Comment savoir si les OGM sont toxiques ? Réflexions autour des résultats scientifiques du projet GMO90+
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Comment savoir si les OGM sont
toxiques ?
Réflexions autour des résultats
scientifiques du projet GMO90+
Bernard Salles
bernard.salles@inra.fr
et X Coumoul, P Rogowsky, R Servien, F Richard-Forget,
JP Cravedi, B Broux-Laporte, R Barouki et al.
GMO90+ projet financé par le MTES à hauteur de 2.5 M€
Restitution 18 avril 2019 1
TOXICOLOGIE DES ALIMENTS
ÉVALUATION DU DANGER
TOXI-INFECTIONS ALIMENTAIRES COLLECTIVES (TIAC)
TOXICITÉ DUE À LA PRÉSENCE D’UN AGENT(phalloïdine…)
OU D’UN CONTAMINANT (Aflatoxines B1/2…)
CONTAMINANTS DES ALIMENTS PENDANT LE STOCKAGE,
LE TRANSPORT, LE PROCESS INDUSTRIEL, LE STOCKAGE
CHEZ LE CONSOMMATEUR ET LA PRÉPARATION CULINAIRE
QUELLES SONT LES SOURCES D’UNE TOXICITÉ POTENTIELLE DE CERTAINS OGM?
• Expression d’une nouvelle protéine par la plante (maïs Bt…)
• Modification de composition chimique et production de dérivés toxiques (direct, empilement de
modifications génétiques)
• Résidus de pesticides (glyphosate…)
Restitution 18 avril 2019 2
QUEL MODÈLE EXPÉRIMENTAL POUR QUELS OBJECTIFS?
Comment évaluer la toxicité? Épidémiologie (lien… très difficilement testable)
Modèle in vitro ou in silico (non adapté)
Modèle in vivo : réglementaire/non réglementaire Rat (Wistar)
Quels aliments? Deux maïs (MON 810 et NK 603) et des analyses des grains et des
granulés (composés chimiques ciblés et non ciblés par NMR et MS)
Quelles questions? La question effet « CMR » (cancérogène-mutagène-reprotoxique)? NON
Toxicologie réglementaire (LD 408, protocole dérivé de l’évaluation d’un
toxique chimique) avec expérimentation en CRO + exposition 6 mois au
lieu de 3 mois
Analyse complémentaire d’organotoxicité (foie, rein, reproduction,
intestin) (biomarqueurs?)
Combinaison avec une approche « omique » (biomarqueurs?)
Restitution 18 avril 2019 3
QUEL MODÈLE EXPÉRIMENTAL POUR QUELS OBJECTIFS?
Comment évaluer la toxicité? Participants Organisation name COI
1 academic Toxalim INRA, Toulouse (coordination) -
Quels aliments?
2 academic IMT CNRS, Toulouse -
Quelles questions?
3 company Methodomics, Toulouse -
Quel consortium? 4 company Profilomic, Paris -
5 academic RDP ENS- INRA-CNRS, Lyon +/-
6 academic MycSA INRA, Bordeaux +/-
7 academic Fruit biology and pathology INRA, Bordeaux +/-
Accord de consortium: 8 academic INSERM UMR-S 1124, Paris -
INRA, INSERM, Anses
9 academic CRI INSERM, Paris -
10 academic Irset INSERM, Rennes -
11 academic Laberca, Nantes -
12 company CitoxLAB- CRO, Evreux -
DPI publiées sur le site RiskOGM (ou site d’un autre ministère)
http://rechercheriskogm.fr/en/page/partners-pdis
Restitution 18 avril 2019 4
QUEL MODÈLE EXPÉRIMENTAL POUR QUELS OBJECTIFS?
