Gliome diffus grade 2 - 13ème Biennale Monégasque de Cancérologie 2018 P Colin CHPG Monaco - BIENNALE MONÉGASQUE DE ...
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Gliome diffus grade 2
13ème Biennale Monégasque de Cancérologie 2018
P Colin CHPG Monaco
ICCR Reims
CLL Casablanca
GLIOMES GRADE 2
Astrocytome Diffus
IDH-mutant
IDH-sauvage (exclure autre entité)
NOS (biologie non contibutive ou inconnue)
Oligodendrogliome
IDH-mutant - codélétion 1p19q
NOS (biologie non contibutive inconnue)
ATRX Mutation/loss of alpha- thalassemia/mental retardation syndrome X-linked (ATRX)
Codélétion 1p19q Méthylation promoteur MGMT IDH 1 muté Phénotype CIMP
Associé à l’expression Dysrégulation épigénétique de la réparation cellulaire Prolifération / HIF-VEGF
des gènes neuronaux dysrégulation épigénétique CpG island methylator prototype
• Gène IDH1 : chromosome 2q
• Gène IDH2 : chromosome 15q
Perte/mutation ATRX Régulation épigénétique
Complexe DAXX-ATRX
Rôle remodelage chromatine
régulation épigénétique
Alpha-Thalassemia/mental
Retardation syndrome X-linked
(ATRX)
marqueurs diagnostiques IDH1 muté : gliome
statut 1p19 / ATRX :oligodendrogliome vs astrocytome
Chimiosensibilité 1p19q (G2-3)
methylation promoteur MGMT (G4)
Facteurs pronostiques mutation IDH1 (G2-3-4)
codélétion 1p-19q (G2-3)
mutation ou perte ATRX (G 3)
methylation promoteur MGMT (G4)
• Double positif 9-14 ans IDH 1 muté 1p 19q codélété
IDH 1 muté ATRX perdu
• Simple positif 4 - 5 ans IDH 1 non muté 1p19q codélété
IDH 1 non muté ATRX perdu ou muté
Gliome diffus
IDH 1 muté 1p 19q non délété grade 2
IDH 1 muté ATRX conservé
• Double négatif 1-2 ans IDH 1 non muté 1p19q non codélété
IDH 1 non muté ATRX conservé
gliomes de grade OMS 2 (GG2) diffus supra-tentoriels • groupe hétérogène /15% des gliomes • patients jeunes (médiane 40 ans) • révélés par des crises d'épilepsie (90 % des cas) • localisés dans zones cérébrales fonctionnelles (fonctions sensorimotrices, langagières, visuo-spatiales, mnésiques ou cognitives ) • IRM : T2 flair + /T1 gado- / T perfusion - / spectro : profil tumoral sans nécrose
gliomes de grade OMS 2 (GG2) diffus supra-tentoriels
• Croissance lente mais régulière /4mm par an en moyenne
• migrent le long des principaux faisceaux de substance blanche
• risque quasiment inéluctable de transformation maligne
• Grande variabilité :taux de survie médiane de 1.5 à 14 ans
• Importance de la nouvelle classification OMS 2016
D’après E Mandonnet et al
gliomes de grade OMS 2 (GG2) diffus supra-tentoriels • Survie globale Médiane 13.7 ans /dernière publication RTOG 9802 – bras CT RT 5 ans 72 % 10 ans 60 % • Facteurs pronostiques revus en 2016 Age < 40 ans Traitement optimal chirurgie et/ou CT-RT ? Oligodendrogliome (IDH1m-CODEL1p19q) Mutation IDH1 R132H ( le plus souvent présente ) Codélétion 1p19q /ATRX perdu Mayo Clinic N Engl J Med 2016;374:1344-55. DOI: 10.1056/NEJMoa1500925
problème global vu par différents spécialistes Objectif du traitement
• Neurologue : surveillance ….
épilepsie contrôlée ?
syndrome tumoral contrôlé ? • Survie
Aspects neuro-psychologiques
• Qualité de vie
• Neurochirurgien
Résection possible ? Bien être : Physique, Psychologique, Social
Risque fonctionnel
Cognition
• Oncologue – radiothérapeute
Indication radiothérapie ? Volume ? Epilepsie
Indication chimiothérapie ?
