Coqueluche du nourrisson, de l'enfant et de l'adulte
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4-355-A-05
Encyclopédie Médico-Chirurgicale 4-355-A-05 (2004)
Coqueluche du nourrisson, de l’enfant
et de l’adulte
N. Guiso
L. Bassinet
P. Reinert
Résumé. – La coqueluche est une infection respiratoire humaine, gravissime pour le nouveau-né, et dont les
premières descriptions remontent au XVIe siècle. Dès la mise en évidence de son agent étiologique, la bactérie
Bordetella pertussis, des vaccins dits à germes entiers, car composés de suspensions bactériennes inactivées,
ont été mis au point. Ils peuvent être très efficaces mais sont difficiles à produire et mal tolérés. Grâce à la
caractérisation des protéines intervenant dans la pathogénicité de Bordetella pertussis, un autre type de
vaccin a été développé. Ce nouveau type de vaccin est dit acellulaire car composé de protéines bactériennes
purifiées. La généralisation de l’utilisation des vaccins à germes entiers, en association avec l’amélioration des
conditions de vie, a conduit à une diminution drastique de la morbidité et de la mortalité liées à la coqueluche.
Mais trente ans après l’introduction de la vaccination, une résurgence est observée, secondaire à la durée
limitée de l’immunité vaccinale ou naturelle. La maladie touche alors les adolescents et jeunes adultes
présentant une toux dont les caractéristiques cliniques sont atypiques et de diagnostic difficile. Ceux-ci
contaminent les nouveau-nés non vaccinés exposés aux formes mortelles de la coqueluche. Des rappels
vaccinaux sont nécessaires et sont heureusement maintenant possibles grâce à la mise sur le marché des
vaccins acellulaires depuis 1998. La France a été le premier pays à introduire un vaccin pour les adolescents.
Un rappel pour les jeunes adultes est en cours de discussion. Néanmoins, une surveillance active est toujours
indispensable en raison du danger de contamination des nourrissons non vaccinés. Cette surveillance passe
par l’utilisation de diagnostics biologiques car la clinique est souvent atypique chez les jeunes adultes
anciennement vaccinés.
© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots-clés : Coqueluche ; Bordetella pertussis ; Bordetella parapertussis ; Vaccins à germes entiers et
acellulaires ; Épidémiologie ; Calendrier vaccinal ; Couverture vaccinale ; Diagnostics
biologiques
Introduction cough. Springfield, IL, Charles C. Thomas, ed. 1 1943). Comme les
symptômes de cette maladie sont très caractéristiques et uniques, il
À l’époque où l’éradication de la poliomyélite est prévue et celle de est difficile d’expliquer pourquoi il n’est pas fait mention de cette
la rougeole possible, la maladie causée par la bactérie Bordetella maladie avant le XVIe siècle. Une des hypothèses est que l’espèce
pertussis est toujours une maladie d’actualité dans le monde du fait bactérienne animale, Bordetella bronchiseptica, responsable
de sa gravité chez le nourrisson et de la difficulté de son diagnostic d’infections respiratoires chez un grand nombre de mammifères se
chez l’adolescent et l’adulte dans les populations vaccinées. Bien que serait adaptée à l’homme pour donner l’espèce Bordetella pertussis et
la vaccination ait eu un impact très important en réduisant la l’espèce Bordetella parapertussis. Des arguments en faveur de cette
mortalité et la morbidité dues à cette maladie de plus de 95 %, hypothèse sont apportés par la récente publication de la séquence
celle-ci reste endémique chez les adolescents et les adultes qui des génomes des trois espèces bactériennes. En effet, il a pu être
peuvent contaminer les nouveau-nés non vaccinés pour qui la montré que le génome de B. pertussis est le plus petit des trois
maladie est dramatique, voire mortelle. espèces, ce qui va dans le sens d’une adaptation de l’espèce à un
hôte, l’homme ; celui de B. parapertussis est intermédiaire mais nous
savons que cette espèce peut infecter l’homme mais aussi les ovins.
Enfin, celui de B. bronchiseptica est le plus grand mais cette espèce
Historique de la maladie infecte un très grand nombre de mammifères et est capable de
persister dans l’environnement plusieurs semaines, à la différence
La coqueluche est une maladie récente puisque la première
des deux autres espèces.
description clinique date de 1578 et son origine serait liée à
l’adaptation à l’homme d’une bactérie animale (Lapin J. Whooping L’étymologie du mot coqueluche serait soit celle de « cucullum »,
mot latin désignant le « capuchon » parce que les personnes atteintes
de coqueluche se garantissaient du froid par le port d’un capuchon
soit « coqueliner » car les patients atteint de coqueluche toussent
N. Guiso d’une façon ressemblant au chant du coq et que le terme français
Adresse e-mail: nguiso@pasteur.fr qui s’applique au chant du coq est coqueliner.
Unité des Bordetella, Centre national de la coqueluche et autres bordetelloses, Institut Pasteur, 25, rue du
Docteur-Roux 75724 Paris cedex 15, France. Après la première description de la maladie, par Guillaume de
L. Bassinet
Service de pneumologie et de pathologie professionnelle, Centre hospitalier intercommunal de Créteil, Baillou qui n’emploie que l’expression « Tussis quinta » et « Tussis
40, avenue de Verdun, 94000 Créteil, France. quintana », ce qui tend à indiquer que le mot coqueluche est
P. Reinert
Service de pédiatrie, Centre hospitalier intercommunal de Créteil, 40, avenue de Verdun, 94000 Créteil,
d’origine populaire, ce furent celles de Sydenham qui l’appelle
France. « Pertussis » (de Baillou G. Traité de médecine en 4 tomes Genève4-355-A-05 Coqueluche du nourrisson, de l’enfant et de l’adulte Pédiatrie/Maladies infectieuses
1762 chez les frères de Tournes. « Tussis Quinta » Tome 1. p. 178). Les Les premières analyses de la séquence du chromosome de B.