Comment évaluer la toxicité? Collaboration avec projets GRACE G-TwYST GMO90+
GRACE et G-TwYST (MoU, Toxicity studies with whole
Quels aliments? Memorendum of Understanding) food/feed following OECD Test
Toxicity studies with whole
food/feed partly following
Guidelines and EFSA
Quelles questions? Comparability recommendations:
OECD Test Guidelines and EFSA
recommendations:
• Same Laboratory
Comité : R Barouki, X Coumoul, • Same rat strain
• Same rat strain
• Same corn harvest
Quel consortium? F Fourès, P Rogowsky, B Salles
• Same diet manufacturer
Quelles interactions? • Culture du maïs en
NK603:
• 2 Sub-chronic studies
NK603, MON810
(TG408) 33% and 50% • 90-day & 180-day
commun Complementarity maize
• Combined • Additional variables
• Echange échantillons MON810: chronic/carcinogenic (TG
• Sub-chronic (TG408)
• Membre de l’advisory • Chronic (TG 452)
453)
board G-TwYST :
F Fourès puis B Salles
Gen. public
Scientists
Data dissemination CADIMA Risk assessors
Quelle transparence? Instance de Dialogue : Anses (F Fourès) participation D Demortain
Publication des données brutes sur le site CADIMA (https://www.cadima.info/)
Restitution 18 avril 2019 5
DÉROULEMENT DE L’EXPÉRIMENTATION
Analyses OMICs (foie et urine)
G-TwYST
Analyses statistiques et intégration 10/2017 > 06/2018
Analyses des échantillons Microbiote intestin
08/2015
Colloque de clôture
Expérimentation 6 mois Barrière intestin
G-TwYST 03/2017
06/2018 04/2019
04/2015 11/2016
Fabrication et analyse croquettes
04/2014
Rapport
Production maïs Analyses maïs Publication
Kick off Cellule communication (INRA-MTES-INSERM-Anses)
02/2014
COMMUNICATION « 3G »
Instance de
Dialogue Leçons des 3 projets scientifiques
05/2014
Restitution 18 avril 2019 6
PRODUCTION DES DEUX VARIÉTÉS DE MAÏS
Cultures en
collaboration
avec G-TwYST Spain, Catalonia
USA, Minnesota
R É S U LTAT S
Prairie Brand 882RR and 882 Site 1: Fonolleres
Site 2: Bellcaire
DKC6667YG and near-isogenic DKC6666
Canada, Ontario
Pioneer 8906R and 8906
Paramètres guidant le choix de la culture:
génétique, biochimique, contaminants (métaux, POP, mycotoxines) et composition nutritionnelle
Analyse des maïs:
Pesticides dont glyphosate et AMPA, mycotoxines, génétique, transcriptomique, métabolomique
(1H-NMR et LC-QTOF-MS)
Restitution 18 avril 2019 7
CARACTÉRISATION DES GRANULÉS
Pesticides (575 molecules) :
Traces de glyphosate and 4 insecticides dans tous les régimes Les
croquettes
Heavy metals (5 metals):
R É S U LTAT S
Faible concentration As, Cd, Pb and Al dans tous les régimes produites
peuvent être
Persistent Organic Pollutants (15 molecules)
Absence dans tous les régimes
utilisées pour
l’alimentation
Mycotoxins (10 toxins): des rats
Traces d’AFB1, faible concentration de DON dans tous les régimes,
faible concentration de Fumonisins dans régime MON810
• Bernillon S et al. (2018) Characterization of GMO or glyphosate effects on the composition of maize grain and maize-based diet for rat feeding,
Metabolomics, 14: 36
• Chereau S et al. (2018) Rat feeding trials: Contaminants should be assessed in both grains and resulting pellets, Food Chem Tox, 121: 573-582
Restitution 18 avril 2019 8
SCHÉMA EXPÉRIMENTAL
MON810
NK603 ± glyphosate Experimentation
Contrôles (proches isogéniques) animale conduite
par le CRO
CitoxLAB
Incorporation dans
les granulés
Traitement en
11% and 33%
aveugle ainsi que
les premières
3 et 6 mois étapes d’analyse
alimentation statistique
sang
urine Échantillons Observations anatomo-, histo-pathologiques
foie
tissus/fluides SANTÉ ?
rein gonades Analyses hématologique et biochimique
intestin BIOMARQUEURS ?
