Classificaon OMS 2012 Facteurs pronosques et prédicfs du cancer du sein - Dr Delphine Loussouarn Anatomie Pathologique CHU Nantes

 
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Classificaon OMS 2012 Facteurs pronosques et prédicfs du cancer du sein - Dr Delphine Loussouarn Anatomie Pathologique CHU Nantes
 
      Classifica(on	
  OMS	
  2012	
  
Facteurs	
  pronos(ques	
  et	
  prédic(fs	
  du	
  
              cancer	
  du	
  sein	
  	
  

                Dr	
  Delphine	
  Loussouarn	
  
                Anatomie	
  Pathologique	
  	
  
                         CHU	
  Nantes	
  
Classificaon OMS 2012 Facteurs pronosques et prédicfs du cancer du sein - Dr Delphine Loussouarn Anatomie Pathologique CHU Nantes
Quels	
  paramètres	
  pour	
  la	
  prise	
  de	
  décision	
  thérapeu(que	
  ?	
  

   §	
  CARCINOME	
  INFILTRANT	
  DE	
  TYPE	
  NON	
  SPECIFIQUE-­‐OMS	
  2012	
  
   	
  	
  	
  correspondant	
  à	
  l’ancienne	
  dénomina(on	
  carcinome	
  canalaire	
  infiltrant	
  
   	
  
   §	
  Taille	
  histologique	
  :	
  20	
  mm	
  
   §	
  Pas	
  de	
  métastase	
  ganglionnaire	
  (0/6)	
  
   §	
  Grade	
  histopronos4que	
  selon	
  Elston	
  et	
  Ellis	
  :	
  II	
  	
  
   	
  
   	
                      Le	
  diagnos(c	
  
   	
                      Les	
  facteurs	
  pronos(ques	
  
   	
  
   	
                      Les	
  facteurs	
  prédic(fs	
  de	
  réponse	
  au	
  traitement	
  
   §	
  Expression	
  des	
  récepteurs	
  hormonaux	
  :	
  résultat	
  POSITIF	
  	
  
   §	
  Pas	
  de	
  surexpression	
  d’HER2	
  

   §	
  Pas	
  d’embole	
  vasculaire	
  	
  
   § 	
  Composante	
  de	
  carcinome	
  canalaire	
  in	
  situ	
  (5%)	
  centrale,	
  d’architecture	
  solide,	
  de	
  
   bas	
  grade	
  nucléaire,	
  sans	
  nécrose	
  
   § 	
   Berges	
   d’exérèse	
   :	
   non	
   aReintes,	
   carcinome	
   infiltrant	
   situé	
   à	
   plus	
   de	
   10	
   mm	
   de	
  
   toutes	
  les	
  berges.	
  
Classificaon OMS 2012 Facteurs pronosques et prédicfs du cancer du sein - Dr Delphine Loussouarn Anatomie Pathologique CHU Nantes
Diagnos(c	
  histologique	
  
                                     	
   la	
  classifica(on	
  OMS	
  2012
Sous-­‐types	
  histologiques	
  selon	
  

 § Classifica(on	
  OMS	
  2012:	
  22	
  en4tés	
  répertoriées	
  
 § Individualisa4on	
  du	
  carcinome	
  infiltrant	
  non	
  spécifique	
  par	
  
    rapport	
  aux	
  types	
  histologiques	
  «	
  spéciaux	
  »	
  
 § En4tés	
  nouvelles	
  (carcinomes	
  de	
  type	
  glande	
  salivaire	
  et	
  glande	
  
        annexielle	
  de	
  la	
  peau)	
  
 	
  
 § Prend	
  en	
  compte	
  les	
  données	
  morphologiques,	
  
 	
  	
  	
  	
  immunophénotypiques	
  et	
  moléculaires	
  
 	
  
Classificaon OMS 2012 Facteurs pronosques et prédicfs du cancer du sein - Dr Delphine Loussouarn Anatomie Pathologique CHU Nantes
Classifica(on	
  OMS	
  2012	
                                  Classifica(on	
  OMS	
  2003	
  
Carcinome	
  de	
  type	
  non	
  spécifique	
  (TNS)	
     	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  Carcinome	
  canalaire	
  infiltrant	
  
Carcinome	
  de	
  type	
  spécifique:	
  	
                	
  
Carcinome	
  lobulaire	
  	
                               Carcinome	
  lobulaire	
  
Carcinome	
  tubuleux 	
  	
                               Carcinome	
  tubuleux 	
  	
  
Carcinome	
  cribriforme	
                                 Carcinome	
  cribriforme	
  
carcinome	
  mucineux	
  	
                                carcinome	
  mucineux	
  	
  
Carcinome	
  micropapillaire	
                             Carcinome	
  micropapillaire	
  
Carcinome	
  métaplasique	
                                Carcinome	
  métaplasique	
  
…	
                                                        …	
  
Types	
  rares:	
  
Carcinome	
  sécrétant	
  
Tumeurs	
  des	
  glandes	
  salivaires	
   	
  	
  
Classificaon OMS 2012 Facteurs pronosques et prédicfs du cancer du sein - Dr Delphine Loussouarn Anatomie Pathologique CHU Nantes
Carcinome	
  infiltrant	
  non	
  spécifique	
  (TNS)	
  
§ Le	
  type	
  le	
  plus	
  fréquent	
  (80%)	
  
§ Ancien	
  «	
  carcinome	
  canalaire	
  infiltrant	
  »	
  	
  
§ Défini(on:	
  absence	
  de	
  caractères	
  morphologiques	
  qui	
  
     caractérisent	
  les	
  types	
  spéciaux	
  
§ Pronos(c	
  influencé	
  par	
  les	
  paramètres	
  classiques	
  (taille,	
  
     envahissement	
  ganglionnaire,	
  grade,	
  emboles	
  et	
  les	
  tests	
  
     ER,	
  PR,	
  HER2)	
  
	
  
 CI NST grade II                CI NST grade I                  CI NST grade III
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Carcinome	
  infiltrant	
  non	
  spécifique	
  (TNS)	
  

§ Immunohistochimie:	
  phénotype	
  variable	
  
§ Biologie	
  moléculaire:	
  les	
  4	
  sous-­‐types	
  moléculaires	
  
     intrinsèques	
  de	
  Sorlie	
  et	
  Perou	
  (luminal	
  A,	
  luminal	
  B,	
  basal-­‐
     like,	
  HER2-­‐E)	
  