noms médicaux aux XVIIe et XVIIIe siècles furent tussis ferina, tussis pertussis montrent deux autres gènes codant pour des protéines
suffocativa, convulsiva… En Chine, le nom populaire de la maladie semblables à la FHA et dont l’expression est aussi sous le contrôle
est la toux des cent jours, nom qui est le plus adapté à la maladie de protéines régulatrices [1].
typique. Cette protéine induit la synthèse d’anticorps après infection et après
vaccination [57]. En raison de ses propriétés, de son absence de
toxicité et de sa purification aisée à partir de surnageants de culture
Agents de la coqueluche : de B. pertussis, la FHA a été rapidement incluse dans les vaccins
« Bordetella pertussis » acellulaires.
et « Bordetella parapertussis » ¶ Fimbriae
L’agent de la coqueluche est la bactérie, à Gram négatif, B. pertussis. Le sérotypage des isolats de B. pertussis est fondé sur un certain
Elle a été découverte par J. Bordet et O. Gengou dès 1900 mais isolée nombre de protéines situées à la surface de la bactérie, appelées
seulement en 1906 après la mise au point d’un milieu de culture à agglutinogènes, car elles induisent la synthèse d’agglutinines
base de pommes de terre. Cela démontre déjà la difficulté à isoler (anticorps agglutinant les bactéries au cours de la maladie). Parmi
cette bactérie. L’autre agent de la coqueluche est B. parapertussis, qui ces agglutinogènes se trouvent les fimbriae FIM2 et FIM3. Il a été
n’a été isolé qu’en 1938 par Eldering et Kendrick [16]. Les deux observé que la présence d’agglutinines chez des enfants est corrélé à
bactéries sont responsables d’infections respiratoires chez l’homme la protection [55]. Pour cette raison, tous les vaccins à germes entiers
très typiques sur le plan clinique par la survenue d’une toux contiennent un mélange de souches exprimant FIM2 et FIM3. Ces
prolongée, émétisante et cyanosante à prédominance nocturne. deux protéines sont composées de sous-unités identiques de poids
L’infection due à B. parapertussis est cependant de moins longue moléculaire 22,5 et 22 kDa, respectivement. Elles ont à leur extrémité
durée et moins sévère et pour cette raison la maladie qu’elle induit une sous-unité de 40 kDa appelée FIM D [32, 62]. La biosynthèse de
est appelée paracoqueluche. FIM 2 et FIM 3 dépend de deux autres protéines FIM B, une protéine
chaperon périplasmique et FIM C, une protéine membranaine [60]. In
B. pertussis a fait, depuis une quarantaine d’années, l’objet de
vitro, la sous-unité FIM D se fixe sur l’intégrine Vla-5 localisée sur
nombreuses recherches dans le dessein de mettre au point un moyen
les monocytes et les sous-unités de chaque FIM se fixent sur les
de prévention efficace contre la coqueluche. C’est un coccobacille à
sucres sulfatés se trouvant dans l’appareil respiratoire [21]. La fixation
Gram négatif qui nécessite des milieux frais et additionnés de sang
sur Vla-5 active l’expression de CR3 sur laquelle se fixe la FHA.
de cheval ou de mouton [28] à base de pomme de terre (Bordet
Ainsi FIM D pourrait contribuer à l’effet immunosuppresseur de la
Gengou) ou de charbon (Regan-Lowe). Le sang frais n’est pas
FHA.
nécessaire à la bactérie pour se multiplier, mais il est essentiel pour
permettre la neutralisation des facteurs inhibiteurs de croissance tels Le rôle de FIM2 et FIM3 dans la physiopathologie de la maladie est
les acides gras ou certains métabolites libérés par la croissance peu clair. Cela est en partie dû au fait que leur expression est
bactérienne. instable et varie aussi bien in vivo qu’in vitro, et que leur
purification est difficile.
B. pertussis est une bactérie, aérobie stricte et longue à cultiver
(généralement il faut entre 4 et 7 jours pour l’isoler). B. parapertussis Ces protéines induisent la synthèse d’anticorps au cours de
présente des caractères semblables à ceux de B. pertussis mais sa l’infection et après vaccination avec un vaccin à germes entiers [57].
croissance est généralement plus rapide (2-3 jours) et elle sécrète Elles entrent dans la composition de certains vaccins acellulaires.
une substance entraînant un noircissement du milieu de culture [28].
¶ Pertactine
B. pertussis synthétise un certain nombre de protéines jouant un rôle
dans l’infection de l’arbre respiratoire de l’hôte et qui conduisent à Cette protéine, comme la FHA et les FIM, est une protéine sécrétée à
une maladie unique par ses symptômes cliniques et leur durée. Ces la surface de la bactérie. C’est une protéine de 94 kDa, mais seule
protéines sont classées en adhésines et toxines. une protéine de 60,5 kDa migrant anormalement sur gel comme une
protéine de 69 kDa, est purifiée [12]. Cette protéine possède un motif
RGD et est ainsi capable de se fixer sur les cellules de l’hôte [40],
ADHÉSINES comme la FHA. Elle pourrait augmenter l’effet immunosuppresseur
Les principales adhésines sont l’hémagglutinine filamenteuse ou de la FHA sur la synthèse d’IL12.
FHA, les fimbriae ou FIM, la pertactine ou PRN et la toxine de Elle induit la synthèse d’agglutinines après infection ou
pertussis ou PT. vaccination [57]. En raison de son rôle dans l’adhésion bactérienne,
de son absence de toxicité et de sa purification aisée, elle fait
¶ Hémagglutinine filamenteuse maintenant partie de certains vaccins acellulaires.