Analyses « omiques »
Restitution 18 avril 2019 9ECHEC DE CONSTITUTION D’UNE INSTANCE DE DIALOGUE
Appel à participation (mars 2014) et sélection des demandes: Anses
Composition de l’instance de dialogue : Confédération paysanne; ONG (CRIIGEN, Grennpeace, Inf’OGM,
CLCV); Industrie (Europabio/Monsanto, Bayer, Limagrain, ANIA); Anses (F Fourès, R Boutrais, E Pic); INSERM
(X Coumoul); INRA (B Salles, P Rogowsky, D Demortain); Risk’OGM (J Guillemain, D Thierry)
1ere et unique réunion: 28 mai 2014 (verbatim consultable sur le site web Risk’OGM)
Boycott par les représentants des ONG
Pourquoi?
• ONG « Monsanto invité à s’auto évaluer avec 3 millions d’euros d’argent public» (N Defarge)
« Insuffisances du protocole et la composition partiale et sans légitimité scientifique de l’instance de dialogue
créée pour ce projet » (N Defarge)
Durée de l’expérimentation (N Defarge)
• Autres explications:
Implication de CRIIGEN dans un processus de dialogue, d’analyse de protocole et de résultats qui rappellerait
les défauts intrinsèques du protocole publié par G E Séralini avec une interprétation FAUSSE des résultats
Evolution d’une société mettant en cause les résultats expérimentaux et l’intégrité des scientifiques…
Restitution 18 avril 2019 10Comment savoir si les OGM sont toxiques ?
R É S U LTAT S
RÉSULTATS D’UNE ALIMENTATION DE RATS
WISTAR PENDANT 6 MOIS CONTANT DU MAÏS
MON 810 OU NK 603 (11 OU 33%)
Restitution 18 avril 2019 11SIGNES CLINIQUES ET POIDS DES ANIMAUX
Effets sur la croissance et la santé
Poids corporel des mâles (group A, B and C) Poids corporel des femelles (group A, B and C)
450 a 260
b
400 240
Weight (g)
Weight (g)
350 220
300 200
250 180
200 160
140
0 50 100 150 0 50 100 150
Days Days
•
Quelques signes cliniques de faible intensité (croissance dents…) sans lien avec les régimes
Aucune différence statistiquement significative entre les régimes sur la croissance des rats
Restitution 18 avril 2019 12DONNÉES ISSUES DE L’AUTOPSIE
Anatomo- et histo-pathologie
Quelques différences mineures sur le poids des organes.
Effets non confirmés par les observations en histo-pathologie.
Tous les changements macroscopiques sont typiques des cette souche de rat et de leur âge
Absence d’augmentation du nombre d’observations macroscopiques à 6 mois en
comparaison de 3 mois
Absence d’augmentation du nombre d’observations histo-pathologiques à 6 mois en
comparaison de 3 mois
•
Aucune tumeur observée
Restitution 18 avril 2019 13DONNÉES D’HÉMATOLOGIE
ANALYSE STATISTIQUE EN AVEUGLE: E (%) ( ) et WBC, PWBC ( ) à T180
COMPARAISON PAR PAIRES (LEVÉE DE L’AVEUGLE)
analyse sanguine
Hematology males females
HÉMATOLOGIE
TIME
90 135 180 90 135 180
PARAMETER
Red blood cells (106/µl)
Haemoglobin (g/dl)
Différences significatives:
Red differential weighin (%)
Mean.corp.haem.conc. (g/dl)
Absence de corrélation en
Mean cell haemoglobin (pg)
Reticulocytes (%)
prenant en compte la
Mean cell volume (fl)
Perox white blood cells (g/l)
durée d’expérimentation,
Packed cell volume (l/l)
Differential (g/dl)
le taux d’inclusion d’OGM
3
Platelets (10 /µl)
•
Mean thrombocyte volume (fl)
White blood cells (103/µl)
3
Lymphocytes (10 /µl) dans le régime ainsi
Lymphocytes (%)
Neutrophils (%) qu’intra et inter-genres.
Monocytes (%)
Eosinophils (%)
Basophils (%)
GM effect Large unstained cells (%)
Glyphosate effect
Variety and environment effect
Restitution 18 avril 2019 14DONNÉES DE BIOCHIMIE CLINIQUE
ANALYSE STATISTIQUE EN AVEUGLE : A/G ( ), Ca, P, ALB ( ) à T90.