	
  
       	
  	
  
ER                                                   PR
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Les carcinomes « spéciaux »
Les aspects histologiques « spécifiques » doivent représenter >90% de la tumeur
Histologie, phénotype et transcriptomique particuliers

  Carcinome mucineux             Carcinome micropapillaire     Carcinome lobulaire

  Carcinome tubuleux             Carcinome adénoïde kystique
Les	
  types	
  histologiques	
  spéciaux	
  
                  Carcinome	
  lobulaire	
  infiltrant	
  

§ 5-­‐15%	
  
§ Présenta4on	
  souvent	
  mul4focale	
  et/
     ou	
  mul4centrique	
  
§ Profil	
  métasta4que:	
  os,	
  tube	
  diges4f…	
  
	
  
Les	
  types	
  histologiques	
  spéciaux	
  
                                 Carcinome	
  lobulaire	
  infiltrant	
  

§ Grade	
  II	
  le	
  plus	
  souvent,	
  
         possibilité	
  de	
  grade	
  III	
  (forme	
  
         pléomorphe)	
  
	
  
§ Phénotype:	
  RH+	
  
§ Biologie	
  moléculaire:	
  	
  
     	
  Luminal	
  ou	
  HER2-­‐E	
  	
  
[Bertucci	
  et	
  al	
  2008	
  Weigelt	
  J	
  Pathol	
  2008]	
  
	
  	
  
§ Inac(va(on	
  de	
  la	
  E-­‐cadhérine	
  
	
  
	
                                                                     E	
  cadhérine	
  
Types	
  histologiques	
  spéciaux	
  
               Carcinome	
  micropapillaire	
  infiltrant	
  

§ Amas	
  carcinomateux	
  avec	
     §	
  Phénotype:	
  Surexpression	
  de	
  
   polarité	
  inversée	
              HER2	
  +++	
  
§ Caractéris(ques:	
  emboles	
       §	
  Transcriptomique:	
  luminal	
  B	
  
   vasculaires	
  	
  
§ Métastases	
  ganglionnaires
Types	
  histologiques	
  spéciaux	
  de	
  bon	
  pronos(c	
  
         Carcinome mucineux           Carcinome	
  cribriforme	
  

          Carcinome	
  tubuleux	
     Carcinome	
  adénoïde	
  kys(que	
  
Carcinomes	
  spéciaux	
  de	
  bon	
  pronos(c	
  
                             Carcinome	
  tubuleux	
  

§ Pe4tes	
  tumeurs	
  
Carcinomes	
  spéciaux	
  de	
  bon	
  pronos(c	
  
                        Carcinome	
  mucineux	
  

§ Nappes	
  de	
  mucus	
          § Phénotype:	
  RH+,	
  HER2-­‐	
  
                                    § Biologie	
  moléculaire:	
  luminal	
  

                                       Récepteurs	
  aux	
  oestrogènes	
  
Cancers du sein
                  Facteurs	
  pronos(ques	
  
                          Taille	
  histologique	
  
                   Mesure de la taille tumorale sur lame

                                                                            <	
  2	
  cm                              pT1	
  

                                                                            2	
  –	
  5	
  cm	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  pT2	
  

                                                                              >	
  5	
  cm	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  pT3	
  

            extension	
  directe	
  à	
  la	
  paroi	
  thoracique	
  ou	
  à	
  la	
  peau                             pT4	
  
Envahissement	
  ganglionnaire	
  
          selon	
  la	
  classifica(on	
  TNM	
  2010	
  (7e	
  edi(on)	
  

§ pN0:	
  absence	
  d’envahissement	
  ganglionnaire	
  régional	
  histologique	
  et	
  
     absence	
  d’examen	
  complémentaire	
  à	
  la	
  recherche	
  de	
  cellules	
  
     tumorales	
  isolées	
  
      § N0	
  (i-­‐)	
  Absence	
  d’envahissement	
  ganglionnaire	
  régional	
  histologique,	
  
         étude	
  immunohistochimique	
  néga4ve	
  (IHC)	
  
      § N0(i+)	
  Absence	
  d’envahissement	
  ganglionnaire	
  régional	
  histologique,	
  IHC	
  
         posi4ve	
  avec	
  des	
  amas	
  cellulaires	
  ≤	
  0,2	
  mm	
  (considéré	
  comme	
  sans	
  métastase	
  
           ganglionnaire)	
  

§ pN1mi	
  :	
  micrométastase	
  >	
  0,2	
  mm	
  et	
  <	
  ou	
  égal	
  à	
  2	
  mm	
  

§ pN1:	
  métastases	
  abeignant	
  1	
  à	
  3	
  ganglions	
  axillaires	
  et/ou	
  mammaires	
  
     internes	
  avec	
  abeinte	
  microscopique	
  mise	
  en	
  évidence	
  par	
  biopsie	
  du	
  GS	
  mais	
  
     non	
  apparente	
  cliniquement	
  
Envahissement	
  ganglionnaire	
  

§ Micrométastase	
  >	
  0,2	
  mm	
  et	
  <	
  ou	
  égal	
  à	
  2	
  mm	
  
§ Significa(on:	
  	
  
     § Pas	
  d’indica(on	
  de	
  curage	
  axillaire	
  complémentaire	
  si	
  micrométastase	
  sur	
  
        GS	
  (Recommanda4ons	
  pour	
  la	
  pra4que	
  de	
  Saint	
  Paul	
  de	
  Vence	
  de	
  2013)	
  
     § Pas	
  d’indica(on	
  de	
  traitement	
  adjuvant	
  
Grade	
  histologique	
  de	
  Elston	
  et	
  Ellis	
  

Trois	
  paramètres:	
                                 Score	
  
	
                                                     	
  
Différencia(on	
  (1-­‐3)	
                             Grade	
  I	
  :	
  score	
  3	
  à	
  5	
  
Pléomorphisme	
  nucléaire	
  (1-­‐3)	
                Grade	
  II:	
  score	
  de	
  6	
  à	
  7	
  
Mitoses	
  :	
  compte	
  sur	
  10	
  champs	
        Grade	
  III:	
  score	
  8	
  et	
  9	
  
consécu(fs	
  (1-­‐3)	
  

      Grade I 39 %                           Grade II: 41%                                   Grade III 30%
Emboles	
  vasculaires	
  

