De la classification histologique à la classification moléculaire des tumeurs gliales - François Ducray Neuro-oncologie, Hospices Civils de Lyon ...
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De la classification histologique
à la classification moléculaire
des tumeurs gliales
François Ducray
Neuro-oncologie, Hospices Civils de Lyon
Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
Université Lyon 1
Les gliomes
Tumeurs cérébrales primitives
les plus fréquentes de l’adulte
Environ 4000 cas / an
Tumeurs majoritairement incurables:
- manque de traitements efficaces
- hétérogénéité
Ricard et al. Lancet 2012
Classification OMS des gliomes
Densité
Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie
médiane
Atypies
I A. pilocytique >20
Mitoses
II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10
Prolif. endoth.
III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5
Nécrose
IV Glioblastome 1-1.5
Louis et al. Acta Neuropathol 2007
Limites de la classification OMS
Manque de reproductibilité
Pas de marqueur
Densité
Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie
médiane
Atypies
I A. pilocytique >20
Subjectivité des critères
Mitoses
II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10
Prolif. endoth.
III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5
Nécrose
IV Glioblastome 1-1.5
Louis et al. Acta Neuropathol 2007
Limites de la classification OMS
Manque de reproductibilité
Grade 2 versus Grade 3 Oligo versus Astro
30% de discordance inter-observateur
van den Bent Acta Neuropathol 2010
Limites de la classification OMS
Manque de précision pronostique
Oligo II
Mixte II
Astro II
Oligo III
Mixte III
un sous-type histologique
=
Astro III
plusieurs sous-types moléculaires
GBM
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Survie (années)
Limites de la classification OMS
Manque de précision pour la prédiction de la réponse
Réponse prolongée
(12 cycles)
GBM Temozolomide
Progression
(2 cycles)
Trois grandes voies de gliomagenèse
Pas de mutation
Mutation d’IDH
d’IDH
Amplification EGFR
Délétion de p16
Gain 7, Perte 10 Mutations Codélétion
p53/ATRX 1p/19q
GBM Astro Oligo
Mauvais pronostic Pronostic intermédiaire Bon pronostic
Mutation d’IDH
Isocitrate déshydrogénase
Mitochondrie Cytoplasme
Cycle
de Krebs
Spécifique des gliomes diffus
isocitrate isocitrate 70-80% des grades II
NADP+ NADP+
50-60% des grades III
IDH2
IDH1
NADPH 5-10% des GBM
NADPH
α-ketoglutarate α-ketoglutarate
Parson s et al. Science 2008
Mutation d’IDH Intérêts de l’immuno-histochimie anti-IDH1 R132H (>90% des mutations) Marqueur diagnostique (mutation d’IDH1= gliome diffus) Capper et al. Brain Pathol 2009; Capper et al. Acta Neuropathol 2010
Mutation d’IDH
Evènement très précoce
Johnson et al. Science 2014; Suzuki et al. Nature Genetics 2015Mutation d’IDH
Physiopathologie
Hyperméthylation
Mitochondrie Cytoplasme Dioxygénases de l’ADN et des
Cycle
α-ketoglutarate histones
de Krebs -dépendantes
à Bloque la
différenciation
isocitrate isocitrate ↑↑ 2-Hydroxy-Glutarate
NADP+
↑↑ NADP+
IDH2 IDH1*
IDH1
NADPH
↓↓ NADPH
↑↑Stress oxydatif
α-ketoglutarate
↓↓ α-ketoglutarate
Dang et al. Nature 2010; Turcan et al. Nature 2012; Lu et al. Nature 2012; Koivunen et al. Nature 2012; Rohle Science 2013Mutation d’IDH Associée à un phénotype hyperméthylé Laffaire et al. Neuro-oncol 2011
