ESSAIS THÉRAPEUTIQUES & MALADIES RARES - " Vers la conception et la conduite d'un essai - Filière G2M

Diplôme I n t e r U n i v e r s i t a i r e
   ESSAIS THÉRAPEUTIQUES & MALADIES RARES
                « Ve rs l a c o n c e p t i o n et l a c o n d u i t e d ’u n e s s a i
                                     t h é ra p e u t i q u e »

                                                  ANNÉE UNIVERSITAIRE 2021/22 |
                                                                  PROGRAMME |

L’objectif de ce DIU est de former les experts des centre de références, les
pharmaciens et autres professionnels (HAS, CNIL, etc.) aux spécificités des
essais thérapeutique inhérentes aux maladies rares et très rares.

Coordonnateurs du diplôme                                Comité scientifique
Pr Eric Hachulla - Faculté de médecine de Lille          Marc Bardou (pharmacologue), Laurence Faivre
(Eric.HACHULLA@CHRU-LILLE.FR)                            (généticienne), Eric Hachulla (interniste), Alexandre Belot
Pr Alexandre Belot - UFR de Médecine Lyon Est            (pédiatre), Salma Kotti (Imagine), autres représentants de
(alexandre.belot@chu-lyon.fr)                            FSMR (voir liste des propositions ci-dessous)*, Olivier Blin
                                                         (Pharmacologue - Orphandev), Anne-Catherine Perroy
Pr Laurence Faivre - UFR des Sciences de Santé Dijon     (règlementation), Bertrand Fontaine (Neurologue), Pierre
(laurence.faivre@chu-dijon.fr)                           Levy (économiste), représentant du LEEM (Nathalie
                                                         Schmidely, Takeda, Antoine Ferry, CTRS), représentant
                                                         des agences de régulation du médicament (Alban
                                                         Dhanani, ANSM, représentant de la HAS à définir),
                                                         représentant des associations de patients (Hélène Berrue-
                                                         Gaillard, Alliance MR, AFM)

Autres partenaires :

LA FORMATION |

Objectifs

   L’objectif xxxx
   Xxxx
   Xxxx

Public
   Médecins, pharmaciens, internes, scientifiques, métiers de la recherche
   Représentants des autorités de régulation
   Représentants d’associations
   Journalistes médicaux

Modalités
  Le DIU est organisé sur une année universitaire, en xxx séminaires
  présentiels (Dijon, Lyon et Lille) et xxx modules de e-learning (accessibles sur
  une période de temps donnée).

Validation de la formation
   Présence obligatoire aux séminaires et séances interactives
   QCM de validation des modules de e-learning
   Exposé oral suite à une session de travaux pratiques de validation des
     acquis.

Module 1 - Les bases avant de commencer
                          Coord. : A définir
                         Lieu : distanciel       8 heures       Date accès

          Différentes approches thérapeutiques dans les maladies rares (3h) Voir intervenants
           DIU précédents
              •   Approches pharmacologiques pour la thérapie des maladies rares d’origine
                  génétique - Joelle Micaleff ?
              •   La thérapie génique : notions générales, état des lieux actuel et grands
                  modèles - Sébastien Viel
              •   La thérapie cellulaire : notions générales, état des lieux actuel et exemple d’une
                  pathologie - Sébastien Viel
          Les phases de développement d’un essai thérapeutique (1h) - Jean-Hugues Trouvin
           ?
          Les maladies rares (filières AnDDI-Rares et FAI2R) (4h)
              •   Données générales sur les maladies rares
              •   Organisation de la prise en charge des maladies rares en France et en Europe
                  (dont ressources disponibles et associations de patients)
              •   Maladies rares d’origine génétique et non génétique
              •   Les attentes des familles

            Séminaire 1 - Concept de l’essai thérapeutique en
            maladies rares
            Coord. : Alexandre Belot
                            Lieu : Lyon              2 jours       Date / mois
 Journée 1
      12h - Brunch pour faire connaissance et pour donner le temps d’arriver et interview interactif
        sur les acquis sur les maladies rares (1h30)
      14h - Un essai clinique : pour qui ? pour quoi ? – (1h) Alexandre Belot et Nathalie Schmidely
      15h - Connaissance sur l’histoire naturelle des maladies rares – (1h) Genevière Baujat ?
      16h15 - Comment construire un essai clinique ? – (2h) Salma Kotti
      Soirée conférence-diner - Thérapie génique déficit immunitaire Imagine : espoirs et
        déception dans le développement thérapeutique des maladies rares – (2h) Marina
        Cavazzana, Imagine

 Journée 2
      8h30 - Le repositionnement de molécules dans les maladies rares – (2h) Antoine Ferry
      10h45 - Méthodologie et outils statistiques disponibles pour les essais à petits effectifs – (2h)
        Behrouz Kassai ?