L’hémagglutinine filamenteuse ou FHA est une protéine dont le gène ¶ Toxine de pertussis
de structure code pour une protéine de 367 kDa, mais qui subit une
protéolyse au moment de sa sécrétion et seul un fragment de Cette protéine fait partie de la famille des toxines de type A-B. Elle
220 kDa est sécrété et peut être purifié. La biosynthèse de la FHA est aussi sécrétée par la bactérie et, outre sa capacité à induire un
dépend d’une protéine membranaire appelée FHA C qui intervient certain nombre des effets biologiques observés au cours de la
dans sa protéolyse et sa sécrétion. L’interaction entre ces deux maladie chez l’homme, cette toxine a aussi un rôle d’adhésine pour
protéines est très spécifique et fait intervenir le domaine B. pertussis. La biogenèse de la PT, qui comporte cinq sous-unités, se
aminoterminal de la FHA. Ce domaine et la protéine FHA C font fait grâce à un appareil de sécrétion de type IV [10]. Après synthèse
partie d’une nouvelle famille de systèmes de sécrétion des bactéries de chaque sous-unité, et leur transport à travers la membrane
Gram négatif appelée TPS (two-partner secretion systems) [34]. La FHA interne, la PT est formée dans le périplasme puis sécrétée à travers
est considérée comme l’adhésine majeure de B. pertussis. Elle a des la membrane externe grâce à l’appareil de sécrétion composé de
homologies avec les protéines de l’hôte puisqu’elle possède un site 9 protéines [17]. La partie B, composée de cinq sous-unités (S2, S3,
RGD qui lui permet de se fixer sur les intégrines des leucocytes tels 2xS4 et S5), se fixe spécifiquement sur les cellules eucaryotes et
CD61, CD47 et des macrophages tels CD11b/CD18. Elle exercerait permet ainsi l’entrée de la partie A, composée d’une seule sous-
un effet inhibiteur de la réponse immune lors de l’infection vis-à-vis unité appelée S1 [51]. Les sous-unités S2 et S3 de la partie B de la PT
de l’infection par B. pertussis mais aussi vis-à-vis d’autres ont une homologie avec les sélectines P et E des cellules
pathogènes. Elle inhiberait la synthèse d’interleukine 12 (IL12) via endothéliales eucaryotes [52, 56] . Les sélectines, qui sont des
l’induction d’IL10 et d’IL6 par les macrophages [42, 47]. glycoprotéines, ont pour fonction de fixer les polylactosamines
2Pédiatrie/Maladies infectieuses Coqueluche du nourrisson, de l’enfant et de l’adulte 4-355-A-05
sialylées et fucosylées situées à la surface des leucocytes. Cette présence de trois autres protéines. Leur gène de structure fait partie
fixation initie le phénomène de diapédèse des leucocytes qui migrent d’un opéron qui comprend outre leur gène de structure, ceux de ces
vers le site de l’inflammation. Cette fixation entraîne aussi trois protéines. Après synthèse, les toxines RTX subissent une
l’activation des intégrines exprimées par les leucocytes telle modification post-traductionnelle (addition d’un ou de plusieurs
l’intégrine CR3. La partie B de la PT, en raison de son homologie acides gras) nécessaire à leur activation [14]. La toxine RTX de
avec les sélectines, se fixerait sur les leucocytes, inhibant le B. pertussis possède, outre une activité hémolytique et une activité
phénomène de diapédèse, c’est-à-dire leur migration vers le site de invasive qui sont calcium-dépendantes, une activité adényl-cyclase
l’inflammation, et entraînant l’activation de l’intégrine CR3 sur activable par la calmoduline, protéine eucaryote [23]. Après fixation
laquelle se fixerait la FHA. sur la cellule par son domaine hémolysine, cette enzyme bactérienne
entre dans les cellules de son hôte, est activée par la calmoduline,
¶ Autres adhésines augmente ainsi la concentration d’AMPc et perturbe les fonctions
Une nouvelle famille de protéines, les autotransporteurs, synthétisée cellulaires. C’est cette toxine qui est responsable de la mort cellulaire
par B. pertussis a été récemment mise en évidence. Ces protéines par apoptose des macrophages alvéolaires mis en contact avec
possèdent un domaine carboxy-terminal, hautement conservé et B. pertussis [38]. Ce phénomène, mis en évidence in vitro, a été
impliqué dans la sécrétion de ces protéines. Outre la PRN, trois observé in vivo grâce à un modèle murin d’infection respiratoire et
autres protéines possédant ce domaine sont exprimées par B. dans certaines conditions de culture des bactéries [26]. Les trois
pertussis : le «bordetella resistance serum factor », ou BRK A, le activités de l’AC-Hly sont nécessaires à son rôle in vivo [37]. Le
«tracheal colonization factor », ou TCF et Vag8 [18, 19, 20]. Ces trois récepteur de l’AC-Hly sur les cellules eucaryotes serait l’intégrine
protéines possèdent toutes des motifs RGD, BRK A en possède deux, aMb2 (CD11b/CD 18) [27]. Cette toxine serait internalisée par un
TCF trois et Vag 8 un. Ces protéines seraient impliquées, comme la mécanisme de macropinocytose, mécanisme indispensable à son
PRN, dans l’adhésion de la bactérie aux cellules eucaryotes. De plus, activité toxique [36].
BRK A permettrait à B. pertussis d’être résistante à l’effet bactéricide L’AC-Hly induit la synthèse d’anticorps au cours de l’infection ou
du sérum humain. L’analyse et la séquence du chromosome montre après vaccination [25, 29]. Cette enzyme n’a jamais été incluse dans un
l’existence de 10 gènes codant 10 autres autotransporteurs [1]. vaccin acellulaire en raison de sa faible expression et de la difficulté
à la purifier.