Combinaison ? Laquelle ?Chirurgie traitement de référence Autrefois …. souvent différée ( concept de surveillance) AJ Jakola et al . JAMA 2012 ; 3 08 Online 2015
Chirurgie : traitement de base des GDBG
• prélèvement tissulaire : statut moléculaire devenant décisionnel +++++
• Moyens : Cartographie - neuronavigation
• chirurgie éveillée bien tolérée permet :
• extension des indications et résections en règion fonctionnelle
• Préservation des fonctions /sensorimotrices / langagières / visio-spatiales
• Des ré-interventions en jouant sur la plasticité cérébrale
• Résultats
• Contrôle de l'épilepsie
• Augmentation de la survie globale
• Retard à la transformation maligne (pas d’essai randomisé)Chirurgie : traitement de base les GDBG
• exérèse de toutes les régions en hypersignal T2 FLAIR
vérifiable sur IRM post-opératoire
• Résection efficace :au moins 90 %
• 52 % des patients auront un traitement secondaire
Smith JS, et al: Role of extent of resection in long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol 26:1338-1345, 2008.Gliome de Grade II
Opérable Non opérable
Haut risque et/ou Faible risque, peu évolutif, peu
Chirurgie
évolutif et/ou symptomatique symptomatique
Volume faible Volume élevé
NON 1p/19q codélété 1p/19q codélété
Surveillance
clinico-radiologique
étroite
Radiothérapie Chimiothérapie
ChirurgieNon opérable ?
Non opérable ?
Résection partielle Après Temozolomide Résection complèteEn post-opératoire ?
Décisions complexes et hétérogènes : RCP
Complète Surveillance
asymptomatique Surveillance
Chirurgie
Faible reliquat
symptomatique
Incomplète
Gros reliquat Situation patient non
opéréGliome de Grade II
Opérable Non opérable
Chirurgie Haut risque et/ou Faible risque, peu évolutif, peu
évolutif et/ou symptomatique symptomatique
Volume faible Volume élevé
NON 1p/19q codélété 1p/19q codélété
Surveillance
clinico-radiologique ++++
Traitement Traitement
Gold standard ? Gold standard ?Haut risque critères classiques
• Age > 40 ans
• Astrocytome (vs
Gliome de Grade II oligodendrogliome)
• 60 mm
• Passe ligne médiane
• symptomatique
Opérable Non opérable
Haut risque et/ou Faible risque, peu évolutif, peu
Chirurgie évolutif et/ou symptomatique symptomatique
Non codélété 1p/19q codélété 1p/19q
Surveillance
Traitement Traitement clinico-radiologique ++++
Gold standard ? Gold standard ?Nouveau standard : RT—CT ?
• quels patients ?
omission RT
omission CT
CT-RT concomitante ?
• quelle RT ?
dose / fraction
volume
• quelle CT ?
PCV
Temozolomide TMZGold standard : initialement radiothérapie
• EORTC 22845
• RT précoce ou à progression ?
• survie sans progression majorée par
radiothérapie précoce
• aucune différence en survie globale
• meilleur contrôle des crises
(Karim et al., 1996; van den Bent et al., 2005)Gold standard : dose radiothérapie ?
