Document de conseil No 19 de la série BPL de l'OCDE - "MANAGEMENT, CHARACTERISATION AND USE OF TEST ITEMS"

Document de conseil No 19 de
la série BPL de l’OCDE

“MANAGEMENT, CHARACTERISATION
AND USE OF TEST ITEMS”

 Thomas LUCOTTE
 Fonction: Inspecteur BPL / GLP Inspector
 Direction : Inspection
 Date: 15 juin 2018
 Lieu / Location: Toulouse, Congrès Sofaq

Avertissement
• Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat).
• La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et
  d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants.
• Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable
  de l’ANSM.

Warning
• Link of interest: employee of ANSM (State operator).
• This speech is made under strict compliance with the independence and
  impartiality of ANSM as regards other speakers.
• Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.

Sommaire

◆   Retour sur une année d’évènements et de publications et de projets

◆   Le nouveau document OCDE sur l’élément d’essai
         - principes généraux
         - les « nouveautés »
         - vos questions

                                                                 ANSM    2

Les nouveautés et les projets BPL
Au niveau ANSM
-  Changement de Direction de l’inspection: M. Bernard CELLI (en remplacement de M. Gaëtan Rudant)
-  Changement dans le pôle INSEVI: vacance du poste de Chef de Pôle
-  Au niveau BPL: 0,5 inspecteur en cours de formation
-  Analyse de risques dans les rapports d’inspection BPL
-  Synthèse des inspections BPL de l’ANSM de 1994 à 2017, mise à jour de la version 2013, publiée
-  A faire: nouvelle version de la FAQ (intégration des références aux FAQ UE et OCDE)

Au niveau européen:
-  Pas de nouveauté cette année (hormis la ratification des deux règlements DM 745/2017 et 746/2017
   le 5 avril 2017)

Au niveau OCDE:
-  Entrée dans le MAD de l’Estonie, évaluation de la Turquie, de la Colombie et de la Thaïlande à venir
-  FAQ OCDE volume 4 (réponses aux questions résiduelles du groupe harmonisation) en mars 2018
-  En cours de rédaction: un document à destination des autorités d’évaluation, un document sur Data
   Integrity et BPL
-  Le site OCDE pages BPL a été mis à jour (y compris en français)
-  GIVIMP: devrait être publié à la fin du mois (Good In Vitro Method Practices for the Development and
   Implementation of In Vitro Methods for Regulatory Use in Human Safety Assessment)

                                        Des questions ?
                                                                                                  ANSM    3

Les nouveautés et les projets BPL

 Document publié: No 19
   (20 avril 2018) après
consultation WG et publique
 (700 commentaires pour 9
 pages, 200 des GLP CMA,
 500 des parties prenantes,
dont 64 de la SOFAQ), d’où
 une version profondément
mise à jour en octobre 2017,
   validée en mars 2018,
    publiée en avril 2018

                                                ANSM   4

Présentation du document
                                   « Nouveau » !
Sommaire du document

-   Préambule et champ, les éléments de
    référence sont exclus (analyse de risques)
-   Définitions (l’élément d’essai)
-   Responsabilités (DE)
-   Chapitres 4 à 9: cycle de vie de l’élément
    d’essai (transport et réception,
    identification, étiquetage et
    échantillonnage, manipulation, stockage,
    caractérisation, préparation, archivage,
    élimination)

                                                   ANSM   5

Les « nouveautés » : définition
 Définition de l’élément d’essai précisée:
 “The conclusion of a GLP study provides information on the properties of
 the test item (…)” .

    Substance A

  Solution B, diluée
   de substance A
                                    L’installation
                                    d’essai reçoit
                                    A, B, C ou D
    Solutions C (4
  doses), diluées en
véhicule de solution B

 Solutions D, filtrats                            D
                                       administrées/appliquées
   de solutions C
                                         au système d’essai
                                                                   ANSM   6

Les « nouveautés » : définition
Cas 1 :

    Substance A                 L’installation
                                d’essai reçoit
                                      C
  Solution B, diluée
   de substance A
                                                    Elément
    Solutions C (4                                 d’essai =
  doses), diluées en                                …… ?
véhicule de solution B

                                    D
 Solutions D, filtrats   administrées/appliquées
   de solutions C          au système d’essai
                                                               ANSM   7

Les « nouveautés » : définition
Cas 2 : Objectif de l’étude : déterminer la NOAEL de A
(ex: toxicité chronique sur chiens 6 mois)

    Substance A
                              L’installation
  Solution B, diluée          d’essai reçoit
   de substance A                   C

                                                          Elément
                                                         d’essai =
    Solutions C (4
  doses), diluées en                                      ……. ?
véhicule de solution B