   14h - Les éléments clefs pour la conception d’un essai thérapeutique : définition d’un critère
    de jugement, démonstration de la pertinence clinique, amplitude de l’effet, principe de la
    comparaison – (2h) Marc Bardou ?
   16h15 - Table ronde : Comment faire financer un projet thérapeutique, le point de vue de
    l’académique et de l’industriel - Comment présenter un essai thérapeutique à un industriel ?
    Comment établir budgets et contrats pour des essais industriels ? – (1h30) Benoit Labarte
    (Nantes) ? Antoine Ferry SATT ? INSERM-Transfert ? F-CRIN ? BPI ? PSPC ?

    Module 2 - Recherche translationnelle : du
    developpement pré-clinique aux essais
    thérapeutiques
    Coord. : Pr Bertrand Fontaine
    Lieu : distanciel      9 heures       Date accès

   Du mécanisme moléculaire à la preuve de concept - (1h) Bertrand Fontaine
   Biocollection et modèles précliniques - (1h) Salma Kotti
   Evaluation d’un candidat médicament dans les maladies rares - (1h) I-stem ?
   Exemple du développement des dispositifs médicaux pour les maladies rares - (1h) Françoise
    Denoyelle ?
   Exemple translationnel 1 : histoire du concept du traitement dans la SMA (1h) Généthon ?
   Exemple translationnel 2 : ARN interférents dans l’hyperoxalurie primitive (1h) Biochimiste
    et Justine Bacchetta
   Exemple translationnel 3 : Apport de l’intelligence artificielle ? Recherche in silico – (1h)
    Marc Hommel, Nova-Discovery ? (1h)

   Séance interactive pour répondre aux questions - (2h) date à définir

    Module 3 - Bases règlementaires spécifiques aux
    essais thérapeutiques en maladies rares
    Coord. : Pr Anne-Catherine Perroy, Jean Hugues Trouvin, Alban Dhanani
                  Lieu : distanciel       9 heures       Date accès

   Introduction générale aux systèmes d’autorisation et de « surveillance » des produits de
    santé : Essais cliniques, AMM, ATU, RTU, pharmacovigilance - (2h) Anne-Catherine Perroy
   Contexte réglementaire des essais cliniques dans les maladies rares, incluant les spécificités
    pédiatriques - (2h) Alban Dhanani (dont la question de la propriété intellectuelle)

   Spécificités réglementaires pour l’enregistrement d’un médicament orphelin - (1h) Alban
          Dhanani
         Examens des spécificités du développement et du dossier des médicaments destinés à la
          prise en charge des maladies rares - (2h) Jean Hugues Trouvin

         Séance interactive pour répondre aux questions - (2h) date à définir

          Module 4 - Evaluation de la viabilité clinique et
          économique d’un projet médicament
                          Coord. : Pr Pierre Lévy et Pr Olivier Blin
                         Lieu : distanciel      10 heures      Date accès
              Les outils de l’évaluation économique – (3h) Pierre Levy
                    Les méthodes de l’évaluation économique des stratégies médicales
                           • Principes généraux et application de ces méthodes dans l’industrie
                                pharmaceutiques
                           • Le cas des maladies rares
                    Modélisation et techniques statistiques de l’évaluation économique
                           • Arbres de décisions et modèles de Markov
                           • Traitement de l’incertitude
              Les aspects règlementaires – (2h) Olivier Blin
              L’accès au marché des produits de santé et les décisions de remboursement et prix – (1h)
               Nathalie Schmidely
              Mise en perspective internationale – (1h) François Meyer ou Eurordis
              La doctrine de la HAS - (1h)

              Séance interactive pour répondre aux questions - (2h) date à définir
                   Avec discussion : Difficulté de soutenabilité d’un modèle économique dans les
                     maladies ultra rares & Problème d’accès à l’innovation en France

              Séminaire 2 - Cycle de vie de l’essai
              thérapeutique en maladies rares
              Coord. : Eric Hachulla
                            Lieu : Lille             3 jours       Date / mois

 Journée 1 - matin : Le développement clinique dans les maladies rares (Coord. Pr Olivier Blin,
  Antoine Ferry et Nathalie Schmidely) ½ journée (+/- Académiques, OrphanDev/FCRIN et industriels
  (SME et grands groupes)
      9h - De l’identification des besoins médicaux et fardeau de la maladie jusqu’au choix de
         l’indication et TPP - (1h)

   10h - De l’identification du lead jusqu’à la Désignation Médicament Orphelin - (1h)
          11h15 - Plan de développement clinique et Protocole Assistance/PRIME - (1h)
          12h15 - Planification, déroulement des essais cliniques et recrutement- (1h) (intervenant
           département opérations cliniques) Salma Kotti

 Journée 1 – après-midi : De la conception à la mise sur le marché d’un médicament : valorisation
  d’experiences des filières (Coord. Alexandre Belot, Laurence Faivre)
       14h30 – 18h30
       Filière AnDDI-Rares : autour de PIK3CA, Rubinstein-Taybi et Progeria (30 min)
       Filière BRAINTEAM : autour des maladies neurodégénératives (30 min)
       Filière CARDIOGEN :
       Filière DEFISCIENCE : autour du syndrome de l’X-Fragile et Prader-Willi (30 min)
       Filière FAI2R : Natedanib dans la fibrose pulmonaire ? avec un exemple de conflit d’intérêt
         (30 min)
       Filière FAVA-Multi : autour d’essais randomisés dans la maladie de Marfan (30 min)
       Filière FILEFOIE :
       Filière FILNEMUS : autour de l’ASI (dont I-motion) ?