Na, CREA and ALAT ( ) et absence de différence ( ) à T180
COMPARAISON PAR PAIRES (LEVÉE DE L’AVEUGLE)
analyse sanguine
Blood Biochemistry males females
BIOCHIMIE CLINIQUE
TIME
90 135 180 T90 T135 T180
PARAMETER
Na+ (mmol/L)
Différences significatives:
K+ (mmol/L)
Cl- (mmol/L)
la plupart ne sont pas reliées au
Ca++ (mmol/L) temps d’expérimentation, ni au
taux de maïs OGM inclus dans le
PHOS (mmol/L)
GLUC (mmol/L)
UREA (mmol/L)
CREAT (µmol/L) régime mais très souvent
TOT.BIL (µmol/L)
rattachées à la variété de maïs
•
PROT (g/L)
ALB (g/L)
A/G ratio
(MON 810 versus NK 603)
CHOL (mmol/L)
TRIG (mmol/L)
ALP (U/L)
ASAT (U/L)
ALAT (U/L) GM effect
GGT (U/L)
Glyphosate effect
BIL.AC (µmol/L)
Variety and environment effect
Restitution 18 avril 2019 15CIBLAGE D’ORGANES
Histologie et immuno-histologie du rein : quelques anomalies mineures à T90 sans relation
avec les régimes
Absence de différence significative entre les régimes pour les valeurs de
fonction rénale
paramètres urinaires simples : volume, densité, pH
protéinurie, albuminurie, numération des hématies
biomarqueurs de dysfonctionnement rénal précoce (KIM1 et NGAL)
•
Quelque soit le paramètre testé, aucune différence significative n’est
observée entre les différents régimes
La fonction rénale n’est pas altéré après 3 mois et 6 mois
d’alimentation quelque soit le régime
Restitution 18 avril 2019 16CIBLAGE D’ORGANES
0 0 0
IsoNK NK11 NK33 NK- NK- IsoMON MON MON IsoNK NK11 NK33 NK- NK- IsoMON MON MON IsoNK NK11 NK33 NK- NK- IsoMON MON MON
G11 G33 11 33 G11 G33 11 33 G11 G33 11 33
n=9 n=4 n=4 n=6 n=4 n=12 n=12 n=12 n=9 n=4 n=4 n=6 n=4 n=12 n=11 n=12 n=9 n=4 n=4 n=6 n=4 n=12 n=11 n=12
Aucune difference d’expression 4
Jejunum T180 - Subgroup B - Males
(Kruskal-Wallis test - P=0.0034)
3
Jejunum T180 - Subgroup B - Males
(Kruskal-Wallis test - P=0.0847)
5
Jejunum T180 - Subgroup B - Males
(Kruskal-Wallis test - P=0.0148)
de proteins de junction *
Claudin-2 relative expression
Occludin relative expression
JAM-A relative expression
4
3
2
Expression différentielle
3
barrière intestinale
2
2
d’occludine dans le jejunum entre 1
1
1
les régimes NK11 et NKG11 mais 0 0 0
absence d’effet en comparaison
IsoNK NK11 NK33 NK- NK- IsoMON MON MON IsoNK NK11 NK33 NK- NK- IsoMON MON MON IsoNK NK11 NK33 NK- NK- IsoMON MON MON
G11 G33 11 33 G11 G33 11 33 G11 G33 11 33
n=11 n=7 n=11 n=11 n=12 n=8 n=11 n=12 n=11 n=7 n=11 n=12 n=12 n=7 n=11 n=11 n=11 n=8 n=10 n=11 n=12 n=8 n=12 n=12
du régime contrôle NK et limite
Jejunum T90 vs T180
de puissance statistique. 800
pCIBLAGE D’ORGANES
EFFET MARGINAL/NÉGLIGEABLE CHEZ LES MALES
v Aucune différence de poids des organes (testicules, épididymes, prostate ventrale, vésicules séminales)
v Aucune différence dans la réserve de sperme de l’épididyme
Fonction de reproduction
v Aucune différence dans le taux circulant de LH
v Effet marginal sur la concentration de testostérone intra-testiculaire (ISOMON > MON11)
v Aucune différence dans le rapport LH/Testosterone
v Difference de concentration d’inhibine B (ISONK vs NK11, NK33, NKG33) à T90
AUCUN EFFET CHEZ LES FEMELLES
v Aucune différence de poids des organes (uterus, ovaires, vagin)
v Aucune différence de concentration circulante d’estradiol
v Aucune différence de concentration circulante de LH et FSH
•
AUCUNE MODIFICATION DES TAUX D’HORMONES STÉROÏDES DANS LES URINES