                                       D
 Solutions D, filtrats      administrées/appliquées
   de solutions C             au système d’essai
                                                                 ANSM   8

Les « nouveautés » : définition
Cas 2 : Objectif de l’étude : déterminer la NOAEL de A
(ex: toxicité chronique sur chiens 6 mois)

                                      Caractérisation de
                                                                          Elément
     Substance A                      l’élément d’essai                  d’essai =
                                      (§7.1 a minima)
                                                                             A
   Solution B, diluée                 Caractérisation de
    de substance A                    l’élément d’essai
                                      + HCS de B (§8.2)

    Solutions C (4                    Caractérisation de
  doses), diluées en                  l’élément d’essai           = « ready-for-use »
                                      + HCS de B et de C
véhicule de solution B
                                                                         Attention aux
                                      Caractérisation de                 « solutions »
  Solutions D, filtrats               l’élément d’essai                    (vraies ?)
    de solutions C                    + HCS de B et de C
                                      + effet filtration (§8.3)
                                                                                         ANSM   9

Les « nouveautés » : définition
Cas 3 : Objectif de l’étude : déterminer la mutagénicité
par Ames d’un extrait alcoolique filtré de A à 12%

           A

Solution B, dilution de                           Elément
      A (à 12%)                                  d’essai =
                                                  ……. ?
Solution C, extrait sur
    éthanol de B

 Solution D, filtrat de
     solution C

                                                             ANSM   10

Les « nouveautés » : définition
               Cas 3 : Objectif de l’étude : déterminer la mutagénicité
               par Ames d’un extrait alcoolique filtré de A à 12%

           A
                                                                     Elément
  Solution B, diluée                                                d’essai =
     de A à 12%                                                         D

Solution C, extrait sur
    éthanol de B

                                       Caractérisation de          = si D reçue,
 Solution D, filtrat de
                                       l’élément d’essai D        mais si A reçue?
     solution C                        (§7.1 a minima)

                                                                                 ANSM   11

Les « nouveautés » : définition
    Cas 3 : Objectif de l’étude : déterminer la mutagénicité par
    Ames d’un extrait alcoolique filtré de A à 12%

                               A reçue
           A

  Solution B, diluée         Protocole de
     de A à 12%           préparation dans le
                             plan d’étude                  Elément
                          Données brutes de
                                                          d’essai =
Solution C, extrait sur      préparation                      D
    éthanol de B
                          Préparation dans le
                             rapport final

 Solution D, filtrat de        + Caractérisation
                               de l’élément d’essai
     solution C
                               D (§7.1 a minima)

                                                                   ANSM   12

Les « nouveautés » : définition
Cas 4 : Objectif de l’étude : déterminer la mutagénicité
par Ames de A, A reçu
                                  Réception

     Substance A

Solution B, diluée de
substance A (à 12%)                                         Elément
                                                           d’essai =
Solution C, extrait sur                                      …….
    éthanol de B

 Solution D, filtrat de
     solution C

                                                                       ANSM   13

Les « nouveautés » : définition
Cas 4 : Objectif de l’étude : déterminer la mutagénicité
par Ames de A, A reçu
                                  Réception                               Elément
                                                                         d’essai =
                                 Caractérisation de
     Substance A                                                             A
                                 l’élément d’essai
                                 (§7.1 a minima)
Solution B, diluée de          + données brutes de dilution
substance A (à 12%)            + HCS de B (§8.2)
                               + analyse d’impact de la dilution de la représentativité de B

Solution C, extrait sur       + données brutes d’extraction
                              + HCS de C (§8.2)
    éthanol de B              + analyse d’impact de l’extraction de la représentativité de C

                              + données brutes de filtration
 Solution D, filtrat de
                              + HCS de D (§8.2)
     solution C               + analyse d’impact de l’extraction de la représentativité de D

                                                                                       ANSM    14

Les « nouveautés » : le DE

        The Study Director has overall
        responsibility for the compliance of the
        study with the Principles of GLP.
        Therefore, when designing the study
        the Study Director should assess
        whether the materials, the test system
        and the test methods which will be
        used are compatible and suitable for
        use with the expected test item.
        It is essential that the Study Director
        has confidence in the procedures
        used to characterise the test item
        and is sure that the test item is what
        it purports to be.

                                              ANSM   15

Les « nouveautés » : le transport

To preserve the integrity of the test item, care
should be taken to avoid it being exposed to
environmental conditions which may be
detrimental. Prior to sending the test item there
should be a mechanism, developed in co-
operation between the sponsor (or the sender)
and the test facility, to establish the conditions
the test item is expected to be subject to
during transportation. Special care should be
taken if the test item is temperature, light and/or
humidity sensitive. Appropriate monitoring
measures, such as the use of data loggers,
max/min thermometers or the visual check of
the presence of dry ice on arrival may be
required commensurate to risk.