Mutation d’IDH Associée à un phénotype hyperméthylé Laffaire et al. Neuro-oncol 2011
Mutation d’IDH Expression aberrante d’oncogènes Flavahan et al. Nature 2016
Stratégies thérapeutiques anti-IDH
Inhibiteur Agents déméthylants Vaccination
spécifique 5-(deoxy)azacytidine anti-IDHmt
en phase I PHRC phase II
Rohle et al. Science 2013; Turcan et al. Oncotarget 2013; Borodovsky et al. Oncotarget 2013;
Schumacher et al. Nature 2014Mutation d’IDH Détection du 2-HG en spectro-IRM Choi et al. Nat Med 2012
La codéletion 1p/19q
Définition
Chr 1 Chr 19
1p
19p
1q 19qLa codélétion 1p/19q
Définition
Translocation 1;19
Chr 1 Mutation de FUBP1 (15%)
Chr19 Chr1
t( 1;19) Chr 19
1p
19p
Mutation de CIC (60%)
1q 19q
Fusion 1q et 19p
Jenkins et al. Cancer Res. 2006, Bettegowda et al. Science 2011La codélétion 1p/19q
Associée au phénotype oligodendroglial pur
Oligo II
60-70%
Mixte II 10-15%
Astro IILa codélétion 1p/19q
Marqueur de chimiosensibilité
T0
+ 12 cycles de TMZ
+ 24 cycles de TMZ
Cairncross et al. JNCI 1998; Hoang-Xuan et al. JCO 2004; Kaloshi et al. Neurology 2007La codélétion 1p/19q
Associée à l’expression de gènes neuronaux
IHC anti-internexine alpha
Codel 1p/19q Pas de codel 1p/
19q
87% positifs 85% négatifs
Spécificité = 80% VPP = 70%
Sensibilité = 87 % VPN = 90%
Ducray et al. Mol Cancer 2008; Ducray et al. Neurology 2009La codélétion 1p/19q
Intérêt de l’immunohistochimie anti-internexine alpha (INA)
RT RT-PCV
100 43.4 vs 5.8 months 100 68.1 vs 7.7 months
90 90
80 80
70 p=0.003 70 p90) vs 16.0 months
100 100
90 90
80
p=0.002 80 pTrois grands groupes de gliomes
1
0,9
0,8
0,7
0,6
10-15 ans
0,5
Codélétion 1p/19q
0,4
5 ans
0,3
IDHmt
0,2
0,1 2 ans IDHwt
0
0 50 100 150 200 250
Van den Bent et al. JCO 2013; Cairncross et al. JCO 2014Trois grands groupes de gliomes
Guide la prise en charge
1
0,9 RT+PCV > RT
0,8
0,7
0,6
10-15 ans
0,5
Codélétion 1p/19q
0,4
5 ans
0,3
IDHmt
0,2
0,1 2 ans IDHwt RT+PCV = RT
0
0 50 100 150 200 250
Van den Bent et al. JCO 2013; Cairncross et al. JCO 2014TCGA 2015 ≈ 300 grades II/III Analyse multi-omique et NGS
TCGA 2015
TCGA Cell 2016
Mutation du promoteur de TERT
Télomérase
80% des GBM de novo
≈ 95% des gliomes avec codélétion 1p/19q
mutuellement exclusif avec mutation d’ATRX
Killela et al. PNAS 2013; Labussière et al. BJC 2014 et Neurology 2015Mutation du promoteur de TERT
Télomérase
80% des GBM de novo
≈ 95% des gliomes avec codélétion 1p/19q
mutuellement exclusif avec mutation d’ATRX
Codelétés
IDH mutés
2 groupes de gliomes non IDH mutés
Killela et al. PNAS 2013; Labussière et al. BJC 2014; Labussière et al. Neurology 2015615 grades II et III 5%
29%
45%
7%
10%
5 grands groupes de gliomes de grade II et III
Eckel-Passow et al. NEJM 2015Association à l’âge
5 grands groupes de gliomes de grade II et III
Eckel-Passow et al. NEJM 2015Association à des SNP particuliers
5 grands groupes de gliomes de grade II et III
Eckel-Passow et al. NEJM 2015Le réseau POLA
Prise en charge des tumeurs OLigodendrogliales Anaplasiques
Caractérisation moléculaire
(Salpêtrière Paris, Pr Delattre)
Caractérisation histologique
(Marseille, Pr Figarella-Branger)
Recherche translationnelle
(F. Ducray, A. Idbaih)
Objectifs: améliorer la prise en charge, développer la recherche
clinique et translationnelleConclusion
Des progrès !!!
Poursuivre l’effort !!!Vous pouvez aussi lire
