARPi
- Essais cliniques en cours (ADK pancréas M+)
- Activité moins certaine chez les patients
porteurs de mutations somatiques de BRCA
Fong et al, N Engl J Med 2009
Molécule Essais en cours Clinicaltrial.gov
Olaparib Phase III (POLO study - maintenance)
Phase II (n=3)
Kaufman et al, J Clin Oncol 2015
Veliparib Phase I/II (n=4)
Rucaparib Phase II (n=1)NOUVELLES APPROCHES GENETIQUE
Sponsor : PRODIGE-GERCOR 2d informed
consent
BRCAness positive BRCAness negative
“Fanconi pathway” [somatic DSBR/HRR : BRCA1, BRCA2, MMR,
ATM, PALB2, Fanconi/RAD51,]
Germinal analysis : 3d informed Ras mutated RAS WT
BRCA mutation ? consent (exclusion criteria
for Durva + Selu)
1st step : non comparative « drugable mutation »
Yes rando phase II (50 pts/arm)
No
Yes No
POLO Durvalumab (D) + Selumetinib (S)
FOLFIRI
Study Then FOLFIRI at progression
Until Olaparib + CPT11 Specific drug FOLFIRI +
Until progression if available
recruitment « Positive signal » ≥ 50 % pts Osimertinib
completion controlled by D+S at 4 months (anti-EGFr)
Target : 50 patients
Descriptive data Analysis
(RR, TTF, tolerance, No according to
subsequent treatments, OS) Yes
EGFr
2d step : comparative rando phase II mutation
(100 pts/arm)
stop status
Confirmation of signal and data generated to
assess nsn for next step
3st step : phase III (endpoint = time to FOLFIRI failure (± QoL), Hypothesis : 6 vs 9 months)NOUVELLES APPROCHES GENETIQUE
En dehors des BRCA mutés...
Lowery et al, Clin Cancer Res 2017NOUVELLES APPROCHES FIBROSE
Stroma des ADKP
Cancer
Stroma TNE
Stroma
ADKP
Images : J. Cros Ryan et al., N Engl J Med 2014NOUVELLES APPROCHES FIBROSE
Cibler les cancer-associated fibroblasts (CAF) ?
Effet nul ou délétère des inhibiteurs
de Hedgehog (Hh) en clinique
Ex.: saridegib, vismodegib (anti-SMO)
Délétion Hh
différentiation,
vascularisation,
prolifération
Délétion αSMA
différentiation,
EMT/stem cells,
hypoxie, TregNOUVELLES APPROCHES FIBROSE
PEGPH20 - hyaluronidase recombinante
Phase III HALO-301
Phase IIR HALO-109-202 (Hingorani, ASCO 2017)
NCT2715804
Chez les pts HA-High
En cours
PFS : 9,2 vs 5,2 mois, HR 0,51 ; p = 0,048.
(Van Cutsem, ESMO 2017)
OS (exploratory) : 11,5 vs 8,5 mois, HR 0,96 [0,57-1,61].
Jacobetz et al, Gut 2013NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
L’échec des monothérapies
Stratégie Molécule Phase Résultat
Anti-PD1/PD-L1 Pembrolizumab, I Pas de réponse
Nivolumab
Anti-CTLA4 Ipilimumab II Négative
Inhibiteurs de Galunisertib II Négative en population globale, bénéfice chez les
TGF-β patients avec taux circulants faibles de TGF-β1
Inhibiteurs de Ruxolitinib II Négative en population globale, bénéfice chez les
JAK1/2 patients avec taux de CRP élevés
III (CRP élevée) Négative
Vaccin Cy/GVAX ± CRS-207 IIb Négative
GV1001 (TeloVac) III Négative
Algenpantucel-L III Négative
Virus oncolytique Reolysin II Négative
Ribas et al., N Engl J Med 2012
Feng et al., Cancer Lett 2017
Foley et al., Cancer Lett 2017NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
Une exception : les MSI (sd de Lynch)
Le et al., N Engl J Med 2015 ; Cancer Discov 2017
Humphris et al, Gastroenterology 2016
… mais seulement 1-2% des ADKP
Umar et al., Nat Rev Cancer 2004PERSPECTIVES IMMUNOTHERAPIE
Cycle cancer-immunité
Recrutement des T
Immunogénicité
Activité des T
Chen et al., Immunology 2013PERSPECTIVES IMMUNOTHERAPIE
Immunothérapie : marqueurs prédictifs
Hegde et al., Clin Cancer Res 2016NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
Synthèse microenvironnement ADKP
Pourquoi les immunothérapies en monothérapie sont
inefficaces ?
Fibrose dense
Barrière physique ?