v Effet significative à T90 entre les régimes MON et NK chez les
v Quelques differences dans le profil des stéroïdes urinaires sans valeur biologique au regard du métabolisme
general de stéroïdogenèse chez les
v Aucune différence entre les régimes OGM en comparaison des contrôles non-OGM
Restitution 18 avril 2019 18CONCLUSION 1
Effect
Variety and
Parameter GM Glyphosate
environment
Results
Feed consumption and body weight - - -
Clinical observations - - - Minor clinical signs both gender, no diet effect
Haematology and clinical
biochemistry - - ±
Difference in the relative weight of organs in males at T180 in the specific case of kidney,
Relative organ weights, gross liver, seminal vesicles and thyroid/ Minor macroscopic differences, typical of animals of this
necropsy and histopathology - - - age/ Minor microscopic observations with the exception of the reproduction female tractus
with cysts in the ovaries more frequent at T180 than T90/ No diet effect
Urinalysis and kidney physiology - - -
The mean number of mast cells in all groups is elevated; a significant increase of mast cell
Gut barrier integrity - - - number in the jejunum between T90 and T180- No diet effect
At T180, males fed with MON11 show a low but significant reduction of intra-testicular
Male reproduction - - - testosterone concentrations compared to ISOMON. This reduction is not found with MON33
diet
Female reproduction - - -
Reproductive system ± ± ± Diets-group difference of urinary endogenous steroid profile appears very low.
• Coumoul X et al. (2019)The GMO90+ project: absence of biologically relevant difference between rats fed with MON810 or NK603 maize
diets in comparison with their non-genetically modified near-isogenic controls, Tox Sci. 168: 315–338
Restitution 18 avril 2019 19CONCLUSIONS DES PROJETS EUROPÉENS
ABSENCE D’EFFET TOXIQUE D’UN RÉGIME MAÏS OGM CHEZ LE RAT WISTAR
3 MOIS ET 1 AN D’UN RÉGIME AVEC 11 ET 33% DE MAÏS MON 810 (GRACE)
Zeljenkov. D et al (2014) Ninety-day oral toxicity studies on two genetically modified maize MON810 varieties
in Wistar Han RCC rats (EU 7th Framework Programme project GRACE). Arch Toxicol 88:2289–2314
Zeljenkov. D, et al. (2016) One-year oral toxicity study on a genetically modified maize MON810 variety in
Wistar Han RCC rats (EU 7th Framework Programme project GRACE). Arch Toxicol 90:2531–2562
3 MOIS, 1 AN ET 2 ANS D’UN RÉGIME AVEC 11 ET 33% (50%) DE MAÏS NK 603 (G-TwYST)
Steinberg P et al. (2019) Lack of adverse effects in subchronic and chronic toxicity/ carcinogenicity studies on
the glyphosate-resistant genetically modified maize NK603 in Wistar Han RCC rats. Arch Toxicol
https://doi.org/10.1007/s00204-019-02400-1
Restitution 18 avril 2019 20QUE NOUS APPREND L’APPROCHE MULTI-OMIQUES ?
DNA Genomics – 25,000 Genes
Analyse du transcriptome global RNA Transcriptomics – 100,000 Transcripts
(mRNA) et mirnome (miRNA)
hépatique et rénal
Protein Proteomics – 1,000,000 Proteins
NH2
H OH
OH
Biochemicals H O N
N
Metabolomics – 2,400 Compounds
H2
HO
Analyse du métabolome plasmatique
C C CH3
O CH CH HO H
(Metabolites)
H OH N N
H
NH2 CH3 H OH
(MS) et urinaire (NMR)
Confidential
PEUT-ON IDENTIFIER DES BIOMARQUEURS PRÉCOCES D’ALTÉRATION PHYSIOLOGIQUE ?
Restitution 18 avril 2019 21ANALYSE DU TRANSCRIPTOME HÉPATIQUE À 6 MOIS
20
• Effet du genre
• Résultats similaires à 3 mois
PC2: 2% expl. var.
