Dr Lucy Chaillous Institut du Thorax CHU Nantes
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Dr Lucy Chaillous
Institut du Thorax
CHU Nantes
Déclaration de conflits d’intérêts Abbott Novartis Aliseo Merck Serono Astra-Zeneca Novo-Nordisk BMS Roche Genzyme Roche Diagnostics Johnson & Johnson Sanofi-Aventis Lifescan Servier Lilly Schering Plough Medtronic Vitalaire Menarini
Objectifs glycémiques Un bénéfice démontré du traitement intensif sur les complications microvasculaires (UKPDS) Une controverse sur les effets positifs ou négatifs de la normalisation glycémique sur la mortalité et les complications cardiovasculaires (ACCORD, ADVANCE, VADT)
ACCORD : Surmortalité dans gpe
intensif
HbA1c 6,4 vs 7,5%
92% glitazone, 77% insuline
Majorité de trithérapies +/- insuline
Hypos sévères x3 (10%)
Prise de poids >10 kgs 28%
Mais moins d’évènements cardiovasculaires
(fatals ou non) dans sous-groupe en prévention
primaire, ou si HbA1c < 8%
N Engl J Med. 2008 ;358:2545-59
ADVANCE :
Pas de surmortalité
Pas d’effet sur les évènements CV
Evènements microvasculaires -14%
HbA1c 6,5 vs 7,3%
17% glitazone, 40% insuline
Moins d’hypos et de prise de poids
NEJM 2008, 358
VADT : Pas d’effet sur les évènements
cardiovasculaires ni la mortalité
HbA1c 6,9 vs 8,4%
72% glitazone, 90% insuline
Mais l’effet dépend de l’ancienneté du diabète
ADA 2008 - N Engl J Med. 2009;360:129-39
UKPDS : L’ «Héritage glycémique »
Intensifier tôt l’équilibre glycémique protège
durablement des complications chez le DT2
• Suivi des patients inclus dans l’UKPDS en ouvert de 1997 à 2007
• Durée moyenne de suivi = 17 ans au total
• Suivi habituel par leur médecin traitant à partir de 1997
Holman RR et al, N Engl J Med 2008, 359: 1577-1589
LES LEÇONS DE CES ÉTUDES
« TRAITER TOT ET JUSTE »
• Importance de l’équilibre glycémique pour la prévention des
complications microvasculaires, notamment la néphropathie
• Au début du diabète, traiter intensivement diminue à long terme
les complications cardiovasculaires (« mémoire glycémique »)
Objectif < 6,5-7% quand risque cardiovasculaire faible
ou pas de risque hypoglycémique
• Quand le diabète est ancien, un objectif trop strict (objectif < 6-6.5%)
peut augmenter la mortalité
Objectif à 7,5% quand risque cardiovasculaire élevé
et risque hypoglycémique (sulfamides, insuline)
CHEZ LES SUJETS AGES
« Le mieux est l’ennemi du bien »
Les objectifs doivent être adaptés à l’âge, aux
comorbidités et au traitement
Sujet agé en bonne santé
Objectif HbA1c 6,5 à 7,5%
Glycémie à jeun 0,90 à 1,26 g/l
Sujet agé avec comorbidités (surtout si traitement
exposant aux hypoglycémies)
Objectif HbA1c 7,5 à 8,5%
Glycémie à jeun 1,26 à 1,60 g/l
Intergroupe Francophone Diabéto-Gériatrique 2009Les recommandations actuelles : une stratégie
de prise en charge réactive
HbA1C
7
RHD Monothérapie Bithérapie Trithérapie Insulinothérapie précocesLe critère d’adaptation du traitement,
c’est l’HbA1c
Recommandations 2006
Mesures hygiénodiététiques (3 à 6 mois)
si > 6%
Monothérapie (Metformine +++)
si > 6,5%
Bithérapie orale
si > 7%
Trithérapie orale (si HbA1c < 8-9%)
ou Insuline + ADO (Metformine +++)
Objectif < 7%Les mesures hygiénodiététiques "
Une perte de poids de 10 kg est associée à
• ↓ PAS 10 mmHg et PAD 20 mmHg
• ↓ de l’hyperglycémie à jeun de 50 %
• ↓ LDL 15 %, ↓ TG 30%, ↑ HDL 8 %
Dans la majorité des cas, une perte de poids
de 5 à 15 % par rapport au poids maximal