§ Marqueur	
  pronos(que	
  de	
  rechute	
  locale	
  	
  
et	
  à	
  distance
[Jacquemier	
  et	
  al,	
  Breast	
  Cancer	
  Res	
  2009]	
  
	
  
§ Emboles	
  en	
  périphérie	
  de	
  la	
  tumeur	
  

                                                                   D2	
  40	
  
Facteurs	
  prédic(fs	
  

§ Récepteurs	
  hormonaux	
  :	
  facteurs	
  prédic4fs	
  de	
  réponse	
  à	
  
     l'hormonothérapie	
  
§ HER2	
  :	
  facteur	
  prédic4f	
  de	
  réponse	
  au	
  Trastuzumab	
  et	
  aux	
  
     molécules	
  an4-­‐HER2	
  
	
  
§ Facteurs	
  prédic4fs	
  de	
  réponse	
  à	
  la	
  chimiothérapie	
  :	
  aucun	
  
   facteur	
  validé	
  

          	
  
Récepteurs hormonaux
       Hammond	
  et	
  al.	
  ASCO/CAP	
  	
  Guideline	
  Recommenda(ons	
  for	
  Immunohistochemical	
  
       Tes(ng	
  of	
  Estrogen	
  and	
  Progesterone	
  Receptors	
  in	
  Breast	
  cancer.	
  J	
  Clin	
  Oncol	
  2010	
  

§ Analyse	
  réalisée	
  sur	
  coupe	
  en	
  paraffine	
  par	
  immunohistochimie	
  	
  
§ Résultats	
  exprimés	
  en	
  pourcentage	
  et	
  en	
  intensité	
  de	
  marquage	
  
       § Seuil	
  de	
  posi(vité	
  en	
  France	
  est	
  de	
  10%	
  	
  
       § Aux	
  EU:	
  1%	
  

§ Refaire	
  la	
  technique	
  sur	
  la	
  pièce	
  opératoire	
  si	
  RH-­‐	
  sur	
  la	
  biopsie	
  
§ Tester	
  les	
  métastases	
  (varia4on	
  du	
  taux	
  des	
  RH	
  entre	
  10	
  et	
  20%	
  
   dans	
  la	
  libérature)	
  
Marquage nucléaire

Récepteurs aux oestrogènes
marquage nucléaire
§	
  CARCINOME	
  INFILTRANT	
  DE	
  TYPE	
  NON	
  SPECIFIQUE-­‐OMS	
  2012	
  
	
  	
  	
  correspondant	
  à	
  l’ancienne	
  dénomina(on	
  carcinome	
  canalaire	
  infiltrant	
  
	
  
§	
  Taille	
  histologique	
  :	
  20	
  mm	
  
§	
  Pas	
  de	
  métastase	
  ganglionnaire	
  (0/6)	
  
§ 	
   Grade	
   histopronos4que	
   selon	
   Elston	
   et	
   Ellis	
   :	
   II	
   (infiltra4on	
   sous	
   forme	
   de	
   lobules,	
  
travées,	
  différencia4on	
  =	
  3	
  ;	
  pléiomorphisme	
  nucléaire	
  modéré	
  =	
  2	
  ;	
  quinze	
  mitoses	
  pour	
  
dix	
  champs	
  au	
  grossissement	
  400	
  =	
  2)	
  
	
  Expression	
  des	
  récepteurs	
  hormonaux	
  :	
  résultat	
  POSITIF	
  
          § Oestrogènes:	
  +++	
  100%	
  
          § Progestérone:	
  +++	
  30%	
            Résultat	
  exprimé	
  en	
  posi(f	
  ou	
  néga(f	
  
                                                                Le	
  %	
  et	
  l'intensité	
  du	
  marquage	
  doivent	
  être	
  
                                                                précisés	
  dans	
  le	
  CR	
  

§	
  Pas	
  de	
  surexpression	
  d’HER2	
  :	
  résultat	
  NEGATIF	
  (1+)	
  

§	
  Pas	
  d’embole	
  vasculaire	
  	
  
§	
  Composante	
  de	
  carcinome	
  canalaire	
  in	
  situ	
  	
  
§ 	
  Berges	
  d’exérèse	
  :	
  non	
  aReintes,	
  carcinome	
  infiltrant	
  situé	
  à	
  plus	
  de	
  10	
  mm	
  de	
  toutes	
  
les	
  berges.	
  
Statut	
  HER2	
  
• HER2	
  :	
  oncogène	
  situé	
  sur	
  le	
  chromosome	
  17	
  qui	
  code	
  pour	
  
   un	
  récepteur	
  transmembranaire	
  à	
  ac4vité	
  tyrosine	
  kinase	
  (de	
  
   la	
  famille	
  HER)	
  
§ Recommanda(ons	
  na(onales	
  GEFPICS:	
  
     § Tout	
  cancer	
  du	
  sein	
  invasif	
  
     § Sur	
  biopsie	
  ou	
  pièce	
  opératoire	
  
     § Pas	
  de	
  limita4on	
  sur:	
  
           § L’âge	
  de	
  la	
  pa4ente	
  
           § Le	
  type	
  histologique	
  	
  
           § La	
  taille	
  tumorale	
  :	
  facteur	
  péjora4f	
  pour	
  les	
  les	
  tumeurs	
  T1a	
  et	
  T1b	
  (Gonzales-­‐
              Angulo	
  JCO	
  2009)	
  ;	
  La	
  décision	
  doit	
  être	
  prise	
  en	
  RCP	
  (le	
  NCCN	
  recommande	
  le	
  TTT	
  
              par	
  hercep4n	
  pour	
  les	
  pa4entes	
  pT1b	
  HER2	
  +	
  (Carlson	
  J	
  Natl	
  Compr	
  Can	
  Netw	
  
              2009)	
  

                 Penault-­‐Llorca	
  F	
  et	
  le	
  groupe	
  d’évalua(on	
  des	
  facteurs	
  pronos(ques	
  par	
  
                 immunohistochimie	
  dans	
  les	
  cancers	
  du	
  sein	
  (GEFPICS).	
  	