TOXINES
¶ Toxine dermonécrotique ou TDN
B. pertussis synthétise plusieurs toxines. Tout d’abord une toxine
cytotrachéale, ou TCT, qui va détruire l’épithélium respiratoire cilié. C’est une toxine thermolabile de 102 kDa possédant deux sous-
Durant cette période de destruction, les bactéries se multiplient et unités de 30 et 24 kDa. Elle est la seule à ne pas être sécrétée par la
sécrètent d’autres toxines telle la toxine de pertussis, ou PT, et bactérie [58]. Sous sa forme purifiée, elle est létale, pour la souris,
l’adényl-cyclase-hémolysine ou AC-Hly. Ces deux toxines ont la quand elle est injectée à haute dose par voie i.v. Lorsqu’elle est
particularité de pouvoir pénétrer dans les cellules de l’hôte et de injectée de façon sous-cutanée, elle induit des nécroses. Il a été
déréguler les fonctions cellulaires en augmentant la concentration montré qu’elle interfère avec la différenciation cellulaire puisqu’elle
intracellulaire d’acide adénosine monophosphorique cyclique élimine, in vitro, l’amine de la glutamine 63 de la guanosine
(AMPc). triphosphatase Rho ou induit une polyamination de cette même
protéine [44, 53], ce qui affecte l’activité de cette importante protéine
¶ Toxine cytotrachéale ou TCT eucaryote.
Cette toxine est un peptide constitutivement sécrété par la bactérie.
C’est un fragment du peptidoglycane de la bactérie, un muramyl- ¶ Lipopolysaccaride ou LPS
peptide, qui agit sur l’épithélium respiratoire en détruisant le Le LPS est présent chez la plupart des bactéries à Gram négatif,
mécanisme de clairance ciliaire et en empêchant de façon durable sa comprend le lipide A, l’oligosaccharide et un long polysaccharide
réparation [43]. La TCT induirait la synthèse d’IL1 qui induirait la appelé antigène O. La structure du LPS de B. pertussis est différente
synthèse de monoxyde d’azote (NO), composé particulièrement en ce sens qu’elle manque d’antigène O. B. pertussis exprime deux
toxique pour les cellules [30]. Ces effets de la TCT, mis en évidence in types de LPS, A et B, qui diffèrent par la présence d’un trisaccharide
vitro, ressemblent à la pathologie observée chez des patients atteints sur le LPS A [11]. Le lipide A a une faible toxicité mais une activité
de coqueluche. adjuvante. La fraction oligosaccharidique est mitogène pour les
¶ Toxine de pertussis ou PT lymphocytes murins et induit la synthèse d’IL1 par les monocytes
humains.
Après fixation du domaine B de cette toxine sur la cellule eucaryote,
la sous-unité S1 va pénétrer dans la cellule [41]. Cette sous-unité S1, ¶ Capsule
possédant une activité ADP-ribosyl-transférase, va inactiver les
protéines G impliquées dans les mécanismes de régulation cellulaire, Les gènes de structure de la capsule ont été mis en évidence grâce
en particulier celles régulant l’activité de l’adényl-cyclase eucaryote. au séquençage du chromosome de B. pertussis [1]. Une étude à l’aide
Comment cette modification enzymatique induit-elle les effets de fusions transcriptionnelles suggère que cet opéron, composé de
biologiques, telle la sensibilité à l’histamine ou l’activation de la gènes vrg, ne serait exprimé qu’en condition de modulation (voir
sécrétion d’insuline, observés lorsque la PT est injectée à un animal ? chapitre « Régulation de l’expression des déterminants de
La réponse à cette question n’est pas encore connue, mais le fait que virulence » et [31]).
cette toxine induise des effets biologiques chez l’animal a conduit à
la considérer comme la toxine majeure synthétisée par B. pertussis. ¶ Acquisition du fer
Cependant, la PT ne semble pas avoir de rôle dans l’apparition de la Les bactéries pathogènes doivent, pour survivre, acquérir chez l’hôte
toux typique de la coqueluche puisque B. parapertussis, bactérie qu’elles infectent du fer. B. pertussis exprime et sécrète des
aussi responsable de coqueluche, ne synthétise pas cette toxine. sidérophores capables de lier le fer et de l’amener à la bactérie où ils
La PT induit la synthèse d’anticorps après infection et se fixent sur des récepteurs spécifiques. L’internalisation du fer se
vaccination [57]. Elle est incluse dans tous les vaccins acellulaires fait grâce au système TonB/Exb BD. Un mutant déficient en TonB a
après détoxification, soit chimique, soit génétique. une plus faible habileté à coloniser l’arbre respiratoire que la souche
parentale [50]. L’expression du gène TonB n’est pas régulée par Bvg.
¶ Adényl-cyclase-hémolysine ou AC-Hly La biosynthèse du sidérophore est sous le contrôle de cinq gènes
Cette enzyme fait partie de la famille des toxines RTX («repeats in (alc A, B, C, D, E) dont l’expression est réprimée par Fur et non par
toxins »). Ces protéines sont sécrétées par la bactérie grâce à la Bvg [35]. Cette expression dépend de la protéine AlcR [6].
34-355-A-05 Coqueluche du nourrisson, de l’enfant et de l’adulte Pédiatrie/Maladies infectieuses
Le récepteur de l’alcaligine Fau A est une protéine de membrane Quand les gènes vag ne sont pas exprimés, les gènes vrg (« vir
externe dont l’expression est régulée par le fer et AlcR [9]. repressed genes ») le sont. La régulation de l’expression des gènes vrg
L’analyse du génome de B. pertussis a permis de mettre en évidence par Bvg A est indirecte et implique un répresseur, Bvg R [45]. Ce
jusqu’à 10 gènes codant pour des récepteurs de sidérophores [1]. répresseur se fixe sur les opérateurs des gènes vrg au niveau de
Certains récepteurs, tel BfeA, fixent des sidérophores non produits séquences conservées. La fonction des gènes vrg est mal connue chez
par B. pertussis [4, 5]. B. pertussis, mais un mutant ne possédant pas de gène codant pour
Bvg R est moins virulent que la souche parentale dans un modèle
murin d’infection respiratoire alors qu’un mutant constitutif se
ACTION SYNERGIQUE
comporte comme la souche parentale [46].
