Fiche détaillée projet - IRD

Fiche détaillée projet
Titre
ZIKAHOST :
LES FACTEURS DE L’HÔTE ASSOCIÉS À LA NEUROPATHOGÉNICITÉ DU
VIRUS ZIKA

ZIKAHOST:
THE HOST FACTORS OF ZIKA VIRUS NEURO-PATHOGENESIS

Durée : 2018-2021
Partenaires : IRD UMR 224 MIVEGEC (Principal Investigator, Dr. Dorothée Missé, France),
Thailand, INSERM UMR 7212 (Dr Ali Amara, France), and INSERM U1141 (Dr. Pierre Gressens,
France) and Department of Clinical Microbiology and Applied Technology Faculty of Medical
Technology, Mahidol University (Dr. Sineewanlaya Wichit, IRD Partner, Thailand).

Contacts :
Dorothée Missé : dorothee.misse@ird.fr
Sineewanlaya Wichit: sineewanlaya.wic@mahido.ac.th
Ali Amara: ali.amara@inserm.fr
Pierre Gressens: pierre.gressens@inserm.fr

Résumé français
Le flavivirus Zika (ZIKV) est responsable de la fièvre Zika. De manière très inquiétante, lors des récentes
épidémies de Zika, des complications neurologiques comme le syndrome de Guillain-Barré ou des
microcéphalies congénitales ont été décrites. A présent, il est nécessaire d’appuyer les efforts visant à
mieux comprendre la pathogénicité du ZIKV. Les partenaires du consortium ZIKAHOST furent les
premiers à explorer et publier sur la biologie du ZIKV et, récemment, ils ont observé que le récepteur Axl,
exprimé par la microglie et les astrocytes dans le cerveau en développement, facilite l’infection des
cellules gliales par le ZIKV. De plus, l’infection des cellules progénitrices neurales foetales humaines
(hNPC) s’est révélée être indépendante d’Axl ce qui suggère que d’autres récepteurs cellulaires au ZIKV
puissent être impliqués dans l'entrée virale. L’infection par le ZIKV induit fréquemment une inflammation,
associée aux réponses immunitaires exacerbées à l'origine d’atteintes cérébrales. Nos résultats
préliminaires montrent que le ZIKV module l’expression de gènes impliqués dans la neurogénèse dans
les hNPC. Cependant, il reste à identifier les mécanismes moléculaires qui permettent au ZIKV
d’échapper à la réponse immune antivirale dans le système nerveux central. De plus, les raisons des
complications provoquées par les différents isolats du ZIKV restent à déterminer. Les objectifs spécifiques
du ZIKAHOST sont :1) D’identifier les récepteurs clés impliqués dans l’infection par le ZIKV et déterminer
leur importance dans le neurotropisme viral, 2) De déterminer les réponses cellulaires induites par le ZIKV
par les cellules du cerveau ; 3) De caractériser les différentes étapes des atteintes cérébrales induites
par le ZIKV dans les cellules et les tissus du cerveau dans différents stades de développement. Nos
recherches devraient fournir des avancées majeures et nous permettre d’identifier des cibles
thérapeutiques potentielles pour bloquer la propagation du ZIKV.

Résumé anglais
Zika virus (ZIKV) is a mosquito-borne Flavivirus that causes Zika disease characterized by fever, rash,
arthralgia and conjunctivitis which, given the rapid worldwide spread of the virus, is now considered an
emerging infectious disease. Of particular concern are recent reports of neurological complications, such
as Guillain-Barré Syndrome and congenital microcephaly associated with Zika disease. To date no
strategies for ZIKV control are available, hence the urgency to initiate the development of antiviral

strategies. The partners of the ZIKAHOST proposal consortium were the first to explore and to report on
the biology of ZIKV. They have also recently shown that the Axl receptor is a major ZIKV entry receptor,
expressed on microglia and astrocytes in the developing brain. However, our recent findings also show
that ZIKV infection of primary human fetal neural progenitors (hNPC) is independent of Axl, which points
to the involvement of other receptors in this process. Viral infection of the brain induces inflammation
associated with exacerbated immune responses, leading to brain injury. Indeed, preliminary data of
ZIKAHOST show that ZIKV modulates gene expression in hNPC involved in neurogenesis dependent on
the nature of the viral strain. At present, the precise molecular mechanisms permitting ZIKV to escape the
host antiviral response in human brain cells remain to be determined. In addition, many questions remain
unanswered regarding the complications caused by different primary isolates of ZIKV. The specific aims
of the ZIKAHOST consortium are: 1) To identify key entry factors involved in ZIKV infection and to
determine their involvement in ZIKV neurotropism 2) To determine the cellular responses of human brain
cells to ZIKV infection 3) To characterize the different steps of ZIKV-induced brain injury in the developing
human brain cells and tissue. Our project will be crucial for a better understanding of how ZIKV hijacks
cellular functions and is able to avoid antiviral mechanisms in human brain cells and tissue. We expect
that our findings will provide major insights into ZIKV pathogenesis and will uncover host factors that might
serve as therapeutic targets to block ZIKV infection.

Liens
Financement ANR Générique : https://anr.fr/Project-ANR-17-CE15-0029
Thailand Research Fund (TRF) (grant no. MRG6280009) PI: Dr. Wichit Sineewanlaya

Recent common publications (IRD/ Faculty of Medical Technology, Mahidol University):
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30959732/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6694701/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30359409/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31470617/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31415663/

Photos/images

Visite 2020 du Dr. Wichit à l’IRD Délégation Occitanie

Immunostaining of Zika virus infected human neural progenitor cells in process of differentiation with
antibodies directed against βIII-Tubulin (neuronal marker, red) and 4G2 (Zika virus marker, green). Nuclei
were stained with DAPI (blue). Image was acquired with an inverted EVOS®FL microscope cell imaging
system (Ferraris Pauline & Dorothée Missé)

Dr Wichit Sineewanlaya (Mahidol University)