  
                 Ann	
  Pathol	
  2010;	
  30:	
  357-­‐373	
  
Détermina(on	
  du	
  statut	
  HER2	
  

  	
     	
  Recherche	
  de	
  l’amplifica(on	
  du	
  gène	
  et/ou	
  de	
  la	
  
         	
  surexpression	
  de	
  la	
  protéine	
  codée	
  par	
  ce	
  gène	
  

§ La	
  surexpression	
  de	
  la	
  protéine	
  est	
  recherchée	
  par	
  
   immunohistochimie	
  en	
  première	
  inten4on	
  
§ L’amplifica4on	
  du	
  gène	
  est	
  recherchée	
  par	
  Hybrida(on	
  in	
  
   situ	
  
HER2:	
  méthodes	
  de	
  détermina(on	
  

§ Trois	
  méthodes:	
  Immunohistochimie,	
  hybrida4on	
  in	
  situ	
  
     fluorescente	
  (FISH)	
  et	
  chromogénique	
  (CISH/SISH)	
  adaptées	
  
     aux	
  4ssus	
  formolés	
  et	
  inclus	
  en	
  paraffine	
  
§ Immunohistochimie:	
  en	
  première	
  inten4on	
  
	
  
§ Grande	
  spécificité	
  :	
  visualisa4on	
  du	
  signal	
  dans	
  les	
  cellules	
  
     carcinomateuses	
  infiltrantes	
  
	
  
§ Score	
  :	
  selon	
  les	
  recommanda(ons	
  
	
  
Mise	
  à	
  jour	
  des	
  recommanda(ons	
  du	
  GEFPICS	
  pour	
  l’évalua(on	
  du	
  statut	
  HER2	
  dans	
  les	
  
cancers	
  du	
  sein	
  en	
  France.	
  	
  
Penault-­‐Llorca	
  F	
  et	
  le	
  groupe	
  d’évalua(on	
  des	
  facteurs	
  pronos(ques	
  par	
  immunohistochimie	
  
dans	
  les	
  cancers	
  du	
  sein	
  (GEFPICS).	
  Ann	
  Pathol	
  2010;	
  30:	
  357-­‐373.	
  
Wolf	
  AC	
  et	
  al.	
  American	
  Society	
  of	
  Clinical	
  Oncology/College	
  of	
  American	
  
Pathologists	
  guideline	
  recommenda(ons	
  for	
  human	
  epidermal	
  growth	
  factor	
  
receptor	
  2	
  tes(ng	
  in	
  breast	
  cancer.	
  J	
  Clin	
  Oncol	
  2007;	
  25:118-­‐45	
  
	
  
       Score	
  	
        	
          	
          	
  Marquage	
  
       0 	
   	
          	
          	
          	
  absence	
  de	
  marquage	
  membranaire	
                       	
  
                   	
      	
          	
         	
  ou	
  marquage	
  <	
  10%	
  des	
  cellules	
  

       1+         	
      	
          	
          	
  marquage	
  membranaire	
  faible	
  et	
                        	
  
                   	
      	
          	
         	
  incomplet	
  >	
  10%	
  des	
  cellules	
  

       2+         	
      	
          	
          	
  marquage	
  membranaire	
  modéré	
  et	
                     	
  
                   	
      	
          	
         	
  complet	
  	
  >10%	
  des	
  ou	
  fort	
  et	
  complet	
   	
  
                   	
      	
          	
         	
  <	
  30%	
  des	
  cellules	
  

       3+         	
      	
          	
          	
  marquage	
  membranaire	
  fort	
  et	
                          	
  
                   	
      	
          	
         	
  complet	
  >	
  30%	
  des	
  cellules	
  
2+	
  
1+       1+	
  

3+	
  
HER2:	
  place	
  de	
  l’	
  hybrida(on	
  in	
  situ
                                      IHC	
  

 IHC	
  0/1+	
                     IHC	
  2+	
                  IHC	
  3+	
  

   néga(f	
                Hybrida(on	
  in	
  situ	
             Posi(f	
  

                   néga(f	
                        posi(f	
             Trastuzumab	
  
Wolf	
  AC	
  et	
  al.	
  American	
  Society	
  of	
  Clinical	
  Oncology/College	
  of	
  American	
  
         Pathologists	
  guideline	
  recommenda(ons	
  for	
  human	
  epidermal	
  growth	
  factor	
  
         receptor	
  2	
  tes(ng	
  in	
  breast	
  cancer.	
  J	
  Clin	
  Oncol	
  2007;	
  25:118-­‐45

FISH,	
  CISH	
  ou	
  SISH	
  double	
  sonde	
  
	
  
Amplifica4on 	
             	
    	
    	
          	
      	
      	
      	
                  	
  ra4o	
  >	
  2,2	
  ou	
  clusters	
  
Absence	
  d’amplifica4on 	
                        	
      	
      	
      	
                  	
  ra4o	
  <	
  1,8	
  
Cas	
  borderline 	
             	
    	
          	
      	
      	
      	
                  	
  entre	
  1,8	
  et	
  2,2	
  :	
  recompte	
  
       	
   	
      	
      	
    	
    	
          	
      	
      	
      	
                  	
  sur	
  plus	
   	
  de	
  noyaux.	
  Si	
  
       	
   	
      	
      	
    	
    	
          	
      	
      	
      	
                  	
  confirmé,	
  amplifica4on	
  
       	
   	
      	
      	
    	
    	
          	
      	
      	
      	
                  	
  possible	
  :	
  RCP	
  
	
  
FISH,	
  CISH,	
  SISH	
  monosonde	
  

Amplifica4on 	
      	
    	
               	
      	
      	
      	
      	
                  	
  >	
  6	
  signaux	
  HER2	
  par	
  noyau	
  
   	
     	
   	
    	
    	
               	
      	
      	
      	
      	
                  	
  ou	
  clusters	
  
Absence	
  d’amplifica4on                   	
      	
      	
      	
      	
                  	
  de	
  1	
  à	
  4	
  signaux	
  HER2	
  par	
  
   	
     	
   	
    	
    	
               	
      	
      	
      	
      	
                  	
  noyau	
  
Réponse	
  différée 	
     	
               	
      	
      	
      	
      	
                  	
  si	
  nombre	
  de	
  signaux	
  HER2	
  
   	
     	
   	
    	
    	
               	
      	
      	
      	
      	
                  	
  entre	
  4	
  et	
  6:	
  effectuer	
  une	
  
       	
      	
     	
     	
     	
      	
      	
      	
      	
      	
  	
  	
  	
      	
  	
  technique	
  double	
  sonde	
  
§	
  CARCINOME	
  INFILTRANT	
  DE	
  TYPE	
  NON	
  SPECIFIQUE-­‐OMS	
  2012	
  
	
  	
  	
  correspondant	
  à	
  l’ancienne	
  dénomina(on	
  carcinome	
  canalaire	
  infiltrant	
  
