DISPOSITIFS MEDICAUX Les nouveaux règlements européens relatifs aux - Jean-Claude GHISLAIN Directeur adjoint Direction scientifique et de la ...

Les nouveaux règlements européens
           relatifs aux
     DISPOSITIFS MEDICAUX

    Jean-Claude GHISLAIN
    Directeur adjoint
    Direction scientifique et de la stratégie européenne
    Lyon, 27 juin 2017

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UNE REVISION COMPLETE DE LA
            LEGISLATION EUROPEENNE
 Un processus lancé dès la mise en œuvre de la révision partielle des
  directives historiques (90/385 et 93/42) par la directive 2007/47
 Seulement ajusté et non en réponse à la crise sanitaire relative aux
  implants mammaires PIP

   Dans un triple objectif :
      De bilan d’application et de renforcement des règles
      De meilleure harmonisation de leur application au sein de l’union
       européenne
      D’adaptation à l’innovation après le difficile débat de 2006
       autour des thérapies avancées

   Deux règlements DM et DMDIV (et non plus des directives à
    transposer en droit national), plus détaillés, plus précis et plus lisibles
    : 123 articles et 16 annexes pour les DM (113/15 DMDIV)
                                            Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé   3

PRINCIPALES MESURES NOUVELLES

 Le champ d’application
 Les obligations des opérateurs économiques
 Les organismes notifiés
 La transparence et la traçabilité
 La vigilance et la surveillance du marché
 La gouvernance du secteur
 L’évaluation clinique avec des panels d’experts européens
 Les nouvelles procédures de consultation pour la certification
 Les nouvelles exigences essentielles (subst. CMR/PE,…)
 La classification
 La régulation des essais cliniques
 Le « reprocessing » de DM à UU, les DM/DMDIV « in house »
 Les DMDIV: classif., évidence clinique, t.compagnons, lab.réf.,…

                                  Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé   4

CHAMP D’APPLICATION

   Définition intégrant explicitement la finalité médicale

   DM fabriqués à partir de tissus humains non viables
      Délimitation avec Tissus et ATMP

   Dispositifs sans finalité médicale :
      DM listés en annexe XVI) avec publication de
       spécifications communes

   Des exclusions comme celle des probiotiques

                                  Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé   5

OBLIGATIONS DES OPERATEURS
                ECONOMIQUES
   Fabricants:
     rassemblement des obligations et explicitation dans
      un chapitre dédié, et règles de surveillance après
      mise sur le marché,
     notamment, obligation de désigner une personne
      chargée de veiller au respect de la réglementation
      (diplôme + expérience professionnelle DM).

   Obligations des mandataires.

   Obligations des autres opérateurs économiques :
    importateurs et tous distributeurs.
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LES ORGANISMES NOTIFIES

   Désignation
      Critères renforcés de moyens, de compétence,
       d’indépendance
      Procédure de désignation nationale sur la base d’une
       expertise européenne
      Nouvelle désignation avant 3 ans !!!

   Surveillance nationale mais re-désignation sur base
    d’inspection européenne tous les 4 ans

   Obligations de procédure : visites inopinées, contrôles
    de produits
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TRANSPARENCE ET TRACABILITE

   Base de données européennes en partie d’accès public
    (nouvel EUDAMED) renseignée par les opérateurs
    après leur enregistrement national préalable

   Identifiant unique du DM (U.D.I.) facilitant la traçabilité
    (et les approches épidémiologiques)

   Information du patient sur l’implant dont il est porteur :
    carte + notice patient

   Résumé de caractéristiques du DM (classe III) rendu
    public comprenant les données d’évaluation clinique
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SURVEILLANCE PAR LES AC

   Surveillance du marché coordonnée entre les AC
    comprenant des inspections
      Lancement d’une action conjointe européenne en
       2016-2018 (Pilotage UK, participation FR aux 2 WP
       DI et DP8)
   Vigilance renforcée : base de données européenne des
    incidents, incitation aux registres et à la participation
    des professionnels et des patients, évaluation
    coordonnée entre les AC, PSURs, « trends »
      Chaque AC évalue ses incidents et les actions
       correctives des fabricants
   Evaluation coordonnée des essais cliniques multi-états
    sur base volontaire pendant un premier temps (VHP)
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GOUVERNANCE EUROPEENNE DU SECTEUR
   Création d’un groupe de coordination des autorités compétentes
    autour de la Commission européenne (représentation officielle,
    pilotage des gpes de travail)