 Journée 2 – De la conception à la mise sur le marché d’un médicament : valorisation d’experiences
  des filières - suite (Coord. Alexandre Belot, Laurence Faivre)
      8h30-12h45
      Filière FILSLAN : autour d’essais de thérapies géniques avec ASO pour les formes génétiques,
           et guidelines internationales pour les essais thérapeutiques sur le choix des outcomes
           fonctionnels ou de survie (30 min)
      Filière FIMARAD
      Filière FIMATHO
      Filière FIRENDO
      Filière G2M : autour des maladies lysosomales (30 min)
      Filière MHEMO
      Filière MARIH : Comment valoriser le recours possible d’un nouveau médicament disponible
           en ATU pour une maladie rare pour consolider les résultats des essais de phase 3 en
           condition de « vie réelle » : exemple du romiplostim dans le PTI et du caplazizumab dans le
           PTT (30 min)
      Filière MCGRE : autour d’approches préventives et curatives globales et des complications
           organiques (30 min)

        14h-18h45
        Filière MUCO-CFTR : autour d’un exemple d’organisation de plateforme nationale de
         recherche clinique intégrée au niveau européen à un réseau de recherche clinique structuré
         (ECFS-CTN) (30 min)
        Filière Neurosphinx
        Filière ORKID : Le lumasiran dans l'oxalose (30 min)
        Filière OSCAR : autour de FGRF3, des pathologies du tissu minéralisé, des FOP avec les points
         de surveillance post - approbation et post marketing (30 min)

   Filière RESPIFIL
          Filière SENSGENE : autour des rétinites pigmentaires (30 min)
          Filière TETECOU
          Retour d’expérience du LEEM (+ notion de ne pas négliger le cout règlementaire dans les
           ultra-rares – (1h) Antoine Ferry et LEEM
          Soirée conférence diner - Mieux faire comprendre la problématique pour faire financer un
           projet européen – (2h) Jerome Weinbach ?

 Journée 3 : Le rôle de chaque acteur dans la construction et le suivi d’un essai thérapeutique
  (Coord. Selon ville)
      8h30 - La place des représentants de patients dans la co-construction d’un essai – (1h)
         Alliance ou AFM
      9h30 - Retour d'expérience de Kids France / (participation des jeunes patients / Ado avec
         maladies rares à la réflexion et promotion des essais cliniques) – (1h) Segolene Gaillard
      10h45 - La position de la HAS dans le développement des maladies rares – (1h) Pierre Cochat
      11h45 - Le point de vue du régulateur : CT, CEESP, CEPS – (1h) Philippe Bouyoux
      14h - Le point de vue industriel, présentations de cas pratiques - (1h) Nathalie Schmidely
      15h30 - Table ronde : Le rôle de chaque acteur (médecin, CIC, DRCI, FCrin, industriels,
         patients…) avec un animateur - (1h30) Stanislas Lyonnet ?

            Séminaire 3 - Enjeux éthiques et sociétaux
            Coord. : Laurence Faivre
                           Lieu : Dijon             3 jours      Date / mois
 Journée 1
      Les discussions éthiques au sein des essais thérapeutiques et enregistrement des
        médicaments - (2h) président CPP ou CCNE
      14h - Discussions éthiques autour du cout du médicament - (1h30) Lise Rochaix ou J Claude
        Dupont
      15h30 - Sensibilisation sur la data privacy - (1h) CNIL ? et DPO Dijon ? Caroline Mascret
        juriste ?
      16h30 - Gestion de la communication autour des essais thérapeutiques - (1h30) Yann Lecam,
        +/- AFM Serge Braun, Christian Deleuze
      Soirée conférence diner – (2h) AFM et Spinraza ?

 Journée 2 : Travaux pratiques (Coord. Marc Bardou, Antoine Ferry, Nathalie Schimdely, Salma Kotti)
      9h - 12h30 (½ journée de travail en petit groupe) - Faire le plan d’un protocole ciblé
      14h-18h - Présentations des 1ers groupes

 Journée 3 : Travaux pratiques suite
      9h - 13h - Présentations des autres groupes

Séminaire 4 - Analyse de cas pratiques et
         validation des acquis
         Coord. : Marc Bardou, Antoine Ferry, Nathalie Schimdely, Salma Kotti
                       Lieu : Dijon           1 jours      Date / mois

     9h – 17h
     Analyse de cas concrets d’essais thérapeutiques maladies rares passés en enregistrement à
      partir de publications et/ou avis de transparence en amont (compter les heures de travail
      dans le temps du DIU)
     Préparation en petits groupes menant à une notation