	
  
§	
  Taille	
  histologique	
  :	
  20	
  mm	
  
§	
  Pas	
  de	
  métastase	
  ganglionnaire	
  (0/6)	
  
§ 	
   Grade	
   histopronos4que	
   selon	
   Elston	
   et	
   Ellis	
   :	
   II	
   (infiltra4on	
   sous	
   forme	
   de	
   lobules,	
  
travées,	
  différencia4on	
  =	
  3	
  ;	
  pléiomorphisme	
  nucléaire	
  modéré	
  =	
  2	
  ;	
  quinze	
  mitoses	
  pour	
  
dix	
  champs	
  au	
  grossissement	
  400	
  =	
  2)	
  
	
  Expression	
  des	
  récepteurs	
  hormonaux	
  :	
  résultat	
  POSITIF	
  
          § Oestrogènes:	
  +++	
  100%	
  
          § Progestérone:	
  +++	
  30%	
  
§	
  Pas	
  de	
  surexpression	
  d’HER2	
  :	
  résultat	
  néga(f	
  1+	
  

                                Le	
  score	
  HER2	
  selon	
  les	
  recommanda(ons	
  
                                est	
  indiqué	
  dans	
  le	
  compte-­‐rendu	
  
§	
  Pas	
  d’embole	
  vasculaire	
  	
  
§	
  Composante	
  de	
  carcinome	
  canalaire	
  in	
  situ	
  	
  
§ 	
  Berges	
  d’exérèse	
  :	
  non	
  aReintes,	
  carcinome	
  infiltrant	
  situé	
  à	
  plus	
  de	
  10	
  mm	
  de	
  toutes	
  
les	
  berges.	
  
Limites	
  des	
  paramètres	
  classiques	
  

§ Des	
  pa4entes	
  présentant	
  le	
  même	
  diagnos4c	
  histologique	
  
     auront	
  des	
  évolu4ons	
  différentes	
  
§ Tumeurs	
  de	
  pronos4c	
  intermédiaire	
  
	
  
§ Nécessité	
  d’affiner	
  le	
  pronos(c	
  et	
  la	
  prédic(vité	
  au	
  
     traitement:	
  
      § Biomarqueurs:	
  KI67,	
  uPA/PAI1…	
  
      § Classifica4on	
  moléculaire	
  intrinsèque	
  
      § Signatures	
  génomiques	
  
Index	
  de	
  proliféra(on	
  cellulaire	
  KI67	
  

§ Marqueur	
  des	
  cellules	
  en	
  cycle	
  (sauf	
  G0)	
  	
  
§ Marqueur	
  corrélé	
  avec	
  l’index	
  mito4que	
  donc	
  le	
  grade	
  
     histopronos4c	
  de	
  Elston&Ellis	
  
§ Détermina4on	
  par	
  immunohistochimie	
  
	
  
Index	
  de	
  proliféra(on	
  cellulaire	
  KI67	
  	
  
                       Intérêt	
  clinique	
  

§ Permet	
  de	
  préciser	
  le	
  pronos(c	
  des	
  grades	
  II	
  :	
  grade	
  
   intermédiaire;	
  	
  probléma4que	
  dans	
  la	
  reproduc4bilité	
  
   diagnos4que	
  et	
  le	
  traitement	
  [Breast	
  Cancer	
  Res	
  Treat	
  2011]	
  
§ Prédic4on	
  de	
  réponse	
  à	
  la	
  CT	
  [Penault-Llorca, JCO 2009]	
  
§ Sous-­‐types	
  moléculaires	
  de	
  Sorlie	
  et	
  Perou	
  

	
  
Index	
  de	
  proliféra(on	
  KI67:	
  les	
  limites	
  

n     Absence	
  de	
  standardisa(on	
  de	
  la	
  lecture	
  par	
  le	
  
       pathologiste	
  
	
  
n     Absence	
  de	
  consensus	
  sur	
  le	
  seuil	
  
n     Le	
  seuil	
  varie	
  suivant	
  les	
  études	
  entre	
  10%	
  1	
  14%	
  2	
  20%	
  
n
       	
  Le	
  seuil	
  de	
  14%	
  est	
  préconisé	
  par	
  la	
  conférence	
  de	
  
       consensus	
  de	
  St	
  Gallen	
  
n     En	
  France,	
  le	
  seuil	
  de	
  20%	
  est	
  le	
  plus	
  fréquemment	
  u4lisé	
  
       en	
  pra4que	
  courante	
  recommandé	
  par	
  le	
  GEFPICS/
       Unicancer	
  
	
  
	
                                             1-­‐	
  	
  Aleskandarany	
  et	
  al.	
  Breast	
  Cancer	
  Res	
  Treat	
  2011	
  
                                               2-­‐	
  Cheang	
  et	
  al.	
  J	
  Natl	
  Cancer	
  Inst	
  2009	
  
	
  
Recommandations pour l'évaluation du KI67 sur les étapes pré-
analytiques , analytiques et sur les règles d'interprétation
Recommendations for KI67 assessment in breast cancer
Dowset et al
Classifica(on	
  moléculaire	
  
§ Classifica4on	
  des	
  cancers	
  du	
  sein	
  
   en	
  fonc4on	
  de	
  leur	
  profil	
  
   d’expression	
  génique:	
  
   classifica4on	
  transcriptomique	
  
   par	
  puce	
  à	
  ADN	
  
§ Intérêts:	
  
       § Améliora4on	
  de	
  la	
  classifica4on	
  des	
  
          cancers	
  du	
  sein	
  	
  
       § Progression	
  dans	
  la	
  compréhension	
  
          de	
  la	
  carcinogénèse	
  mammaire	
  
       § Classifica4on	
  pronos4que	
  
	
  
                                                               Therese	
  Sørlie,	
  Charles	
  M.	
  Perou	
  et	
  al.	
  	