DES DÉTERMINANTS DE VIRULENCE
Enfin, dans des conditions de semi-modulation, la synthèse de
B. pertussis est un pathogène respiratoire qui ne peut se multiplier
certains gènes vag tels ceux codant pour l’AC-Hly et la PT est
que chez son hôte, l’homme. Afin d’assurer sa survie, elle synthétise,
réprimée alors que celle d’autres gènes vag continue telle celle du
comme nous venons de le voir, un grand nombre de déterminants
gène codant pour la FHA. De plus, la synthèse d’un gène spécifique
jouant un rôle dans sa pathogénicité, ce qui illustre bien la
BipA apparaît. Ce gène n’est pas exprimé par B. parapertussis. La
complexité des mécanismes d’adhésion et de pathogénicité
non-expression de cette protéine BipA par B. pertussis entraînerait
bactériennes. Ces déterminants bactériens agissent en synergie. En
une virulence atténuée dans un modèle murin [15]. L’expression de
effet :
BipA serait importante lors de la transmission de la bactérie d’un
– le domaine B de la PT, la PRN et les FIM, qui se lieraient aux hôte à un autre.
leucocytes, activerait l’intégrine CR3 sur laquelle se fixerait la FHA ; Modulation et variation de phase ont-elles un rôle au cours de la
– l’AC-Hly interagirait avec la PRN et la FHA pour être maladie ? Les bordetelles font-elles varier l’expression de leurs
correctement présentée ; toxines et adhésines au cours de l’infection, permettant ainsi un
échappement à la réponse immune de l’hôte ? Les réponses à ces
– la FHA ne pourrait être une adhésine efficace sans interagir avec
questions ne sont pas encore connues.
la PRN ;
– la PT agirait de concert avec l’AC-Hly pour déclencher la réaction
inflammatoire pendant que la TCT détruirait les cellules trachéales Prévention de la coqueluche
ciliées.
Deux types de vaccins anti-coquelucheux existent, les vaccins à
B. pertussis sécrète des protéines qui reconnaissent des récepteurs germes entiers composés de suspensions bactériennes inactivées à
sur les cellules de leur hôte (PT, AC-Hly, FHA, FIM, PRN, TCF, BRK) la chaleur et les vaccins acellulaires composés de protéines
ou se lient avec des protéines de leur hôte pour être activées (AC- bactériennes inactivées.
Hly). Cette fixation sur des récepteurs cellulaires est due à
l’homologie avec des protéines de l’hôte telle la fibronectine (FHA,
VACCINS À GERMES ENTIERS
PRN, TCF, BRK), les sélectines (PT), le C3bi (FHA), le facteur X
(FHA). Les vaccins à germes entiers sont utilisés en routine depuis 50 ans
Les déterminants de virulence exprimés par B. parapertussis sont très environ dans certains pays. Ce type de vaccin peut être très efficace
semblables à ceux exprimés par B. pertussis à l’exception de la PT et donner des résultats reproductibles, la France en est un bon
qui est spécifique de B. pertussis [2]. exemple [3, 49, 54]. Cependant, sa fabrication est très difficile et il est
mal toléré en raison de ses effets secondaires qui varient grandement
d’un producteur à l’autre, rendant difficile une généralisation des
RÉGULATION DE L’EXPRESSION résultats obtenus après études.
DES DÉTERMINANTS DE VIRULENCE
C’est pour ces raisons que les chercheurs ont cherché à mettre au
B. pertussis, et B. parapertussis peuvent moduler l’expression de leurs point des vaccins aussi efficaces mais dépourvus d’effets secondaires
déterminants de virulence [39]. Quatre phases ont été décrites. La et plus faciles à produire.
phase I correspond à la bactérie virulente exprimant et sécrétant
toxines et adhésines et isolée en début de maladie. La phase IV
VACCINS ACELLULAIRES
correspond à une bactérie avirulente ne sécrétant plus les toxines et
adhésines qui viennent d’être décrites. Les vaccins acellulaires contiennent tous de la PT inactivée seule ou
additionnée de FHA, de FHA et PRN ou de FHA, PRN et FIM. Ces
À la suite de nombreuses recherches, l’on sait maintenant que ces
vaccins sont mieux tolérés que les vaccins à germes entiers par les
phases correspondent soit à une variation de phase, soit à une
nourrissons et sont efficaces. Cependant, même si les objectifs sont
modulation de phase. Variation et modulation sont sous le contrôle
atteints, il faut rester vigilants car on ne connaît pas encore avec
de deux protéines régulatrices Bvg (« Bordetella virulence genes »),
précision l’immunité induite par ces vaccins comparée à celle induite
Bvg S et Bvg A8. Bvg S est une protéine de membrane dont l’activité
par les vaccins à germes entiers. De plus, un autre aspect, qui suscite
est modulée en fonction de l’environnement. Bvg S phosphoryle Bvg
des inquiétudes depuis plusieurs années, est l’évolution de l’agent
A qui est un activateur positif de la transcription des gènes vag (« vir
de la maladie au cours du temps. Il a, en effet, été montré que la
activated genes ») codant les toxines et les adhésines [ 8 ] . La
population des isolats de B. pertussis, bien que clonale, évoluait au
transcription des gènes se fait grâce à l’interaction de la partie
cours du temps. Un polymorphisme est observé au niveau de
C-terminale de Bvg A avec la sous-unité á de l’acide ribonucléique
quelques protéines, en particulier la PT et la PRN qui sont deux
(ARN) polymérase. Cependant, les contacts entre Bvg A et l’ARN
constituants des vaccins acellulaires [48, 59].
polymérase dépendent de la structure du promoteur et c’est
pourquoi les gènes vag sont exprimés différemment. Certains sont
exprimés immédiatement après fixation de Bvg A et d’autres après Épidémiologie
plusieurs heures [8]. Les gènes codant pour les adhésines seraient
exprimés en premier et ceux codant pour les toxines ensuite. L’épidémiologie de la maladie est très variable suivant les pays en
À basses températures ou en présence d’acide nicotinique ou d’ions raison du vaccin utilisé, du calendrier vaccinal, de la couverture
sulfate, Bvg S ne phosphoryle plus Bvg A et les gènes vag ne sont vaccinale et il n’est donc pas possible de généraliser les observations.
pas exprimés. C’est ce qui s’appelle la modulation de phase.