10
• Absence d’effet OGM
0
• Très faible variabilité dues
aux régimes
R É S U LTAT S
-10
• Aucun effet des régimes sur
-20
le mirnome
• Même résultat pour le
-60 -40 -20 0 20 40 60
transcriptome rénal
PC1: 61% expl. Var.
6 4
X−variate 2: 4% expl. var
2
Séparation de l’effet maïs :
0
variétés/environnement
−4 −2 −6
−4 −2 0 2 4
X−variate 1: 2% expl. var
Restitution 18 avril 2019 22ANALYSE DU MÉTABOLOME PLASMATIQUE
F E M E L L E S
ISONK NK11 NK33 NK-G11 NK-G33 ISOMON MON11 MON33
Time 90 135 180 90 135 180 90 135 180 90 135 180 90 135 180 90 135 180 90 135 180 90 135 180
female
ISONK X205 X198 X19 X210 X10 X10 X210 X210 X210 X10 X210 X210 X210
male
X210 X205 X210 X205
female X10 X205 X10 X205 X10 X205
R É S U LTAT S
NK11 X19 X198
X10 X19 X152
X198
X210 X19 X152 X205 X198
male X265 X265
female
NK33 X10 X268 X210 X10 X10 X268 X210 X210 X268
male
female X10 X205 X210 X205
NK-G11 X10 X19 X210 X10 X210
X152 X265
X210 X10 X210
X19 X152
X210
male
female X10 X210 X210 X10 X210 X10
NK-G33 X210 X210 X10
X205
X210
X198 X205 X205
X210 X210 X205 X210 X205
male
X10 X19 X159 X10 X268 X19 X10 X268
X10 X159
X10 X159 X153 X10 X154 X205 X10 X159 X153 X10 X159 X154 X10 X159 X153 X10 X10 X268 X153 X10 X19 X159 X10 X159 X153 X10 X10 X268 female
ISOMON X154 X153 X159 X154 X153 X160 X154 X153 X154 X205 X153 X154 X153 X159 X154 X159
X154 X153
X159 X154 X154 X205 X154 X153 X159 X154 X205
X10
X175 male
X198 X265 X265
X10 X19 X10 X19
X10 X19 X159
X159 X154 X10 X159 X10 X159 X159 X154
X10 X159 X153 X10 X154 X205 X10 X159 X153 X10 X10 X159 X10 X159 X153 X10 X19 X205 female
MON11 X154 X175 X159 X153 X210 X154 X175
X210 X205 X153 X154 X153
X159 X154
X154 X153
X154 X175
X205 X153
X154 X175 X159 X154 X210
X210 X160 X175 X160 X210 X160
male
X160
X265 X265
X10 X268 X19
X10 X159 X10 X159 X10 X268 X19 X10 X159 X10 X268 X10 X268 X10 X159
X159 X154 X153 X10 X10 X159 X153 X10 X268 X19
MON33 X154 X153 X153 X10
X153 X210
X154 X153 X159 X154 X154 X153
X159 X154
X159 X154
X154 X175
X19 X159 X154 X153
X159 X154 X205
X175 X175 X205 X153 X175 X153 X154 X153 X175
X160
M A L E S Effet OGM
Effet glyphosate
Effet variété
La différenciation entre les régimes reposent sur quelques métabolites fréquemment retrouvés en concentration
différente entre les deux maïs (effet variété ou environnement) :
stachydrine, méthionine sulfoxyde, KMBA, 1-5 anhydro D sorbitol pour les males
stachydrine, ergothionéine, eugénol, 2-furoic acide pour les femelles
Restitution 18 avril 2019 23ANALYSE DU MÉTABOLOME
URINAIRE
• Analyse globale :
R É S U LTAT S
• Effet du genre
• Pas de séparation des régimes à T90, T135
et T180
• Très faible variabilité due aux différents
régimes
• Analyse PLS-DA
• Séparation de l’effet variété/environnement
• Quelques faibles variations entre les maïs
Restitution 18 avril 2019 24RÉCAPITULATIF DES DONNÉES DE MULTI-OMIQUES
EFFECT
GMO Glyphosate Variety and environment
PARAMETER ORGAN/FLUID MALE FEMALE MALE FEMALE MALE FEMALE
Transcriptomic
LIVER Gpx1, Sepw1, Selk, Stx18 Gpx1, Sepw1, RGD1563348
RGD1563348, Gpx1,
KIDNEY RGD1563348
Sepw1, Selk
stachydrine, methionine
sulfoxide, 2-ceto-4-
stachydrine, ergothioneine,
PLASMA methylthiobutyric acid
Metabolomic
eugenol and 2-furoic acid
(KMBA), 1-5 anhydro-d433
sorbitol
glucuronic acid, cis-aconitic acid,
citric acid / 2-oxoglutaric indoxylsulfate/ pantothenic acid,
URINE indoxylsulfate taurine 2-oxoglutaric acid
acid dimethylamine and trigonelline, 2-oxoglutaric
glycocholic acid acid
• Coumoul X et al. (2019)The GMO90+ project: absence of biologically relevant difference between rats fed with MON810 or NK603 maize
diets in comparison with their non-genetically modified near-isogenic controls, Tox Sci. 168: 315–338
Restitution 18 avril 2019 25CONCLUSION 2
EFFET GLYPHOSATE?