  PNAS	
  2001	
  
                                                               Perou	
  et	
  al.	
  Nature	
  2000	
  
                                                               Sorlie	
  et	
  al.	
  PNAS	
  2003	
  
Classifica4on	
  moléculaire	
  
Sorlie	
  et	
  Perou	
  2000	
  

    1. Tumeur	
  luminale	
  A	
  
	
  2.	
  Tumeur	
  luminal	
  B	
  
	
  3.	
  HER2	
  –E	
  
	
  4.	
  Basal-­‐like	
  	
  
	
  
	
  5.	
  Normal	
  breast-­‐like	
  	
  
	
  
  Gene	
  expression	
  paRerns	
  of	
  breast	
  carcinomas	
  
  dis(nguish	
  tumor	
  subclasses	
  with	
  
  clinical	
  implica(ons	
  
  Therese	
  Sørlie,	
  Charles	
  M.	
  Perou	
  	
  
  PNAS	
  2001	
  
Intérêt pronostique des sous-types moléculaires

                                     Sorlie et al. PNAS 2001
Impact thérapeutique des sous-types moléculaires

« Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights
of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early
Breast Cancer 2011 » Goldhirsch et al. Ann Oncol 2011
Classifica(on	
  moléculaire	
  intrinsèque	
  
                               les	
  tumeurs	
  ER+	
  

Tumeur	
  luminale	
  A	
                                          Tumeur	
  luminale	
  B	
  
60%	
                                                              20%	
  
Expression	
  forte	
  de	
  ER	
                                  Expression	
  faible	
  de	
  ER	
  
Expression	
  élevée	
  des	
  gènes	
  régulés	
  par	
           Expression	
  faible	
  des	
  gènes	
  régulés	
  par	
  
ER	
  (GATA3,	
  FOXA1…)	
                                         ER	
  
Faible	
  expression	
  des	
  gènes	
  de	
                       Expression	
  élevée	
  des	
  gènes	
  de	
  
proliféra4on	
                                                     proliféra4on	
  
	
                                                                 	
  
P53	
  muta4on	
  :	
  13%	
                                       P53	
  muta4on:	
  66%	
  

                  	
  Tumeurs	
  hétérogènes	
  définis	
  par	
  l’expression	
  d’ESR1	
  
     	
  
     Les	
  tumeurs	
  RE+	
  et	
  Her2+	
  sont	
  actuellement	
  classées	
  dans	
  les	
  luminaux	
  B	
  
Classifica(on	
  moléculaire	
  intrinsèque	
  
                               les	
  tumeurs	
  ER-­‐	
  

Tumeur	
  HER2-­‐E	
                                           Tumeur	
  basal-­‐like	
  
                                                               15%	
  des	
  cancers	
  du	
  sein	
  
Pas	
  d’expression	
  de	
  ER	
                              Pas	
  d’expression	
  de	
  ER	
  
Expression	
  élevée	
  des	
  gènes	
  de	
  l’amplicon	
     Expression	
  des	
  gènes	
  des	
  kéra(nes	
  de	
  haut	
  
HER2	
  (HER2,	
  GRB7…)	
                                     poids	
  moléculaire	
  (CK5,/6	
  CK14,	
  CK17..)	
  
Expression	
  élevée	
  des	
  gènes	
  de	
                   Expression	
  élevée	
  des	
  gènes	
  de	
  
proliféra(on	
                                                 proliféra(on	
  
	
                                                             	
  
	
                                                             Muta4on	
  de	
  P53:	
  82%	
  
Muta4on	
  de	
  P53:	
  71%	
                                 Anomalies	
  de	
  BRCA1(muta4ons	
  ou	
  
	
                                                             inac4va4ons)	
  
                                                               Instabilité	
  géné4que	
  importante	
  
                                                               Pronos4c	
  péjora4f	
  
                                                               	
  
Classifica(on	
  moléculaire	
  en	
  2012	
  
                                Nouveaux	
  	
  sous-­‐types	
  moléculaires	
  

       Récepteurs	
  aux	
  oestrogènes	
  +	
               Récepteurs	
  aux	
  oestrogènes	
  -­‐	
  

          Tumeurs	
  Luminales	
  	
  A	
  
                                                                      Basal-­‐like	
  
          Tumeurs	
  Luminales	
  B	
  HER2	
  –	
                	
  HER2-­‐E	
  
          Tumeurs	
  Luminales	
  B	
  HER2-­‐E	
                 	
  
                                                                  Claudin	
  low	
  
                                                                  Interferon	
  rich	
  
	
  
	
                                                                Moléculaire	
  apocrine	
  
	
                                                                	
  
                                                                  	
  
                                                                         Herschkowitz	
  et	
  al.	
  2007	
  
                                                                         Hennessy	
  et	
  al.	
  2009	
  
                                                                         Farmer	
  et	
  al.	
  2005	
  
Comment	
  caractériser	
  ces	
  sous-­‐types	
  moléculaires	
  
              en	
  pra(que	
  courante	
  ?	
  

         	
  Classifica4on	
  des	
  cancers	
  du	
  sein	
  en	
  fonc4on	
  de	
  leur	
  
          phénotype	
  ER,	
  PR,	
  HER2,	
  KI67,	
  CK5/6,	
  EGFR	
  
  	
  
  § Cebe	
  classifica4on	
  phénotypique	
  est	
  proche,	
  mais	
  pas	
  
     totalement	
  superposable	
  à	
  la	
  classifica4on	
  moléculaire	
  

  Nielsen	
  et	
  al.	
  Clin	
  Cancer	
  Res	
  2004	
  
  Carey	
  et	
  al.	
  JAMA	
  2006	
  
  Cheang	
  et	
  al.	
  J	
  Natl	
  Cancer	
  Inst	
  2009	
  
  Prat	
  et	
  al.	
  JCO	
  2013	
  
Les	
  tumeurs	
  luminales	
  
                                          	
  Tumeur	
  luminale	
  A-­‐IHC	
  

ER+,	
  PR+>20%	
  *,	
  HER2-­‐	
  KI67
Les	
  tumeurs	
  luminales	
  
                                    	
  Tumeur	
  luminale	
  B-­‐IHC	
  

Grade	
  II	
  ou	
  III	
  	
  
ER+,	
  PR+14%	
  

                                                             ER	
  

Grade	
  II	
  

Cheang et al. 2009                                           KI67	
  
 *Prat et al. JCO2013
Les tumeurs HER2 enrichies-IHC

 ER-
 HER2 +

  Surexpression 3+                   Amplification du gène

Carcinome canalaire de grade II ou III
Carcinome apocrine
Carcinomes	
  basal-­‐like	
  	
  
                            	
  
§ En(té	
  moléculaire	
  (iden4fiée	
  à	
  par4r	
  des	
  puces	
  
   d’expression	
  génique)	
  	