La variation de phase s’observe à une fréquence d’environ 10–6 et POPULATIONS NON VACCINÉES
est quasiment irréversible, puisqu’il s’agit souvent de mutations Dans les populations non vaccinées, la circulation du germe est très
inactivant les protéines régulatrices. Ces mutations se traduisent par élevée, l’incidence de la maladie aussi et elle touche principalement
l’arrêt de l’expression des déterminants de virulence. les enfants vers 4-5 ans quand ils se retrouvent en collectivité. Les
4Pédiatrie/Maladies infectieuses Coqueluche du nourrisson, de l’enfant et de l’adulte 4-355-A-05
adolescents et les adultes ont des rappels naturels toute leur vie en pendant laquelle les quintes deviendront moins sévères et moins
raison de l’importante circulation du germe et sont donc souvent fréquentes puis disparaîtront. Mais la toux peut parfois durer de 2 à
immuns. La mortalité et la morbidité des enfants sont cependant 3 mois.
très élevées. Le nourrisson de moins de 6 mois fait des formes sévères du fait de
La définition clinique de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) son jeune âge. Les vomissements peuvent compromettre
peut être appliquée (voir « Clinique ») et le diagnostic clinique suffit l’alimentation et peuvent induire une malnutrition ou une
généralement. déshydratation. À cet âge, le chant du coq est absent, les quintes
sont mal tolérées et peuvent s’accompagner d’accès de cyanose,
d’apnée et de bradychardies profondes. Les autres complications
POPULATIONS VACCINÉES sont les pneumopathies de surinfection et les exceptionnelles formes
Dans les populations vaccinées avec un vaccin efficace et une suraiguës avec hyperlymphocytose majeure souvent létales malgré
couverture vaccinale élevée, on observe depuis plusieurs années un la réanimation.
changement dans la transmission de la maladie par rapport aux Dans les populations non vaccinées, la définition clinique de cas
populations non vaccinées. Le calendrier vaccinal dans la plupart OMS (toux parosxystique avec quintes de plus 21 jours) peut être
des pays industrialisés consistait en une primo-vaccination suivie appliquée [61].
ou non par un rappel à 16-18 mois. Les rappels ultérieurs n’étaient
pas réalisés en raison des effets secondaires du vaccin à germes Signes radiologiques
entiers. Vingt ans après l’introduction de cette vaccination
La radiographie pulmonaire est souvent anormale chez le nourrisson
généralisée, on a observé une augmentation de la morbidité chez les
atteint de coqueluche, montrant généralement un syndrome
adolescents et les adultes et de la mortalité chez les nourrissons [61].
bronchique uni- ou bilatéral, plus rarement un foyer pulmonaire
Après de nombreuses études menées dans plusieurs pays, il s’avère
systématisé ou non, une distension thoracique, une atélectasie, voire
que l’incidence de la maladie a très nettement diminué chez les
plus exceptionnellement, un pneumothorax [7].
enfants entre 2 ans et 5-6 ans ou 8-10 ans (variation due aux vaccins
utilisés dans le pays en question) car ils sont correctement
Signes biologiques
vaccinés61. Une baisse de l’immunité est ensuite observée au cours
du temps en raison de l’absence de rappel vaccinal mais aussi de la La numération-formule sanguine montre souvent une
rareté des rappels naturels par manque de contact avec des hyperleucocytose avec hyperlymphocytose au-delà de 10 000/mm3,
personnes infectées [61]. Et c’est ainsi que dans ces populations il y a voire 30 000/mm3. Cette hyperlymphocytose, secondaire à l’effet
une augmentation du nombre de cas chez les adolescents et les systémique de la PT, peut guider le clinicien lors de son diagnostic.
adultes qui ensuite contaminent les nourrissons non ou
incomplètement vaccinés. Grâce à la mise au point des vaccins Complications
acellulaires des rappels vaccinaux sont maintenant possibles. La Les complications demeurent fréquentes et redoutables dans les
France a été le premier pays à introduire un rappel vaccinal pour les pays en voie de développement. Les complications respiratoires
adolescents (11-13 ans) avec un vaccin acellulaire. touchent surtout le jeune nourrisson malnutri qui a souvent des
surinfections bronchopulmonaires dont l’évolution est souvent létale
à cet âge. À l’opposé, les complications sont devenues beaucoup
Diagnostics plus rares dans les pays industrialisés en raison de l’amélioration
des conditions de vie et d’hygiène. L’infection à B. pertussis pourrait
La coqueluche est une maladie très contagieuse. La contamination provoquer les lésions épithéliales décrites auparavant et faciliter
se fait par voie respiratoire, par l’intermédiaire de gouttelettes de ainsi la sensibilisation du patient à de multiples allergènes. Suite à
pfugge émises au cours de la toux par un sujet malade. la coqueluche, une maladie asthmatique peut se développer mais il
n’est pas possible de dire à l’heure actuelle si la coqueluche est à
l’origine de l’asthme ou si elle ne fait que révéler un terrain
CLINIQUE
sous-jacent.
¶ Sujets non vaccinés L’infection à B. pertussis pourrait provoquer les lésions épithéliales
décrites auparavant et faciliter ainsi la sensibilisation du patient à
Symptômes cliniques de multiples allergènes.