• EORTC (45 versus 59.4 Gy)
• NCCTG (50.4 versus 64.8 Gy)
• Pas d’avantage des hautes doses
• toxicité pour doses plus élevées
radio-nécroses de 2,5 % dans les 2 ans post RT
impact négatif sur la qualité de vie
Dose recommandée pour les essais 50.4 Gy : 28 X 1.8 GyNouveau standard : chimio radiotherapie
RTOG 9802 Objectif Primaire : OS-PFS
Analyses exploratoire : anapathologie- mutationIDH1-
fonction-cognition –toxicité aigue
FAIBLE RISQUE
< 40 ans BRAS 1 : OBSERVATION RTOG 9802 / Oligodendrogliome 45 %
et / ou résection complète
Bras RT seule : 2/3 des pts ont reçu CT dans deuxième temps
(Équivaut à essai CT précoce vs CT à la progression )
Signal efficacité au-delà de 2 ans
BRAS 2 : RT SEULE 54 GY / 30 F
Publication mature en 2016 avec FU 12 ans (med 7.5 ans)
HAUT RISQUE
> 40 ans
et / ou résection incomplète
Pas de CT seule
BRAS : RT 54 GY / 30 F PCV X 8 CYCLES
Buckner JC, et al: Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med 374:1344-1355, 2016.gliomes de bas grade : RT vs RT-RT
Patients haut risque > 40 ans et / ou résection incomplète
n engl j med 374;14 nejm.org April 7, 2016gliomes de bas grade : RT vs RT-RT
OS : moins de second traitement pour bras CT-RT
A + AO + OD OD
P=0.003 P=0.009
P=0.02
Mutation IDH1
OA A
P=0.05 P=0.31 NS
n engl j med 374;14 nejm.org April 7, 2016gliomes de bas grade : RT vs RT-RT
A + AO + OD OD
PFS
Pgliomes de bas grade : RT vs RT-RT
RTOG– EORTC Late Radiation
Morbidity Scoring Scheme
22% effets tardifs
G 1 : 15 %
G2: 6%
G 3 < 1 % (SNC)
MMSE scores à 5 ans amélioré
n engl j med 374;14 nejm.org April 7, 2016Gliome Diffus Bas Grade
IDH1 muté
RT-PCV : OS médiane non atteinte 12 ans
Contreverses 1
NL Laack at al Mayo Clinic
Gliome Diffus Haut Grade Anaplasiques
1p19q codélété EORTC/RTOG
1-RTOG 9802 « stratégie agressive » RT-PCV : OS médiane 14.7 ans
Patients haut risque groupe hétérogène mais augmentation survie globale
2-séparation des courbes à 3-4 ans
impact positif sur une population (IDH1 muté /del 1p 19 q)
Population de mauvais pronostic (IDH1non muté , non codel1p19q / ATRX conservé)
3 -CT seule efficace ? (OD : del1p19q) utilisée pour retarder RT : stratégie « protectrice »
En regard risque toxique de la RT
4-Peut-on extrapoler aux patients à faible risque?
Essai RTOG 0925 étude observationnelle surveillance – basée sur survie spontanée 10 ans
TMZ 6 moisContreverses 2
Traitement diiféré pour toxicité dans 18% des cycles bras B1 vs 6% bras B2
NL Laack at al Mayo Clinic
PCV ?
Procarbazine : efficacité ?– stérilité NO 04-design
CCNU : Lomustine – toxixité hématologique - leucémogène
Vincristine: IV J1-29 / totalement inefficace
PCV : observance médiocre : RTOG 9402-EORTC-RTOG 9802
Temozolomide ?
RT-temozolomide actif glioblastome et GA non codélété (CATNON)
moins toxique (NO 04 ) - meilleure compliance
pas de comparaison direct avec PCV
Phase2 GBG RTOG 0424 : RT-CT efficace / série historique
Plus Largement utilisé en routine surtout si stratégie conservatrice
TMZ 6 moisChimiothérapie seule ? - Toxicité radiothérapie
• irradiation pan-encéphalique incidence supérieure
de leucoencéphalopathie et de déficits cognitifs
par rapport aux ceux traités par une radiothérapie
focale
• effet moindre de la radiothérapie sur la cognition
dans les séries modernes +++Toxicité radiothérapie ? 3 - technique
1- marges
V50 Gy 400 cc V50 Gy 130 cc
V45 Gy 505 cc V45 Gy 160 cc
2- organes à risque 4 - dose
Dose recommandée pour les essais 50.4 Gy :
28 X 1.8 Gyommission radiothérapie ?
Au moins 1 facteur de risque Phase 3
patient + de 40 ans RT 50.4 Gy / 28 x 1.8 gy
Tumeur progressive
Tumeur + de 50 mm
Ligne Médiane franchie
T symptomatique R Pas de CT-RT
Objectif primaire : PFS en ITT
Objectif secondaire :
OS – toxicité
fonction neurognitive et neurologique - HQOL
correlation codel1p19q-mut IDH1-methylation MGMT
TMZ 75mg/m² 21 /28 j 12 cycles
BG Baumert et al Lancet Oncology Nov 2016Oligo et oligo-asrocytomes 75 %
Temps médian avant TT 4.8 ans
Codel 25 % - manquant 25 %
IDH 1 muté env 75 %
mMGMT 30 % - manquant 70 %
BG Baumert et al Lancet Oncology Nov 2016EORTC 22033-26033
Pas de différence en PFS mais ……..