  
§ Clinique:	
  pa4entes	
  plus	
  jeunes	
  
§ Absence	
  de	
  thérapie	
  ciblée	
  
§ Pronos4c	
  péjora4f	
  

§ Groupe	
  hétérogène	
  sur	
  le	
  plan	
  morphologique	
  et	
  
   moléculaire	
  
	
  
Les	
  carcinomes	
  basal-­‐like	
  	
  
              Défini(on	
  immunohistochimique	
  

§ Phénotype	
  triple	
  néga(f	
  
§ CK5/6	
  et/ou	
  EGFR	
  +	
  

                                                                CK5/6	
  

   NST	
  grade	
  III	
  

    Spécificité	
  72-­‐100%	
  
    Sensibilité	
  76-­‐79	
  %	
                               EGFR	
  
    Nielsen	
  et	
  al.	
  Clin	
  Cancer	
  Res	
  2004	
  
Classifica(on	
  OMS	
  2012	
  et	
  Classifica(on	
  
                               moléculaire	
  
 CI	
  NST	
  
les	
  4	
  sous-­‐types	
  	
  
intrinsèques	
  de	
  Sorlie	
  et	
  Perou	
  

Groupe hétérogène

                                                  Histological types of breast cancer: How special are
                                                  they?
                                                  Britta Weigelt et al. Molecular Oncology 2010
Signatures	
  moléculaires	
  pronos(ques	
  

§ Prédicteurs	
  mul(gènes	
  à	
  but	
  pronos(que:	
  	
  
   	
  Oncotype	
  Dx®	
  
   	
  Mammaprint®	
  
   	
  Grade	
  génomique	
  (MapQuant	
  Dx®)	
  
	
  
§ Mammaprint®	
  et	
  oncotypeDX®	
  ont	
  fait	
  l'objet	
  d'un	
  rapport	
  
   issu	
  d'un	
  partenariat	
  entre	
  INCA	
  et	
  SFSPM	
  
         	
  	
  
    	
  
         	
  Biomarqueurs	
  8ssulaires	
  uPA-­‐PAI-­‐1,	
  Oncotype	
  DXTM	
  et	
  
         Mammaprint®	
  dans	
  la	
  prise	
  en	
  charge	
  du	
  cancer	
  du	
  sein	
  –	
  état	
  
         desconnaissances	
  »	
  (novembre	
  2009).	
  Disponible	
  sur	
  le	
  site	
  de	
  
         l’Ins8tut	
  na8onal	
  du	
  cancer	
  www.e-­‐cancer.fr	
  
Grade	
  génomique	
  (MapQuant	
  Dx®)

§ Près	
  de	
  la	
  moi4é	
  des	
  cancers	
  sont	
  de	
  grade	
  II	
  	
  
§ Problèmes	
  de	
  prise	
  en	
  charge:	
  risque	
  de	
  sur-­‐traitement	
  ou	
  de	
  
   sous-­‐traitement	
  	
  
§ Signature	
  moléculaire	
  basée	
  sur	
  97	
  gènes	
  (essen4ellement	
  
   des	
  gènes	
  de	
  proliféra4on)	
  	
  
§ Indica(ons:	
  ER+	
  grade	
  II	
  
§ Récemment	
  adapté	
  pour	
  une	
  u4lisa4on	
  en	
  paraffine	
  

                                                     Sotiriou et al. J Natl cancer Inst 2006
§ But:
      classer les tumeurs de grade II en bas grade GG1
et haut grade GG3

Survie	
  sans	
  récidive	
  
                                 	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  Grade II selon le GG   Survie sans récidive
grade	
  histopronos(que	
                                                                  GG

                                                                                            Sotiriou et al. JNCI 2006

           § Persistance d’une zone intermédiaire « inclassable »
             (San Antonio 2012 40% de cas équivoques)

           § Pas d’avantage sur le grade histopronostique Elston&Ellis
Mammaprint®	
  	
  
                                                      	
  
n   Puce	
  à	
  ADN	
  de	
  70	
  gènes	
  	
  
n   Sur	
  (ssu	
  tumoral	
  congelé	
  
n   Stra4fica4on	
  des	
  pa4entes	
  en	
  faible	
  et	
  haut	
  risque	
  de	
  récidive	
  
§ En	
  cours	
  de	
  valida4on	
  clinique	
  dans	
  un	
  essai	
  prospec4f	
  
     européen	
  MINDACT	
  	
  
	
  
§ Non	
  recommandé	
  en	
  pra4que	
  courante	
  :	
  validité	
  pronos4que	
  
     niveau	
  de	
  preuve	
  bas	
  LOEIII	
  (rapport	
  INCA	
  2009)	
  	
  

        	
  Biomarqueurs	
  (ssulaires	
  uPA-­‐PAI-­‐1,	
  Oncotype	
  DXTM	
  et	
  Mammaprint®	
  dans	
  la	
  
            prise	
  en	
  charge	
  du	
  cancer	
  du	
  sein	
  –	
  état	
  desconnaissances	
  »	
  
        	
  (Rapport	
  INCA	
  novembre	
  2009)	
  www.e-­‐cancer.fr	
  
Oncotype	
  DX®

§ Test	
  de	
  RT	
  PCR	
  quan4ta4ve	
  sur	
  matériel	
  fixé	
  et	
  inclus	
  en	
  paraffine	
  
§	
  Panel	
  de	
  21	
  gènes	
  (16	
  gènes	
  candidats	
  et	
  5	
  gènes	
  de	
  référence)	
  
	
  
§	
  Indica(ons:	
  Tumeurs	
  ER+	
  	
  
Oncotype	
  DX®	
  
§ Ce	
  test	
  quan4fie	
  un	
  score	
  de	
  rechute	
  	
  
selon	
  une	
  variable	
  con4nue	
  es4mant	
  	
  
la	
  probabilité	
  de	
  récidive	
  à	
  10	
  ans	
  
§ 3	
  scores	
  de	
  récidive	
  	
  
	
  
§ En	
  cours	
  de	
  valida(on	
  clinique	
  	
  
dans	
  un	
  essai	
  prospec4f	
  nord-­‐américain	
  TAILORx	
  
§ 	
  Non	
  recommandé	
  en	
  pra(que	
  courante	
  (validité	
  
      pronos4que	
  niveau	
  de	
  preuve	
  bas	
  LOEII)	
  	
  
    	
  
           	