   Soutien logistique et scientifique par la Commission européenne via
    le JRC (option EMA non soutenue par les EM lors de la consultation
    publique)

   Nouvelle base de données pour la connaissance du marché et la
    coordination des activités de surveillance et de vigilance, et pour les
    essais cliniques

   Nombreuses mesures d’application et nombreux actes délégués
    pour préciser et faire évoluer le texte, et notamment des
    spécifications pour des catégories de DM (techniques et/ou
    cliniques)
                                        Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé   10

L’évaluation clinique des DM : une
longue démarche encore inachevée
   Sujet lancé sous présidence française en juillet 2000

   Une task-force européenne (CETF), des guides MEDDEV, un
    prototype de « guideline » clinique sur les stents coronaires

   Un développement international au GHTF

   Une nouvelle annexe X publiée en 2007 et applicable depuis 2010
    pour imposer l’essai clinique des nouveaux implants

   Un bilan très peu positif avec la persistance d’un recours
    inapproprié à l’équivalence

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L’évaluation clinique dans le nouveau
règlement
   Des définitions (évaluation B/R, évidence clinique, …)
   Un chapitre VI dédié à l’évaluation clinique et aux investigations
    cliniques
   Une annexe XIII sur l’évaluation clinique avant et après mise sur le
    marché (et XIV sur les investigations cliniques)
   La codification de la documentation technique, de la surveillance
    après mise sur le marché avec PSUR
   Des procédures de certification renforcées :
      Avec critères de compétence et surveillance renforcés pour les
        ON
      Consultation d’un panel d’experts européens sur le dossier
        clinique pour les nouveaux implants de classe III (et examen
        dossier des implants IIb par les ON)
   Des spécifications communes pour l’évaluation clinique
   Transparence des évaluations (base de données, résumé
    caractéristiques…)                   Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé   12

Chapitre VI : évaluation clinique (1)

   La confirmation de conformité, et l’évaluation des effets indésirables
    et de l’acceptabilité du rapport B/R doivent être fondés sur des
    données cliniques établissant une évidence clinique suffisante.

   Le fabricant doit justifier du niveau d’évidence clinique nécessaire
    pour démontrer la conformité aux exigences essentielles.

   Le fabricant doit donc concevoir un plan d’évaluation, le mettre en
    œuvre et documenter l’évaluation clinique

   Le fabricant peut demander un avis scientifique sur le plan à un
    panel d’experts européens.

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Chapitre VI : évaluation clinique (2)

   L’évaluation clinique comprend :

      Une évaluation critique de la littérature de DM démontrés
       comme équivalents (cf annexe XIII)

      Une évaluation critique de tous les essais cliniques

      En prenant en considération les options thérapeutiques
       alternatives disponibles

   Le fabricant peut justifier que des données cliniques ne sont pas
    nécessaires (sauf classe III et implants)

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Chapitre VI : évaluation clinique (3)

   Pour les implants et DM de classe III, des investigations cliniques
    doivent être réalisées, excepté :

      si le dispositif est une modification d’un dispositif déjà mis sur le
       marché par le même fabricant (ou un autre sous contrat) et
       pour lequel la démonstration d’équivalence a été validée par
       l’ON, et si le plan « PMCF » est approprié

      pour les DM déjà sur le marché s’ils disposent de données
       suffisantes post-marché

      Pour les sutures, agrafes, vis…..