Quelques variations de faible valeur dans la concentration de metabolites urinaires qui ne sont pas
associées à une quelconque perturbation biologique
EFFET VARIÉTÉ ET ENVIRONNEMENT?
Un effet clairement observé en lien avec une majorité de differences statistiquement significatives
entre les régimes MON 810 et NK 603
EFFET OGM?
Seules les données de métabolome urinaire permettent de séparer plus ou moins facilement les
régimes mais sans lien avec un effet physio-pathologique
Restitution 18 avril 2019 26CONCLUSION GÉNÉRALE
Des résultats inattendus issus de l’analyse des croquettes
• pesticides
Ne pas restreindre les analyses aux seuls OGM
• glyphosate
Les analyses chez le rat en métabolomique et transcriptomique différencient
le genre
l’origine du maïs (variété génétique et environnement)
mais ne discriminent pas un OGM de son contrôle non OGM
Absence d’identification de biomarqueurs d’effet
Les résultats issus des expérimentations en muti-omiques renforcent la conclusion sur
l’absence d’effet d’une alimentation avec du maïs OGM par comparaison avec le contrôle non-OGM
Durée d’expérimentation : aucune valeur ajoutée d’une expérimentation à 6 mois par rapport
à 3 mois
Résultats d’une expérimentation recherchant un potentiel effet toxique de deux maïs
et non DES OGM
Restitution 18 avril 2019 27ET QUELQUES RÉFLEXIONS …
Quid de l’essai réglementaire sur rongeur à 3 mois (regulation 503/2013) ?
ü Caractérisation génétique et modifications de composition chimique (utilisation des approches ciblées et
non ciblées)
ü Décision au cas par cas
ü Si absence de composés nouveaux potentiellement toxiques : inutilité d’une analyse non ciblée sur la
base d’une alimentation des rats pendant 3 mois
ü Si nouveaux composés exprimés par la plante : analyse toxicologique sur la base d’essais in vitro/in vivo
(in silico)
ü Approche compatible avec la règle des 3Rs (Replace, Reduce, Refine; Directive n° 2010/63/UE)
Quelle est l’utilité d’une nouvelle construction OGM proposée ?
Très souvent utilisation d’un couple OGM/pesticides. Toxicité des pesticides principalement
hors aliment
OGM et autres effets que ceux sur la santé humaine
ü Impact sur la faune et la flore
ü Impact sur les pratiques agricoles
ü Impact économique
ü Impact des pesticides associés
Restitution 18 avril 2019 28ET QUELQUES RÉFLEXIONS …
« L’affaire Séralini »
ü Erreur du comité éditorial de Food Chem Tox avec le processus de rétractation de l’article
ü Erreur de communication de différentes instances scientifiques (pétitions, communications des académies…) avec la
production d’un effet de victimisation
ü L’expérimentation cible le NK603 et non LES OGM
ü Peu de demandes sur les déclarations de conflits d’intérêts des auteurs
ü Excellente organisation des « anti-OGM »
Face à l’hypermédiatisation de l’article de GE Séralini pourquoi le quasi-silence sur les résultats de GMO90+ ?