Les complications neurologiques peuvent aussi s’observer chez le
Succède à l’incubation comprise entre 10 et 20 jours une phase nourrisson. On décrit des convulsions dans environ 3 % des cas et
catarrhale qui est assimilée à une banale infection des voies des états de mal convulsif avec encéphalopathies dans 0,1 % des cas
aériennes supérieures, avec rhinorrhée, éternuements, injection chez des nourrissons âgés de moins de 1 an. La plupart des
conjonctivale et toux modérée. Pendant cette période de 5 à 10 jours, complications neurologiques seraient en fait secondaires à l’hypoxie
le sujet est contagieux. La fièvre est généralement absente ou et aux à-coups d’hypertension entraînés par les accès violents de
modérée ne dépassant pas 38,5 °C. Ensuite après cette phase toux du nourrisson.
cattarrhale apparaît la phase des quintes. À la différence de la
rhinopharyngite banale, la toux va progressivement se transformer ¶ Adolescents et adultes anciennement vaccinés
pour devenir insistante émétisante, cyanosante, à prédominance
ou infectés
nocturne et devenir caractéristique par la survenue de quintes. La
quinte consiste en la survenue paroxystique d’accès violents de toux La coqueluche touche maintenant les adolescents et adultes avec une
sans respiration efficace pendant 1 minute, entraînant une immunité résiduelle (vaccinale ou naturelle). Ainsi, l’infection va se
turgescence du visage avec rougeur conjonctivale. La quinte peut traduire par des tableaux de gravité extrêmement variable allant de
durer 1 minute et les dernières secousses libèrent parfois une la forme typique sus-décrite à une toux banale et parfois de courte
expectoration muqueuse et sont suivies par la reprise inspiratoire durée [22, 61]. La coqueluche peut aussi s’inscrire dans cette population
qui annonce la fin de la quinte. Elle est sonore, ressemble au chant dans le registre des toux chroniques c’est-à-dire durant plus de
du coq, souvent marquée par un vomissement et laisse le sujet 21 jours. La toux peut ne recouvrir aucun des caractères typiques du
exténué. Entre les quintes, le sujet n’a pas de symptômes. La chant du coq et c’est seulement au cours d’une enquête étiologique
contagiosité diminue rapidement dès les premières quintes. Les d’une toux chronique qu’il va falloir penser à la coqueluche – au
quintes sont à prédominance nocturne. Elles augmentent pendant même titre que l’asthme, le reflux gastro-œsophagien ou la sinusite
10 à 15 jours et peuvent durer de 3 à 4 semaines. Ensuite il y a une chronique [24, 33]. La notion d’un contage dans l’entourage oriente
phase de convalescence qui dure pendant plusieurs semaines évidemment le diagnostic vers une origine infectieuse. Chez l’adulte,
54-355-A-05 Coqueluche du nourrisson, de l’enfant et de l’adulte Pédiatrie/Maladies infectieuses
Conduite pratique du diagnostic
Cas index
En pratique clinique, le diagnostic doit être posé le plus rapidement possible afin de prendre les mesures thérapeutiques urgentes chez les sujets à
risque (tels les nourrissons, les personnes âgées, les enfants non vaccinés), les isoler afin de limiter la contagiosité et traiter les cas contacts afin de
stopper la transmission. Devant un patient suspect de coqueluche les critères retenus sont une toux inhabituelle qui survient en quintes, à
prédominance nocturne, sans fièvre et qui dure plus de 7 jours. Le diagnostic de certitude passe par la biologie (culture dans les deux-trois
premières semaines de toux, polymerase chain reaction (PCR) dans les trois-quatre premières semaines de toux ou sérologie à partir de la
troisième semaine de toux).
Enquête autour du cas index
Dans tous les cas, une enquête doit être menée autour du cas index pour dépister les contaminateurs et les cas secondaires. En effet, la
transmission est essentiellement intrafamiliale ou au sein d’une collectivité car la transmission se fait par voie aérienne. Cette enquête permet au
clinicien de conforter son diagnostic clinique en établissant un contact antérieur dans un délai compatible d’incubation (minimum 10 jours)
entre le contaminateur et le cas index. Elle permet aussi de confirmer le diagnostic par culture ou PCR sur les sujets contacts qui sont encore en
phase catharrale. Enfin, l’enquête dans l’entourage des cas permet la mise en œuvre de la prévention des cas secondaires en les traitant
rapidement pour éviter la propagation de la maladie. Le risque de contamination doit être considéré comme d’autant plus important que
l’exposition vis-à-vis des sécrétions est prolongée, répétée et cela dans une enceinte fermée de petite taille.
la numération-formule sanguine ne retrouve que rarement une (Elisa). L’infection à B. pertussis est confirmée si des anticorps
hyperlymphocytose et n’aide que peu au diagnostic. La radiographie anti-PT sont détectés dans le sérum d’un sujet non vacciné. En
thoracique est le plus souvent normale mais indispensable à réaliser revanche, si le sujet a été vacciné, la sérologie ne pouvant faire la
dans le contexte d’une toux chronique pour envisager les diagnostics différence entre anticorps infectieux et vaccinaux, il est inutile de la
différentiels de la coqueluche. Elle peut parfois révéler des pratiquer à moins de 1 an de la vaccination.
complications du caractère chronique de la toux telles des fractures De plus en plus, dans les populations vaccinées où une résurgence
de côtes. de la maladie est observée chez les adolescents et les adultes, une
seule sérologie est acceptée pour confirmer la maladie, à condition
que le titre en anticorps anti-PT soit très élevé (100 U/mL ELISA ou
BIOLOGIQUES
détection d’anticorps anti-PT par immunoempreinte).