  Biomarqueurs	
  (ssulaires	
  uPA-­‐PAI-­‐1,	
  Oncotype	
  DXTM	
  et	
  Mammaprint®	
  dans	
  la	
  
              prise	
  en	
  charge	
  du	
  cancer	
  du	
  sein	
  –	
  état	
  desconnaissances	
  »	
  
           	
  (Rapport	
  INCA	
  novembre	
  2009)	
  www.e-­‐cancer.fr	
  
UPA	
  PAI	
  1	
  
n         UPA	
  et	
  PAI1	
  :	
  famille	
  des	
  protéases	
  impliquées	
  dans	
  la	
  
           réac4on	
  tumeur/microenvironnement	
  
n Méthode	
  de	
  dosage	
  validée	
  :	
  technique	
  Elisa	
  sur	
  un	
  échan4llon	
  
   tumoral	
  cryopréservé	
  par	
  le	
  pathologiste	
  (sur	
  biopsie	
  ou	
  pièce	
  
   d'exérèse)	
  obtenu	
  >	
  3	
  semaines	
  après	
  une	
  cytoponc4on	
  ou	
  une	
  
   biopsie	
  pour	
  éviter	
  toute	
  interférence	
  avec	
  les	
  processus	
  	
  cicatriciels	
  	
  
§ Recommanda4ons	
  de	
  l'ASCO	
  2007	
  :	
  dosage	
  de	
  uPA	
  et	
  PAI	
  1	
  par	
  
   technique	
  Elisa	
  chez	
  les	
  pa4entes	
  N0	
  (Harris	
  et	
  al	
  ;	
  JCO	
  2007)	
  
§ Recommanda(ons	
  INCA	
  2009	
  :	
  valeur	
  pronos4que	
  de	
  niveau	
  I	
  (Rapport	
  
           2009	
  (élaboré	
  dans	
  le	
  cadre	
  d'un	
  partenariat	
  entre	
  l'INCA	
  et	
  la	
  SFSPM	
  www.e-­‐cancer.fr)	
  sur	
  l'état	
  des	
  
           connaissances	
  rela4ves	
  aux	
  	
  biomarqueurs	
  4ssulaires	
  uPA/PAI-­‐1,	
  Oncotype	
  DX	
  et	
  Mammaprint	
  dans	
  
           la	
  prise	
  en	
  charge	
  du	
  cancer	
  du	
  sein)	
  

	
  	
  
Conclusions-­‐1	
  
            Paramètres	
  pour	
  la	
  prise	
  de	
  décision	
  thérapeu(que	
  	
  
§
                                                                      	
  
       CARCINOME	
  INFILTRANT	
  DE	
  TYPE	
  NON	
  SPECIFIQUE-­‐OMS	
  2012	
  
	
  	
  	
  correspondant	
  à	
  l’ancienne	
  dénomina(on	
  carcinome	
  canalaire	
  infiltrant	
  
	
  
§     	
  Taille	
  histologique	
  :	
  20	
  mm	
  
§     	
  Pas	
  de	
  métastase	
  ganglionnaire	
  (0/6)	
  
	
  
§      	
   Grade	
   histopronos4que	
   selon	
   Elston	
   et	
   Ellis	
   :	
   II	
   (infiltra4on	
   sous	
   forme	
   de	
  
       lobules,	
  travées,	
  différencia4on	
  =	
  3	
  ;	
  pléiomorphisme	
  nucléaire	
  modéré	
  =	
  2	
  ;	
  
       quinze	
  mitoses	
  pour	
  dix	
  champs	
  au	
  grossissement	
  400	
  =	
  2)	
  
	
  
§     	
  Expression	
  des	
  récepteurs	
  hormonaux	
  :	
  résultat	
  POSITIF	
  
            § Oestrogènes:	
  +++	
  100%	
  
            § Progestérone:	
  +++	
  30%	
  

§     	
  Pas	
  de	
  surexpression	
  d’HER2	
  :	
  résultat	
  NEGATIF	
  (1+)	
  

§     	
  Pas	
  d’embole	
  vasculaire	
  	
  
§     	
  Composante	
  de	
  carcinome	
  canalaire	
  in	
  situ	
  	
  
§      	
   Berges	
   d’exérèse	
   :	
  non	
   aReintes,	
   carcinome	
   infiltrant	
   situé	
   à	
   plus	
   de	
   10	
   mm	
  
       de	
  toutes	
  les	
  berges.	
  
Conclusions-­‐2	
  
§     CARCINOME	
  INFILTRANT	
  DE	
  TYPE	
  NON	
  SPECIFIQUE-­‐OMS	
  2012	
  
	
  	
  	
  correspondant	
  à	
  l’ancienne	
  dénomina(on	
  carcinome	
  canalaire	
  infiltrant	
  
	
  
§     	
  Taille	
  histologique	
  :	
  20	
  mm	
  
§     	
  Pas	
  de	
  métastase	
  ganglionnaire	
  (0/6)	
  
	
  
§      	
   Grade	
   histopronos4que	
   selon	
   Elston	
   et	
   Ellis	
   :	
   II	
   (infiltra4on	
   sous	
   forme	
   de	
  
       lobules,	
  travées,	
  différencia4on	
  =	
  3	
  ;	
  pléiomorphisme	
  nucléaire	
  modéré	
  =	
  2	
  ;	
  
       quinze	
  mitoses	
    pour	
  dix	
  dchamps	
  
                          Tumeurs	
                      au	
  grossissement	
  
                                               e	
  pronos(c	
       intermédiaire	
        400	
  =	
  2)	
   :	
  
	
  
§     	
  Expression	
  KI67	
  
                          des	
  récepteurs	
  hormonaux	
  :	
  résultat	
  POSITIF	
  
            § Oestrogènes:	
  
                     uPA	
  P+AI1	
  
                                    ++	
  100%	
  
            § Progestérone:	
  +++	
  30%	
  
                         Signatures	
  moléculaires:	
  non	
  validées	
  
§     	
  Pas	
  de	
  surexpression	
  d’HER2	
  :	
  résultat	
  NEGATIF	
  (1+)	
  

§     	
  Pas	
  d’embole	
  vasculaire	
  	
  
§     	
  Composante	
  de	
  carcinome	
  canalaire	
  in	
  situ	
  	
  
§      	
   Berges	
   d’exérèse	
   :	
  non	
   aReintes,	
   carcinome	
   infiltrant	
   situé	
   à	
   plus	
   de	
   10	
   mm	
  
       de	
  toutes	
  les	
  berges.	
  
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