Grippe aviaire/pandémie grippale: Risque de transmission interhumaine? Risque de pandémie grippale?
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EFE
Journée spéciale actualité
5 Décembre 2006, Paris
Grippe aviaire/pandémie grippale:
Risque de transmission interhumaine?
Risque de pandémie grippale?
Sylvie van der WERF, Pr Université Paris 7
Centre National de Référence du virus influenzae (Région Nord)
Centre Collaborateur de l’OMS pour la référence et la recherche
sur la grippe et les autres virus respiratoires
INSTITUT PASTEURSYMPTOMES GRIPPAUX
diarrhée enfants adultes séniors
malaise
myalgies
nausées
frissons
maux gorge
céphalées
coryza
anorexie
toux
Fièvre
> 37,8°C
0 20 40 60 80 100
Proportion des cas (%)
d ’après Cox and Subbarao The Lancet 1999 354: 1277
ComplicationsComplications de la Grippe
Non Infecté Supérieur
• sinusite
• trachéite purulente
• otite
• conjonctivite
Inférieur
• Pneumonie virale
Infecté
Grippe Maligne (syndrome
d’Apollinaire)
• Pneumonie bactérienne
• Staphylococcus aureus
• Streptococcus pneumoniae
• Haemophilus influenzae
Autres
• Cardiaques, Neurologiques
Effet de l’infection grippale • Gastro-intestinales, Musculaires
sur l’épithélium nasal de furet
• Endocriniennes, Rénales, ……Grippe: les groupes à risque* Personnes: •âgées de 65 ans et + •souffrant d ’un diabète insulino-dépendant ou non •ayant subi un accident vasculaire cérébral invalidant •souffrant d ’une néphropathie chronique grave ou d’un syndrome néphrotique pur primitif •touchées d ’affection neuromusculaires grave - ex: myopathie •atteintes de mucoviscidose •atteintes d’une cardiopathie congénitale mal tolérée •atteintes d’une insuffisance cardiaque grave ou d’une valvulopathie grave •souffrant d’asthme •Enfants sous traitement d’acide salicylique * Pour lesquels la vaccination est prise en charge par le régime général de l’Assurance Maladie
GRIPPE SAISONNIÈRE
MUTATIONS
Type A
sous-type H1N1
A/New Caledonia/20/99
sous-type H3N2
A/Wisconsin/67/2005
Type B
B/Malaysia/2506/2004 H N
ANTICORPSVariation antigénique des virus grippaux A(H3N2)
de 1968 à 1999
ANTI A/H3N2 SERUM de FURET
VIRUS AICH68 PCH73 VIC75 BEIJ92 SHAND93 JHB94 NANC95 SYD97 MOS99 PAN99
A/AICHI/2/68 1280 < < < < < < < < <
A/PORT CHALMERS/1/73 40 160 80 < < < < < < <
A/VICTORIA/3/75 < 40 1280 < < < < < < <
A/BEIJING/32/92 < < < 640 160 80 40 < < <
A/SHANDONG/9/93 < < < 320 640 160 80 < < <
A/JHB/33/94 < < < 40 80 160 40 < < <
A/NANCHANG/933/95 < < < < < < 640 < < <
A/SYDNEY/5/97 < < < < < < < 640 160 1280
A/MOSCOW/10/99 < < < < < < < 640 640 2560
A/PANAMA/2007/99 < < < < < < < 640 320 5120
SERUM 1
SERUM 2 TEST D’INHIBITION D’HEMAGGLUTINATION
SERUM 3
SERUM 4B (VIC)
+
02/03 H3N2
H1N1
H1N2
H3N2
H1N1
04/05 +
B (YAM)
B (VIC)
B (VIC)
B (YAM)
05/06 +
H1N1
H3N2
2 à 10 millions de cas annuels
≈ 2000-5000 décès par an
Coût ≈ 100 € par cas (frais médicaux & AT - Open Rome)CASSURE ANTIGÉNIQUE: émergence d’un virus grippal pandémique Influenza ward N°1, US Army camp hospital N°45 H N Aix-les-Bains, France NOUVEAU SOUS-TYPE ANTICORPS de VIRUS GRIPPAL de TYPE A
EMERGENCE de NOUVEAUX SOUS-TYPES
de VIRUS GRIPPAUX
H2N2 Grippe asiatique
1957 1968
Grippe de Hong Kong H3N2
1968
H1N2
Swine Flu 2001
Grippe espagnole H1N1 1947 1976 H1N1
1918 1930 1957 1977
Grippe Russe
1st isolat humain
H5N1 H9N2 H7N7
Grippe du poulet 1997 1999 2003 2004H3N8