¶ Culture Il est souvent inutile de pratiquer une sérologie chez un nourrisson
de moins de 6 mois en raison des premières vaccinations ou de la
C’est la méthode de choix actuelle pour identifier la bactérie chez présence des anticorps maternels. Cependant, au moment de son
un sujet malade. La technique de prélèvement est l’aspiration hospitalisation, on peut prélever du sérum à sa mère et comparer
nasopharyngée sur tube sec stérile à l’aide d’une sonde molle [28]. En son titre en anticorps à celui de son sérum pré-partum, qui est
cas d’impossibilité, l’écouvillonnage nasal avec un tampon conservé par les laboratoires d’analyse 1 an. Cela doit être réalisé
d’alginate de calcium peut aussi être utilisé. Pour les adultes, que la mère soit symptomatique ou asymptomatique. L’infection est
l’isolement à partir d’expectorations est aussi possible. Les confirmée s’il y a variation du taux d’anticorps entre les sérums pré-
prélèvements doivent être acheminés dans les deux heures au et post-partum.
laboratoire pour être ensemencés sur le milieu adéquat et très frais La sérologie par immunoempreinte est remboursée en France mais
car les bordetelles et B. pertussis en particulier sont des germes très pas celle par Elisa, pour l’instant.
fragiles. B. pertussis et parapertussis sont difficiles à isoler et à
cultiver. Cette technique est donc peu sensible et ne doit être
pratiquée que dans les trois premières semaines de toux. L’isolement Traitement
dure entre 4 et 8 jours et l’identification demande 4 jours de plus. Ce
diagnostic est remboursé en France.
HOSPITALISATIONS
¶ « Polymerase chain reaction » Tout nourrisson de moins de 6 mois doit être impérativement
Cette technique a l’avantage d’être plus rapide (2 jours) et plus hospitalisé car une surveillance de tous les instants s’impose tant est
sensible que la culture (elle peut se pratiquer jusqu’à 4 semaines grand le risque de quintes asphyxiantes et d’apnée. Les techniques
après le début des quintes). Elle est réalisée par un certain nombre de réanimation peuvent être justifiées, en particulier ventilation
de laboratoires d’analyses médicales à partir des mêmes artificielle, parce que les cas d’asphyxie surviennent s’accompagnant
prélèvements biologiques que pour la culture. Cependant, dans le d’hypoxie secondaire.
cas de la PCR, le prélèvement peut être conservé jusqu’à 24 heures à La durée d’hospitalisation varie avec l’âge du nourrisson (souvent
température ambiante ou alors congelé jusqu’au moment de la 3 semaines pour les nourrissons âgés de moins de 3 mois et
réalisation du test. Pour l’instant une PCR spécifique de B. pertussis 2 semaines pour les nourrissons âgés de 3 à 5 mois). Entre 8 à 10 %
est utilisée en routine. Très peu de laboratoires possèdent une PCR des nourrissons nécessitent une unité de réanimation.
pour B. parapertussis mais cela est en cours de réalisation. Ce
diagnostic n’est pas remboursé en France, pour l’instant.
ANTIBIOTHÉRAPIE
¶ Sérologie Les macrolides constituent une arme très efficace pour le contrôle
de la maladie et un complément à la vaccination [13]. B. pertussis et
La sérologie est précieuse pour rendre le diagnostic au cas où la parapertussis sont sensibles à de nombreuses familles d’antibiotiques
culture est défaillante. Il faut toujours comparer deux sérums à in vitro mais seuls les macrolides ont prouvé leur efficacité clinique.
1 mois d’intervalle. L’infection est confirmée lorsqu’il y a Dans une coqueluche non traitée, la durée de la contagiosité est
augmentation de 100 % ou diminution de 50 % du taux d’anticorps estimée à une vingtaine de jours. Sous antibiotiques, les sujets sont
anti-toxines et adhésines entre les deux sérums. considérés non contagieux au bout de 5-7 jours. Cependant, si les
Les taux d’anticorps mesurés sont ceux dirigés contre la PT, l’AC- antibiotiques sont prescrits au moment de la phase des quintes (ce
Hly, la FHA ou la PRN généralement. Ces taux sont mesurés soit qui est la règle pour le cas index), ils n’améliorent pas les
par immunoempreinte soit par technique immunoenzymatique symptômes et ne peuvent modifier le cours de la maladie. Au
6Pédiatrie/Maladies infectieuses Coqueluche du nourrisson, de l’enfant et de l’adulte 4-355-A-05
contraire, s’ils sont prescrits pendant la phase asymptomatique ou L’utilisation du salbutamol repose sur l’hypothèse d’un b2 blocage
la phase catarrhale, ils modifient l’évolution clinique. Le traitement adrénergique au cours des quintes. La dose conseillée est de 0,3 à
de référence reste l’érythromycine à la dose de 50 mg/kg/j, en 0,5 mg/kg/24 h en trois prises.
quatre prises pendant 14 jours. D’autres composés mieux tolérés, Enfin, la fréquence des surinfections bronchopulmonaires peut
appartenant à cette famille (spiramycine, josamycine, justifier une antibiothérapie type amoxicilline plus acide
roxithromycine, clarithromycine, azithromycine) ont des clavulanique.
caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qui
laissent entrevoir une activité prometteuse. Rappelons enfin, que chez le jeune enfant, il est indispensable de
En l’absence de traitement, les contacts non immunisés d’un cas (ou surveiller le bon état nutritionnel, l’alimentation par sonde gastrique
dont l’immunité a diminué) contractent la maladie. Administrés très pendant 8 à 15 jours peut être nécessaire.
tôt, les antibiotiques utilisés en prophylaxie préviennent en partie la
survenue de la maladie. TRAITEMENT DES SUJETS CONTACT
En plus de l’isolement des sujets malades, le traitement
AUTRES TRAITEMENTS prophylactique des sujets contacts par 5 jours de macrolides est
Pour ce qui est du traitement de la toux, lié à la destruction de actuellement la seule prophylaxie recommandée pour l’entourage
l’épithélium mucociliaire, le traitement est aléatoire. Certains ont d’un sujet malade et contagieux (c’est-à-dire dans les trois premières
proposé les corticoïdes inhalés pour lutter contre l’inflammation, ces semaines de toux). L’efficacité de ce traitement est liée à la précocité
corticoïdes administrés par voie générale sous forme de de sa mise en œuvre et à sa diffusion la plus étendue possible aux
bétaméthasones à la dose de 0,075 mg/kg/24 h peuvent être utilisés sujets concernés, en particulier les nourrissons non vaccinés et les
chez le nourrisson. personnes âgées.
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