BG Baumert et al Lancet Oncology Nov 2016EORTC 22033-26033
Facteurs pronostiques
IDH1 m / codel IDH1 m / codel
cv IDH1 m /non codel
IDH1 non m
cv
IDH1 m / non codel
IDH1 non muté
BG Baumert et al Lancet Oncology Nov 2016Pas de différence QoL et fonctions cognitives / 36 mois
À
À 36 mois
Compliance questionnaire 50 %
JC Reijnaveld et al et al Lancet Oncology Nov 2016Pas de différence QoL et fonctions cognitives / 36 mois
À 36 mois
Compliance questionnaire 50 %
JC Reijnaveld et al et al Lancet Oncology Nov 2016Gliome bas grade et toxicité cognitive tardive (lancet 2002)
Score déficitaire :
39% des gliomes irradiés
29% des non irradié ( p=0.168)
différence attribuable a la dose par fraction > 2 Gy
Comparaison : gliome vs LNH-LLC vs contrôle
Différences significatives
impact du gliome > impact de la RTE
Rôle des antiépileptiques ++++
M Klein, Lancet 2002Radiotherapy vs Temozolomide in Low-Grade Glioma: The Importance of Molecular
Classification
By Julie Miller, MD, PhD, and Tracy Batchelor, MDFebruary 25, 2017
Contreverses
1- PFS objectif primaire / QoL et fonctions cognitives critères secondaires
2- Biais ? Meilleure compliance bras TMZ et bon PS / suivi plus long nécessaire
3- Pas de bras CT-RT / comparaison impossible avec RTOG 9802
3 - PCV = temozolomide ?
4- IDH1 Non mutés : effectif trop faible – surtout CT-RT non prévue
5 - Suivi trop court pour gliome grade 2 / mais évenements des pts IDH1 non mutés
probablement enregistrés
6 -QoL : status initial cognitif souvent très perturbé / hypothèse de différence de 10
points pertinente / suivi sur 36 mois
Omission RT difficile chez IDH1 muté – 1p19 q non codélété ( mais ATRX ?)
Omission RT possible ( souhaitable ?) chez IDH1 muté - 1p19q codélété
Pas de conclusion IDH1 non muté (bras A et B non optimaux ?)
.En post-opératoire ?
Décisions complexes et hétérogènes : RCP
Complète surveillance
Bon pronostic CT ? si codel
Chirurgie
Faible reliquat
Mauvais pronostic
+/- symptomatique
Incomplète CT-RT ?
IDH1 non muté
non codel
Gros reliquat Situation patient non opéréGliome de Grade II
Opérable Non opérable
Chirurgie Haut risque et/ou Faible risque, peu évolutif, peu
évolutif et/ou symptomatique symptomatique
Volume faible Volume élevé IDH 1 non muté – 1p19q non codel/
NON 1p/19q codélété 1p/19q codélété ATRX conserve CT- RT ? RT ?
Surveillance
Traitement Traitement clinico-radiologique ++++
Gold standard ? Gold standard ?Haut risque
Gliome de Grade II Nouvelle définition
pérable Non opérable
IDH1 non muté
MGold
Haut risque et/ou Faible +1P 19qpeu
risque, nonévolutif,
codel peu
Standard ?
hirurgie évolutif et/ou symptomatique +ATRX conservé
symptomatique
Min RT-Tem
Gold Standard ?
Min RT-Temo ?
Volume ? IDH1 muté Volume ? IDH1muté
Non codélété 1p/19q codélété 1p/19q
ATRX :Facteur non decisionnel- cible
Surveillance
RT-PCV CT seule possible thérapeutique ?