H7N7 H7N7
H4N5
H4N6 H1-H16
H3N2 N1-N9
H1N3
H13N2
H13N9
H4,5,7,9,10 H3N8
N1,2,4,7
H1N1
H1N1
H1N2
H2N2
H3N2
H3N2
H4N6
H1N2INFECTION PAR LES VIRUS GRIPPAUX
CHEZ LES OISEAUX
OISEAUX AQUATIQUES VOLAILLES
ASYMPTOMATIQUE
Virus faiblement pathogènes
• Infection par ingestion ou par • Pas ou peu de mortalité
absorption cloacale
• Infection intestinale et
• Replication intestinale et respiratoire
respiratoire
• Excrétion de grandes quantités
de virus dans les fientes et Virus hautement pathogènes
sécrétions respiratoires (H5 et H7)
• Forte mortalité
• Maladie systémique
• Lesions dans multiples
organesOrigine du virus de 1918
HA
Reid et al. 1999 PNAS 96:1651
Reid et al. 2000 PNAS 97:6785
Reid et al. 2004 Nature Reviews 2:909
Virus H1N1 proche de la racine des virus humains
Transmission directe
Tous les segments d’origine aviaire
Virulence liée aux gènes HA et POLVIRUS AVIAIRE VIRUS HUMAIN
SA-α2->6
SA-α2->3
SA-α2->3
+
ANTICORPS
SA-α2->6
1957 H2N2 1968 H3N2
Grippe Asiatique Grippe de Hong Kong
PB1 PB1 REASSORTANTS
H2 H3 AVIAIRE / HUMAIN
N217 november 2006
10 Pays: Vietnam, Thailande, Cambodge, Chine, Indonésie, Turquie, Irak, Egypte, Azerbaidjan, Djibouti Source OMS: 258 cas 154 décès (29/11/2006)
74%
63%
64%
54%
52%
38%
25% 60%
25%J5 J7 J10
CLINIQUE
• Symptômes:
Ng et al. Human Pathology (2006) 37, 381– 390
– Fièvre > 38°C (100%), Toux (67-100%)
– Insuffisance resp. (76-100%), Infiltration pulmonaire (100%)
– Diarrhée (± symptômes respiratoires; 41-70%), Encéphalite (rares cas)
• Biologie: Lymphopénie, Thrombocytopénie, Elévation TransaminasesTRANSMISSION
• oiseau-homme
– Exposition à volailles infectées vivantes ou mortes ou à
déjections
– Consommation de sang cru de canard?
– Rares cas : sans contact documenté avec oiseaux
(environnement?)
• homme-homme
– Foyers familiaux:---> exposition proche et prolongée lors de
prise en charge familiale ou médicale
– Inefficace: d’après données serologiques
TOUS VIRUS isolés de patients
génétiquement proches des virus aviaires
sur tous les segmentsCONSÉQUENCES de l’ÉVOLUTION GÉNÉTIQUE
VN1194 VN1203 TH16 IND5R IND357 IND625* TK15 WS244R BHG1AR TY/TK1R DK/HU15 ANH1 GI1
EVOLUTION ANTIGÉNIQUE
ADAPTATION à L’HOMME ?
(fixation au récepteur - HA, NA ; complexe POL - PB2)
VIRULENCE? - NS1Adaptation progressive (1918)
Adaptation par réassortiment avec un virus humain
Adaptation par réassortiment avec un virus humain (1957, 1968)DÉTERMINANTS D’ADAPTATION
ET DE VIRULENCE
MULTIGÉNIQUEDeterminants de virulence / adaptation : polygénique
HA M1
NA
M2
NP PA
PB1
Pol
PB2
ARNv
PB2 PB1 PA HA NP NA NS1
M1 NS1
PB1-F2 M2 NEP
NEP
RNP
Hatta et al.Trends in Microbiol. 2002Site de clivage multibasique de la HA (virus H5 et H7)
LP HP
Déterminant majeur
de la virulence
chez les
volailles domestiques
(diffusion systémique)
HA0 HA0
HA1 HA2 HA1 HA2
RETR G RERRRKKR G
Non suffisant pour
conférer la virulence Canards Kishida et al. Arch Virol 2005
chez d’autres Hulse-Post et al. PNAS 2005
espèces d’oiseaux Moineaux Kou et al. J Virol 2005Site de clivage multibasique de la HA (virus H5 et H7)
Déterminant de virulence chez l’homme ?
Isolats humains d’origine aviaire Pathogénicité
Isolats humains d’origine aviaire Elevée
Modérée (syndrome respiratoire)
Modérée (conjonctivite) / Elevée (1 cas / 89)
Elevée / Modérée
Autres déterminants de virulence / d’adaptation portés par la HA ?