constitue un objectif réaliste, entraînant des
bénéfices pour la santé"
ANAES 2000Diabetes Prevention Program
DPP Research Group NEJM 2002;346:393
3200 patients surpoids + intolérance aux HDC
Lifestyle vs Metformine vs contrôle
Suivi 2,8 ans
Groupe Lifestyle
objectif poids 7%
Apports Caloriques
Matières grasses
150 min exercice / sem
Séances d’éducation (16 en 6 mois puis 1/mois)
Groupe Metformine : 850 mg x 2-31% -58%
Da Qing Diabetes Prevention Study
Pan Diab Care 1997;20:1537
577 patients intolérants aux HDC
Incidence cumulée du diabète à 6 ans
Control Diet Exercise Diet +
Exercise
68% 44% 41% 46%
Effet identique si IMC < ou > 25
Après ajustement sur IMC et Glycémie AJ
Diet -31%
Ex -46%
Diet+Ex -42%Diététique et exercice physique
Les recommandations dans le
diabète de type 2
« La lutte active contre la sédentarité ainsi que la
planification alimentaire représentent des
interventions irremplaçables à toutes les étapes de la
prise en charge du diabète de type 2 »
HAS novembre 2006Carence en +
Résistance à l’action
insuline
de l’insuline
Equilibre alimentaire
Biguanides
Metformine
GLUCOSE
Exercice physiqueAny diabetes related endpoint
overweight Years from randomisation
La metformine0 est
patients le 3traitement
6 de 9première
12 intention
15
0.0
des DT2 en surpoids
stneve htiw stneitap fo noitroporP
La metformine est contre-indiquée en cas
MvC
d’insuffisance rénale
p=0.0023
0.2
Certaines contre-indications sont transitoires :
syndrome coronarien aigu, décompensation cardiaque,
chirurgie, examen
0.4 avec injection d’iode…
Les principaux effets secondaires
Metformin (342) sont les troubles
MvI
p=0.0034
digestifs (diarrhée) Intensive (951)
Conventional (411)
0.6Carence en +
Résistance à l’action
insuline
de l’insuline
Glitazones ?
Pioglitazone
Biguanides
Metformine
GLUCOSEDes effets cardiovasculaires plutôt positifs pour la pioglitazone Mais les glitazones sont contre-indiquées en cas d’insuffisance cardiaque Les principaux effets secondaires sont prise de poids rétention hydrosodée décompensation cardiaque
Carence en +
Résistance à l’action
insuline
de l’insuline
Dans l’UKPDS, un traitement
Glitazones
intensif avec sulfamide
(Glibenclamide) ou insuline diminue les complications
microvasculaires. Et pourrait diminuer à très long terme
Biguanides
les complications macrovasculaires et la mortalité
GLUCOSE
INSULINE
Dans ADVANCE, un traitement intensif avec sulfamide
(Gliclazide) diminue les complications microvasculaires.
Sulfamides
Glibenclamide Gliclazide
Les principaux
Glimepiride Glipizide
effets secondaires sont
Hypoglycémie,
Glinides
prise de poids
RepaglinideCarence en +
Résistance à l’action
insuline
de l’insuline
Incrétines
Glitazones
Analogues GLP1
Exenatide
Liraglutide
Inh DPP4
Sitagliptine
Biguanides
Vildagliptine
Saxagliptine
GLUCOSE
INSULINE
Incrétines
Analogues GLP1
Inh DPP4
Sulfamides
GlinidesPrincipaux effets du GLP-1
Agonistes GLP-1 (s/c) Agonistes GLP-1 (s/c)
+ DPP-IV inhibiteurs (per.os)
Foie Cerveau
Diminue la synthèse Satieté (2)
hépatique du glucose (1)
Prise alimentaire
(2)
Pancréas Coeur
Sécrétion d’insuline
Amélioration de bio
glucose-dépendante (3)
marqueurs vasculaires (3)
Synthèse insuline (4)
Sécrétion glucagon Estomac
Glucose-dépendante (3)
Vidange gastrique (3)
Masse des cellules β (5)
Sensibilité des cellules β
au glucose (5)
1. Toft-Nielsen MB. et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab
2001;
86: 3717-3723.