                                                      ANSM   16

Les « nouveautés » : préparation

                Notion de “prepared test item”
           (et non uniquement de “formulations”)
            Car terme non compris de la même
                        façon par tous

                                         ANSM   17

Les « nouveautés » : caractérisation et cas spécifiques
§ 7.5.1 au 7.5.7 :
- Test items in the early stage of development
- Biochemical
- Living Organisms
- Transgenic organisms
- Medical devices
- Test items with complex composition
- Radiolabeled test items

                   If characterisation data required by the Principles
                      of GLP is not available before completion of a
                   GLP study, the lack of such information should be
                   outlined and justified in the final study report as a
                     GLP deviation and its impact on the validity of
                                   the study assessed.

                                                                           ANSM   18

Les « nouveautés » : analyse de risques

Scope, § 4:
The amount of information required for transportation, receipt, identification,
labelling, sampling, handling, storage, characterisation, archiving and disposal can
vary from study-to-study. This is due to the wide variety of test items, the
objectives of the study and the development stage of the test item. Because of the
diverse nature of test items there is an expectation that Test Facility Management
will undertake appropriate and proportionate risk-based assessments of the
management, characterisation and use of each test item throughout their use on
GLP studies. This should enable the test facility personnel to maintain a controlled
approach in assessing whether information they have available on the test
item is sufficient. Adoption of a risk-based approach to decision-making should
also serve to ensure that the test item is what it purports to be and is suitable to
fulfil the objectives of the study.

                                                                           ANSM   19

Vos questions préalablement posées

                                     ANSM   20

Question n°
                                            °7 :
Texte OCDE No 19 – Détermination de la stabilité et de l'homogénéité des formulations en
 conformité avec les BPL.
Ces données de caractérisation des formulations sont obtenues par le sponsor au cours de
la validation de la méthode de dosage. Comment revendiquer la conformité aux BPL d'une
étude de validation de méthode ?

REPONSE :
Chapitre 8.2 Data on homogeneity, concentration and stability of the preparations, point
64. (Document OCDE 19):
If (…) the data on homogeneity, concentration and stability (of prepared test item) is not
generated in a GLP test facility, the impact on the validity of the study and the integrity of
the test item should be assessed and made clear in the final study report.
+ Chapitre 1 Scope, point 4: Risk-assessment: “This should enable the test facility
personnel to maintain a controlled approach in assessing whether information they have
available on the test item is sufficient. Adoption of a risk-based approach to decision
making should also serve to ensure that the test item is what it purports to be and is
suitable to fulfil the objectives of the study”
Nota bene: la validation de méthodes analytiques peut entrer dans le champ réglementaire
des BPL dans certains cas relatifs aux produits chimiques

                                                                                          ANSM   21

Question n°
                                            °9 :
Nous avons eu le cas d'un produit (référence et numéro de lot) pour lequel nous avions
également un bulletin d'analyse et le procédé d'extraction, mais pas le nom de la plante dont il
était issu (confidentiel). Pouvons-nous considérer que le produit est caractérisé compte-tenu du
paragraphe 6.2.3 du texte des BPL (6.2.3. Lorsque l'élément d'essai est fourni par le donneur
d'ordre, il doit exister un mécanisme, défini en coopération par le donneur d'ordre et
l'installation d'essai, qui permet de vérifier l'identité de l'élément d'essai soumis à l'étude) ?

REPONSE :
Chapitre 7.5.6. Test items with complex composition, point 57. (Document OCDE No 19): “The
composition could then be defined by the manufacturing process and/or by the origin
description.”
+ Chapitre 7.5. Characterisation data for specific test items, points 46 et 47: “If characterisation
data required by the Principles of GLP is not available before completion of a GLP study, the
lack of such information should be outlined and justified in the final study report as a GLP
deviation and its impact on the validity of the study assessed. The lack of data on the
characterisation of a test item - because it is difficult or impossible to collect - should be
justified.”
+ Chapitre 1 Scope, point 4: “Risk-assessment”
+ Notions antinomiques que sont confidentialité et études BPL

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Question n°
                                          °10 :
Suite à la publication du texte de l'OCDE No 19, les autorités prévoient-elles la publication
commune d'une information des obligations des fabricants que nous pourrions transmettre à
nos clients qui souhaitent réaliser des études réglementaires selon les textes des BPL ?