clinico-radiologique
Si perdu (donc non++++
codel ) pronostic
Ou RT-temozolimide temozolomide
amélioré
Si conservé +non codel pronostic aggravéTake Home Message 1- opérer les patients opérables 2 – la surveillance des patients à faible risque à rediscuter en regard des facteurs biologiques 3- la RT-CT est le traitement de référence des GBG hauts risque sauf si stratégie conservatrice ou pré-opératoire uniquement pour les IDH1 muté + codeleté 4- la CT seule n’est pas le traitement de référence des GBG hauts risque sauf si stratégie conservatrice ou pré-opératoire uniquement pour les IDH1 muté + codeleté 5- une sous-population des GBG a un pronostic proche des glioblastomes et reste sous-traitée 6- le procés en sorcellerie de la RT doit être révisé 7 – les modalités de la RT doivent être révisés 8- les futurs essais ne seront interprétables qu’en intégrant la biologie moléculaire
Gliomes anaplasiques
+
• Double positif 9-14 ans IDH1 muté - 1p 19q codélété or ATRX muté (perdu)
• Simple positif 4 - 5 ans 1p19q codélété - IDH 1 non muté
1p19q no codélété - IDH 1 muté
ATRX perdu - IDH 1 non muté
ATRX conservé - IDH 1 muté
• Double négatif 1-2 ans 1p19q non codélété - IDH 1 non muté
ATRX non muté - IDH 1 non muté
-Oligodendrogliome Anaplasique OA et Oligo-Astrocytome Anaplasique
RTOG 9402
Population globale
OS
Survie idem 4 ans
Co-del 1p19q
43 % OS doublée 14 .7 ans
Non Co-del 1p19q
Survie idem 2.5 ans
Population globale
PFS
PFS idem
43 %
Co-del 1p19q
PFS triplée 8.4 ans
Non Co-del 1p19q
PFS idem 1 anEORTC 26951
Population globale
OS Survie + 12 m (S)
Co-del 1p19q Survie améliorée NS
Élevée 2 bras : Sup 10 ans
25 %
Non Co-del 1p19q Survie idem
2 ans
PFS Population globale
Survie + 11m (S)
25 %
25 % Co-del 1p19q PFS triplée
13 ans
Non Co-del 1p19q PFS idem
1 ansRTOG 9402
Sous RTCT- bon pronostic
IDH 1 muté 9 ans
Co-del + IDH1 muté 14 ans
Non co-del + ATRX muté 11 ans
Sous RTCT – pronostic Intermediaire
Non co-del + IDH 1 muté 5.5 ans
Non co-del +IDH1 muté +ATRX conservée 4.4 ans
Sous RTCT- mauvais pronostic
IDH 1 sauvage 1.8 ans
Non co-del (IDH1 sauvage) 1.3 ansRCT pour les grades III codélétés
A revoir
• EORTC 26951
• RTOG 9402 / PCV-RT pour les grade III codel et IDH1 +
PFS : patients codelétés1p19q OS : patients codelétés1p19q
Van deb bent, jco 2013
Cairncross, jco 2012A revoir
NO 04-design
Brief interruption for toxicity were observed in 3% in arm A, and cycles were delayed because of hematotoxicity in 18% of cycles in arm B1 and 6% of cycles in arm B2. The median number of completed cycles was four for PCV
(range, 1–5 cycles) and eight for TMZ (range, 0–12 cycles). Median time to tumor failure (TTF) was 42.7 months in arm A versus 43.8 months in arm B (P = 0.28). Median PFS was 30.6 months in arm A and 31.9 months in arm B (P =
0.87). Median OS was 72.1 months in arm A and 82.6 months in arm B. No difference was observed between patients treated with PCV or TMZ, in median TTF, PFS, and OS. Multivariate analysis showed that extent of resection (P =
0.0006), age less than 50 years (P = 0.0004), histology (P = 0.0237), IDH1 mutation (P = 0.0128), and MGMT promoter methylation status (P = 0.0172) were associated with TTF. AO and AOA share a similar and better prognosis
compared with AA. In this study, initial RT or CT achieved comparable results in terms of PFS or OS. No difference in PFS between patients treated with PCV versus TMZ was observed, however, TMZ was much better tolerated.+
• Double positif IDH1 muté - 1p 19q codélété or ATRX muté (perdu)
• Simple positif 1p19q codélété - IDH 1 non muté
1p19q no codélété - IDH 1 muté
ATRX muté - IDH 1 non muté
ATRX non muté - IDH 1 muté
• Double négatif 1p19q non codélété - IDH 1 non muté
ATRX non muté - IDH 1 non muté
-Catnon
CODEL A revoir
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