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Annexe XIII (1) : plan d’évaluation clinique
   an identification of the general safety and performance requirements that require
    support from relevant clinical data;
   a specification of the intended purpose of the device;
   a clear specification of intended target groups with clear indications and
    contraindications;
   a detailed description of intended clinical benefits to patients with relevant and
    specified clinical outcome parameters;
   a specification of methods to be used for examination of qualitative and quantitative
    aspects of clinical safety with clear reference to the determination of residual risks
    and side effects;
   an indicative list and specification of parameters to be used to determine the
    acceptability of the benefit risk ratio for the various indications and intended
    purpose(s) of the device according to the state of the art in medicine;
   an indication how risk/benefit issues relating to specific components (e.g. use of
    pharmaceutical, non-viable animal/human tissues) are to be addressed;
   a clinical development plan indicating progression from exploratory (e.g. first-in-man
    studies, feasibility, pilot studies) to confirmatory investigations (e.g. pivotal clinical
    investigations) and PMCF according to Part B of this Annex with an indication of
    milestones and a description of potential acceptance criteria;

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Annexe XIII (2) : critères d’équivalence
   Technical: be of similar design; used under similar conditions of use; have similar
    specifications and properties (e.g. physicochemical properties such as intensity of energy, tensile
    strength, viscosity, surface characteristics, wavelength, software algorithms); use similar
    deployment methods (if relevant); have similar principles of operation and critical performance
    requirements.
   - Biological: Use same materials or substances in contact with the same human tissues or
    body fluids for a similar kind and duration of contact and similar release characteristics of
    substances, including degradation products and leachables.
   - Clinical: Used for the same clinical condition or purpose (including similar severity and stage
    of disease), at the same site in the body, in a similar population (including age, anatomy,
    physiology); have same kind of user, have similar relevant critical performance according to the
    expected clinical effect for a specific intended purpose.

      These characteristics shall be similar to such an extent that there
         would be no clinically significant difference in the clinical
         performance and safety of the device. Considerations of
         equivalence must always be based on proper scientific
         justification.

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Annexe XIII (3) : Post-Market Clinical Follow-up
   The PMCF plan shall specify the methods and procedures to
    proactively collect and evaluate clinical data with the aim of :

      confirming the safety and performance of the device throughout
         its expected lifetime,
        identifying previously unknown side-effects and monitoring the
         identified side-effects and contra-indications,
        identifying and analysing emergent risks on the basis of factual
         evidence,
        assuring the continued acceptability of the benefit/risk ratio
         referred to in Sections 1 and 5 of Annex I, and
        identifying possible systematic misuse or off-label use of the
         device with a view to verify the correctness of its intended
         purpose.

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Certification des implants de classe III (1)

   Une exigence française :
      de renforcement de l’expertise clinique,
      d’harmonisation de l’application des exigences pour la mise sur
       le marché
      d’une capacité de production de guidelines pour l’évaluation
       clinique

   Une nouvelle procédure de consultation par les ON d’un panel
    d’experts européens sur l’évaluation clinique pour :
      des DM implantables de classe III
      des DM IIb administrant des médicaments

   Un contrôle de la documentation technique pour la partie clinique
    pour les implants IIb
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Certification des implants de classe III (2)

   La procédure de consultation n’est pas requise :

      pour les renouvellements de certificats
      pour les modifications d’un DM du même fabricant acceptées
       par l’ON comme ne devant pas affecter négativement le rapport
       B/R
      pour les catégories de DM faisant l’objet de spécifications
       communes (guideline clinique)

   Revue annuelle par la CE des procédures et opinions émises

   Bilan à 5 ans et propositions éventuelles de modification

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Les panels d’experts européens

   Experts nommés par la Commission après appel à candidature et
    avis du groupe de coordination des autorités compétentes, sur la
    base de leur expertise, en tenant compte de leur distribution
    géographique

   Objectivité, impartialité, et déclaration d’intérêts rendue publique

   Opinions par consensus, ou à défaut à la majorité avec mention des
    positions minoritaires

   Missions principales : procédure de consultation, élaboration de
    guidelines, avis scientifique et appui scientifique aux autorités et
    aux ON

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INVESTIGATIONS CLINIQUES
Chapitre VI art.61 à 82 Annexe XV
   Champ: celui du MDR y compris Annexe XVI + art.82
 Obligatoire pour dispositifs implantables et de Classe III sauf
    dérogations (art 61.4 et 61.6) et possibilité d’un avis préalable par
    un groupe d’experts COM (art 61.2)
 Participent à l’évaluation clinique pour:
- Établir et vérifier que le DM est conçu, fabriqué et conditionné pour
atteindre la destination visée et qu’il atteint les performances prévues
par le fabricant
- Établir et vérifier les bénéfices cliniques revendiqués par le fabricant
- Établir et vérifier la sécurité clinique, les effets secondaires et
conclure sur le B/R
 Font l’objet d’un examen scientifique et éthique (Comité d’Ethique
   national )