   REPONSE :
   Non, il n’est pas prévu de communication autour du document de l’OCDE No 19 à
   l’attention des donneurs d’ordre ou des fabricants.
   En outre, les BPL sont des exigences envers les installations d’essai (les donneurs
   d’ordre ou les fabricants d’éléments d’essai n’entrent pas dans ce champ
   réglementaire en France).

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Question n°
                                              °11 :
Dans le nouveau texte de l'OCDE No 19, le § 40 dit "The characterisation of the test item may be carried
out by the sponsor, a supplier or the test facility. If characterisation is performed by the sponsor or a
supplier, Test Facility Management should ensure that documented procedures are in place to verify the
integrity and quality of the information provided." Dans le cas où la caractérisation est effectuée par le
promoteur ou un fournisseur, la direction de l'installation d'essai devrait s'assurer que des procédures
documentées sont en place pour vérifier l'intégrité et la qualité des informations fournies. Qu'est-ce que les
autorités attendent précisément comme preuves ou documents de notre part ? Dans le cas où le promoteur
ou le fournisseur nous transmettent un bulletin d'analyse, est-ce que cela signifie que celui-ci doit-il être
émis sous assurance qualité ? Si oui, quels sont les systèmes qualité reconnus ?
REPONSE :
La DIE doit assurer ses responsabilités décrites au §1.1.2.p (« vérifier que les éléments
d’essai (… ) sont correctement caractérisés ») en définissant en MON ou en plan d’étude
quels éléments de caractérisation doivent-être fournis, sous quelle forme (email, CoA,…?) et
leur origine (dont le standard qualité minimal si évalué comme nécessaire).
Le point 41 explicite plus avant le point 40: “In every case, the final study report should
describe who is responsible for test item characterisation and who performed it. The report
may also provide other relevant information such as the quality system under which the
characterisation was performed.”
Aussi, avec ces informations disponibles dans le rapport d’étude, l’autorité d’évaluation pourra
juger de la valeur de ces données de caractérisation et les accepter, les refuser ou demander
plus d’informations au donneur d’ordre.

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Question n°
                                           °12 :
Dans le nouveau texte de l'OCDE No 19, le § 22 dit « The assessment should be recorded
and retained by the test facility and should include a review of the shipping and
environmental conditions, where monitored, during all stages of transportation, the physical
condition of the test item and its container upon arrival and the date of receipt." Concernant
le transport et la réception des éléments d'essai, quels sont les documents ou preuves que
les autorités souhaitent voir ? Un constat des conditions de transport (Température
ambiante, pain de glace, glace carbonique), une date de réception des éléments d'essai,
une description du contenant (quantité, matière), du contenu de l'élément d'essai (couleur,
forme physique) et des éventuelles anomalies à réception (produits cassés) sont-ils
suffisants ?

REPONSE :
Chapitre 1 Scope, point 4: “Risk-assessment”
Tout dépend de la nature de l’élément d’essai et de sa “sensibilité” aux conditions
environnementales (d’où le point 21 avant le point 22: “Prior to sending the test item there
should be a mechanism, developed in co-operation between the sponsor (or the sender) and
the test facility, to establish the conditions the test item is expected to be subject to during
transportation. Special care should be taken if the test item is temperature, light and/or humidity
sensitive. Appropriate monitoring measures, such as the use of data loggers, max/min
thermometers or the visual check of the presence of dry ice on arrival may be required
commensurate to risk”).

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Question n°
                                           °14 :
Advisory document No 19 OECD :
Le chapitre 28 requiert de prélever un échantillon (pour archivage) immédiatement après
réception ou à la première ouverture du container.
Lorsqu'une étude est réalisée dans une installation d'essai pour laquelle le donneur d'ordre
et l'unité de fabrication font partie de la même entreprise (sites distants), est-il acceptable
que l'échantillon représentatif du lot d'élément d'essai utilisé dans l'étude soit prélevé avant
envoi à l'installation d'essai (en considérant que les conditions environnementales de
transport ont été monitorées et seront documentées et tracées par l'installation d'essai) ?

REPONSE :
Dans la mesure où l’échantillon pour archivage suit le même circuit que l’échantillon pour étude
entre son prélèvement et sa réception au sein de l’installation d’essai (pour assurer que cet
échantillon est représentatif de l’élément d’essai en étude), cette disposition semble possible.
La responsabilité de l’échantillonnage doit être clairement établie et enregistrée dans les
documents de l’étude. L’assurance de l’identité commune entre l’échantillon et l’élément d’essai
doit être démontrée (et documentée) sans ambigüité.

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Merci de votre attention !

                             ANSM   27