2. Flint A. et al. Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and suppresses energy intake in humans. J Clin Invest. 1998; 101(3): 515-20.
3. Nystrom T. et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease.
Am J Physiol Endocrinol Metab 2004; 287: E1209-1215.
4. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999; 20(6): 876-913.
5. Farilla L. et al. Glucagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets.
Endocrinology 2003 ;144(12): 5149-58.Les analogues du GLP-1
résistants à la DPP IV
• HbA1c de 1 %
•Protection vis-à-vis prise de poids (-2 à 4 kgs)
•Nausées-vomissements - Diarrhées
Exendin-4 ( Exenatide)
Venin de lézard (Monstre de Gila)
• SC x 2/j - 15-30 min avant repas - min 6h entre 2 inj
• 5 ug x2/j pdt 1 mois puis 10 ug x2/j
• Action préférentielle sur les glycémies post-prandiales
Liraglutide
Analogue synthétique (analogie 97%)
• SC x 1/j - Horaire au choix du patient
• 0,6 mg/j min 1 sem puis 1,2 mg/j (puis éventuellement 1,8 mg/j)
A l’introduction dose de sulfamide de 50%Les inhibiteurs de la
Dipeptidyl peptidase IV
Sitagliptine
1cp à 100 mg/jour
Association fixe à Metformine 2/j
Vildagliptine
2cp/j. Surveillance bilan hépatique
Association fixe à Metformine 2/j
Saxagliptine
1cp/j.
• Prise per-os : 1 (Sitagliptine, Saxagliptine) à 2 (Vildagliptine) /j
• Pas d’hypoglycémies
• Pas de perte de poids (effet neutre)
• Bonne toléranceCarence en +
Résistance à l’action
insuline
de l’insuline
Glitazones
Incrétines
Pas d’étude
Analogues GLP1
de morbi-mortalité
Inh DPP4
Inh ∝-glucosidases
Acarbose Miglitol
Biguanides
Dans l’étude STOP-NIDDM, prévention du diabète.
GLUCOSE
Diminution
INSULINE
des évènements cardiovasculaires dans le
groupe Acarbose
Incrétines
Analogues GLP1
Inh DPP4
Les principaux
Sulfamides
effets secondaires sont
Flatulences,
Glinides
diarrhéeConclusion : Quelle stratégie
proposer en 2011 ?
Les objectifs doivent être adaptés à l’âge, aux
DT2 Stade précoce HbA1C > 6%
comorbidités
HbA1C > 6%
et au Mesures
traitement
Hygiéno-diététiques
Sujet agé en bonne santé
Metformine HbA1C > 6.5%
Objectif HbA1c: Metformine
Monothérapie 6,5 à 7,5%
+++ , Sulfamides, IAG, InhDPP4
Glycémie à jeun 0,90
HbA1C >à6.5%
1,26 g/l
Sujet agé Bithérapie
avec comorbidités (surtout
: Met / SU ; Met/TZD ; TZD/SU ; si traitement
Met/ InhDPP4 ; Met/IAG
exposant aux hypoglycémies)
HbA1C > 7%
Objectif HbA1c
Trithérapie: Met / SU7,5
/ TZD à 8,5%
INSULINE / Met GLP-1/ MET
Met / SU / InhDPP4 +/- autre ADO +/- SU
Glycémie à jeun 1,26 à 1,60 g/l
INSULINE MULTI-INJECTIONS / Met
Intergroupe Francophone de Diabéto-GériatrieEvenements cardio-casculaires The Steno type 2 study : Une intervention agressive multiparamètrique diminue de 50% les complications macro et microvasculaires
• Traiter le diabète (objectif HbA1c inférieure à 6,5-7%)
• Traiter la tension (objectif inférieur à 13/8)
• Traiter la dyslipidémie (objectif LDL cholestérol
inférieur à 1 g/l chez les diabétiques à haut risque)
• Utilisation large des anti-agrégants plaquettaires
Etude STENO-2 Gaede NEJM 2003;348:383-93Vous pouvez aussi lire