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Réglementation des essais cliniques

   Régime des essais cliniques à promoteur industriel :

      Globalement aligné pour l’essentiel sur le règlement des essais
       des médicaments

      Une évaluation coordonnée des essais multi-états sur base
       volontaire (« VHP ») avant généralisation

   Encadrement minimal des essais académiques avec avis d’un
    comité d’éthique et renvoi aux législations nationales
    complémentaires

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AUTRES MESURES
   Exigences essentielles : substances toxiques (justification, étiquetage),
    sécurité informatique (cybersécurité), subst. admin. (référentiel préclinique
    « médicament »

   Reclassification (implants vertébraux, logiciels, subst.adm.)

   Documentation technique, certificats des ON

   Encadrement des essais cliniques industriels aligné sur le règlement
    médicament, avec évaluation coordonnée des essais multi-états sur base
    volontaire et obligatoire à terme

   Règles pour le « reprocessing » de DM à UU pour les pays qui
    l’autoriseront

   Encadrement des DM et DMDIV « in-house » limité aux besoins médicaux
    non couverts
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DIAGNOSTIC IN VITRO

   Champ élargi ou précisé : tests génétiques,, DMDIV en
    service sans mise sur le marché, tests compagnons

   Classification GHTF en 4 classes limitant l’auto-
    certification (80/20 inversé)

   Obligation de documenter l’évidence clinique (littérature
    ou essai clinique)

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LES DERNIERES ETAPES DU
            PROCESSUS LEGISLATIF
   Les versions linguistiques ont été validées

   Les deux règlements ont été adoptés par le Conseil (7mars) et le
    Parlement (5 avril) européens

   La publication au JOUE est intervenue le 5 mai 2017

   L’entrée en vigueur a été le 26 mai 2017

   Les nouveaux règlements seront d’application obligatoire 3 ans
    après pour les DM, 5 ans pour les DMDIV

   Avec quelques dérogations importantes
                                       Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé   26

LE CALENDRIER DEROGATOIRE (1)

   6 MOIS après l’entrée en vigueur ;
      Ouverture des procédures de désignation des organismes
       notifiés
      Désignation des autorités compétentes par les Etats-membres
      Installation du « Medical Devices Coordination Group » (GCDM)

   12 MOIS après l’entrée en vigueur :
      Mécanismes de coopération entre Etats-membres

   18 MOIS après la date d’application :
      Enregistrement des dispositifs dans EUDAMED

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LE CALENDRIER DEROGATOIRE (2)
   1-5 ANS après la date d’application :
      Etiquetage « UDI » en commençant par les classe III et D

   2(DMDIV)/4(DM) ANS après la date d’application :
      Période maximale de validité des certificats délivrés au titre des
       directives actuelles

   3(DMDIV)/5(DM) ANS après la date d’application :
      Limite à la mise à disposition de produits mis sur le marché au
       titre des directives actuelles

   7 ANS après la date d’application :
      Évaluation coordonnée obligatoire des essais cliniques multi-
       états

                                        Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé   28

CONCLUSION
   Les nouveaux règlements européens ont un impact majeur sur le
    secteur,
      pour les opérateurs économiques, les organismes notifiés ainsi que les
       autorités de régulation

   Les mesures transitoires définies pour les dispositifs déjà sur le
    marché ne doivent pas conduire les fabricants à temporiser

   L’évaluation clinique est renforcée, et la régulation des investigations
    cliniques est calquées sur celle des médicaments

   Les autorités de régulation sont pleinement mobilisées pour
    accompagner ces changements majeurs mais aussi nécessaires
    pour la sécurité sanitaire et la confiance des professionnels et des
    patients dans le nouveau marquage CE.

                                           Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé   29

Merci pour votre attention

      ansm.sante.fr

              Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé   30