Cytokines
TGFβ+++
2- Faible
IL-6
Recrutement des T
Hypoxie CSF1
…
3- Faible
Activité des T
1- Faible
Immunogénicité
Exclusion et anergie
des lymphocytes T Infiltration par des cellules
immunosuppressives
M2 macs, T reg, MDSC
La majorité des ADKP sont des tumeurs « non-immune inflammed »
Et donc résistantes aux anti-PD1/PD-L1 en monothérapieNOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
Immunogénicité Recrutement des T
Stratégies thérapeutiques Activité des T
Checkpoint-i +
(1) Vaccins/virus oncolytiques
(2) Checkpoint-i
(3) Anti-M2/MDSC
(4) MEKi
(5) Anti-hypoxie
(6) Anti-CAF
Chen et al., Immunology 2013NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
Recrutement des T
Associations de checkpoints-i Activité des T
Anti-PD1/PD-L1 :
Anti-CTLA4 : - pembrolizumab,
- ipilimumab, - nivolumab,
- tremelimumab - atezolizumab,
- durvalumab
Phase III
Ouverture prochaine
Ribas et al., N Engl J Med 2012NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
Immunogénicité Recrutement des T
Repenser les essais cliniques Activité des T
Développer des combinaisons rationnelles d’agents
d’immunothérapie
Stratifier les ADKP selon le type de microenvironnement
(marqueurs prédictifs ?)
Intégrer dans le contexte des traitements chimio/radio =
place de l’immunothérapie dans la séquence thérapeutique
(mort cellulaire antigénique, stratégies de maintenance)
Donner une seconde chance aux molécules inactives en
monothérapie (ex. : vaccins, MEKi, evofosfamide, TGFβi…)NOUVELLES APPROCHES IMMUNOTHERAPIE
TEDOPaM
Immunothérapie par TEDOPI ± nivolumab en maintenance
Financement : OSE Immunotherapeutics ; Promoteur : GERCOR ; PI : C. Neuzillet
ADK Pancréas LA ou M+
HLA-A2
Phase IIR PS 0-1 Bras contrôle – Bras A
N=156 SD/PR/CR sous L1
FOLFIRINOX FOLFIRI
(n=52)
FOLFIRINOX
8 cycles R Bras expérimentaux
Bras B
1:1:1 TEDOPI (J1) Reprise du FOLFIRI
Inclusion après le FOLFIRINOX (n=52) à progression
Stratification : Bras C
- centre,
- stade (LA vs M+), Nivolumab (J1) plus Reprise du FOLFIRI
- Meilleure réponse à la chimio. TEDOPI (J2) (n=52) à progression
d’induction (SD vs PR/CR).
Objectif principal : PFS à 4 mois Analyse intermédiaire après inclusion de 60 pts
H0 ≤ 25%/H1 ≥ 50%, α = 2,5%, β = 10% (n=20/bras)
DDC en critère secondaire Monitoring semi-continu de la toxicité (Pocock)
+ Analyses translationnelles+++ (tumeur et sang)NOUVELLES APPROCHES APA
Activité physique
soins de support/métabolisme
Ashcraft et al., Cancer Res 2016
Casla et al., Clin Transl Oncol 2015
Friedenreich et al., Clin Cancer Res 2016NOUVELLES APPROCHES APA
APACaP (D13-1- NCT02184663)
Etude multicentrique randomisée hors produit de santé
• Patients : ADK pancréas localement avancé ou métastatique, en 1ère ligne
• Design : Chimio. vs chimio. + APA au domicile avec accompagnant APA (4 mois)
• Objectif principal : fatigue (MFI-20) et HRQoL (EORTC-QLQ-C30) à 4 mois
• Au 15/11/2017: 132 patients randomisés (135 déclarés)
Analyse intermédiaire en coursNOUVELLES APPROCHES APA
APACaPOp – PRODIGE-56
APA et cancer du pancréas opéré
Etude de phase II randomisée (financement « Prévention IIIre » ARC-INCa 2016)
Promoteur : CHU Besançon (A. Anota, UMQVC) ; Logistique : GERCOR ; PI : C. Neuzillet
Bras contrôle – Bras A
Chimio. adjuvante (n=84)
N=252 6 mois si pas de ttt néoadj.
3 mois si ttt néoadj.
Objectif principal : QdV à 6 mois
ADKP réséqué
(EORTC-QLQ-C30)
Avec ou sans ttt
néoadjuvant
R Bras expérimentaux
Bras B
3 dimensions ciblées :
QdV globale, fatigue,
PS 0-2 fonctionnement physique
1:1:1 Chimio. adjuvante
+ APA non supervisée (n=84) Analyse intermédiaire planifiée à
(programme de 6 mois – Vas-i) mi-inclusion (n=126)
Stratification : Bras C
- centre, Méthodo/stat. : A. Anota
Chimio. adjuvante
- type de chimio. (monottt ou combo),
- niveau d’activité physique (GPAQ), + APA supervisée (n=84)
- ttt néoadjuvant (oui vs non),
(programme de 6 mois – SIEL BLEU/Vas-i) Avis CPP favorable sous réserve
- marges de résection (R0 vs R1), de corrections mineures 10/2017
- ratio ganglions envahis/prélevés (< vs ≥ 0,20). Ouverture prévue Q1 2018
(10 centres sur les 25 pressentis)Merci !
Conclusions cindy.neuzillet@gmail.com
Evolution d’un référentiel centré sur la cellule tumorale vers une
approche plus globale/microenvironnementale
Le ciblage des anomalies moléculaires des cellules tumorales ont
échoué à ce jour - sauf BRCA2 et MSI
Le ciblage du microenvironnement est l’une des voies de
recherche pour le traitement du cancer du pancréas (CAF, cellules
immunitaires)
Développement des stratégies de maintenance et des études de
soins de support
Améliorer la stratification des patients+++
Hanahan & Weinberg, Cell 2011Vous pouvez aussi lire