ü Une dévalorisation des résultats négatifs
ü Un mode de fonctionnement des média en circuit répétitif à partir d’un blog, d’un communiqué de l’AFP…
ü Une communication minimale de GMO90+ (colloque final…)
ü Un comparatif systématique des résultats de GMO90+ par rapport à ceux de GE Séralini (fausse controverse)
GE Séralini a perdu scientifiquement mais a gagné médiatiquement et politiquement
Comment déjouer la méfiance envers les « sachants »?
«Douter de tout, ou tout croire, sont deux attitudes également commodes, qui l’une et l’autre nous dispensent de réfléchir.» Henri Poincaré
Restitution 18 avril 2019 29PRODUCTIONS ISSUES DE GMO90+
33 Réunions : consortium (9), cellule communicaton (11), projets EU (7), CS Risk’OGM (6) et un colloque final
Rapport final communiqué en février 2018: 123 pages + 16 Annexes (454 pages)
Données brutes publiées sur le site CADIMA
Communication : média, conférences
Publications scientifiques:
• Schiemann et al. (2015) Archiv. Tox Soumission:
• Tardivel P et al. (2017) Metabolomics • R Mesnage et al Food Chem Tox. Relationship between faecal microbiota and plasma
• Tardivel P et al. (2018) Inverse Problems metabolome in rats fed NK603 and MON810 GM maize from the GMO90+ study
• Bernillon S et al. (2018) Metabolomics
En préparation:
• Chereau S et al. (2018) Food Chem Tox • H Robert et al. Effect of maïs based diet on the mastocyte density in the gut barrier
• Coumoul X et al. (2019) Tox. Sciences • P.B Joly et al. How to study the toxic effects of long term/low doses exposition to new
food products?
DEVENIR DES PERSONNES RECRUTÉES EN CDD
• Bérengère Broux-Laporte (PhD) IR gestion du projet > recrutée en CDI par la société Europa au 01/07/2017
• Kadidiatou Dandere (M2) IE qualiticienne > formatrice CDD puis recrutée en CDI par la société Areva S.A le 15/01/2018
• Patrick Tardivel (agrégé math) IE doctorant > chercheur postdoctoral à l’Université de Wroclaw (PL)
• Ludmila Juricek (PhD) IE biologie moléculaire > 2e post doc au CEA Fontenay-aux Roses
• Yael Kaddouch-Amar (M2) AI biostatistiques > CDD IE à l’Institut Curie, CDI 05/2019 chez Asfalia
Restitution 18 avril 2019 30Merci à
Jean-Philippe Antignac LABERCA-ONIRIS Elisabeth Jeunesse ENVT
Natahlie Arnich Anses Caroline Le Gall Methodomics
Robert Barouki INSERM-Université Paris Descartes Bérengère Laporte INRA-Université Toulouse 3
Laureline Berthelot INSERM-Hopital Cochin Julie Laurent Methodomics
Simon Broudin Profilomic Yannick Lippi INRA-Université Toulouse 3
Cecile Canlet INRA-Université Toulouse 3 Ludmila Juricek INSERM-Université Paris Descartes
Xavier Coumoul INSERM-Université Paris Descartes Yael Kaddouch-Amar INSERM-Université Paris Descartes
Bruno Corman Profilomic Annick Moing INRA
Jérome Cotton Profilomic Marie-Line Morvan LABERCA-ONIRIS
Jean-Pierre Cravedi INRA-Université Toulouse 3 Claire Naylies INRA-Université Toulouse 3
Kadiatou Dandere-Abdoulkarim INRA-Université Toulouse 3 Florence Richard-Forget INRA-Université de Bordeaux
Laurent Debrauwer INRA-Université Toulouse 3 Peter Rogowsky INRA-CNRS-ENS-Université de Lyon
Christèle Desdoits-Lethimonier INSERM-Université Rennes Nicolas Savy CNRS-Université Toulouse3
Franck Fourès Anses Rémi Servien CNRS-Université Toulouse3
Pierre Antoine Gourraud Methodomics Marie Tremblay-Franco INRA-Université Toulouse 3
Bernard Jégou INSERM-Université Rennes
et aux membres du CS du programme Risk’OGM
Discussion
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