Changement de
Sites de spécificité
Glycosylation vis-à-vis des
modifiés acides sialiques
récepteursDistribution récepteurs de HA
Tractus respiratoire
nasal mucosa sinus bronchus
ASα2,3
ASα2,6
bronchioles alveolus
ASα2,6 Virus Humain A/Kawasaki/173/01
ASα2,3
bronchus alveolus
SAα2,6Gal SAα2,6Gal SAα2,3Gal
Shynia et al. Nature 2006
Van Riel et al. Science 2006 Virus Aviaire A/duck/Mongolia/301/01ASα2,3 aviaire ASα2,6 humain
Changement spécificité de la H5
Vis-à-vis du récepteur
N182K
Yamada et al. Nature 2006 Q192RDeterminants d’ adaptation / virulence sur la NA
SAα2,6 spécificité récepteur
N2 : vs aviaire vs humain
431 Lys Pro/Gln/Glu
ASα2,3 ¿ ASα2,6
HA NA Kobasa et al. J Virol 1999
Accessibilité du site actif?
Site de glycosylation additionnel
Hulse et al. J Virol 2004
Longueur de la tige
Deshpande et al. Virology 1985
Matrosovich et al. J Virol 1999
HA / NA balanceDeterminants d’adaptation et de virulence
HA M1 • Gènes Internes
NA – Constellation de gènes
– PB2 et M contribuent à atténuation
M2 chez l’homme
– PB1, PA et NS des virus aviaires
sont responsables de atténuation
partielle chez l’homme
PA
NP
PB1 – Role des protéines POL
PB2 – PB2
aa 627 : Lys humain; Glu aviaire
ARNv Sensibilité à 33°C (Naffakh et al. 2002)
Virulence pour la souris
(Hatta et al. 2001 Science, 293)
PB2 PB1 PA HA NP NA M1 NS1
PB1-F2 M2 NEP – NS1 réponse innée
(Glu 92) confère resistance à réponse
antivirale (IFN-α, IFN-γ, TNF-α)
Adapted from Hatta et al., 2002
Perturbateur de la balance des
cytokines proinflammatoires et des
voies de signalisationPhases pandémiques
Phase interpandémique Faible risque de cas humains 1
Nouveau virus chez animaux,
pas de cas humains Risque accru de cas humains 2
Transmission interhumaine
Alerte Pandémique nulle ou très limitée 3
Nouveau virus responsable de Evidence de transmission
cas humains interhumaine accrue 4
Transmission interhumaine
siginificative 5
Transmission interhumaine
Pandémie efficace et soutenue 6
Incidence en France (estimations InVS):
• Malades: 15% à 35 % de la population (9 à 21 millions)
• Hospitalisations: 455 000 à 1,1 million
• Décès: 91 000 à 212 000Moyens de lutte
• Surveillance renforcée
• Contrôle de l’épizootie
– Abattage
– Mesures barrière (séparation espèces; protections individuelles)
– Vaccination (risque de circulation virale inapparente)
• En cas de transmission interhumaine
– Mesures géographiques & sociales
– Mesures barrières (masques)
– Antiviraux
– Vaccination
MODELES
R0ANTIVIRAUX
Anti-Neuraminidase Libération Amantadine /Rimantadine
Cible: NA Cible: M2
Virus Grippe A & B Virus Grippe A
Bourgeonnement
Assemblage Cytoplasme
Endocytose
Traduction/Maturation Acidification
Noyau
Transcription/
Réplication Fusion/
Décapsidation
Ribavirine
Cible: Polymérases
RibovirusANTIVIRAUX
• Amantadine & rimantadine
THA/04
– virus type A saisonniers:
SENSIBLES mais augmentation
de la RESISTANCE naturelle
SY97
– virus H5N1: SYD/97
RÉSISTANTS ou SENSIBLES
NC/99
mutation Asp31 dans M2
• Inhibiteurs de Neuraminidase Puthavathana et al 2005 J Gen Virol 86
– Oseltamivir Tamiflu ® SENSIBILITÉ DES VIRUS H5N1 à l'OSELTAMIVIR
– Zanamivir Relenza®
VIRUS osm IC50
– SENSIBILITÉ virus A & B H1N1 (H274) 0,69 S
– SENSIBILITÉ virus H5N1 H1N1 (Y274) 85,92 R
H3N2 (R292) 1,99 S
– Résistances chez patients
H3N2 (K292) 1600,00 R
Hong Kong:483/97 4,86 S
Mutation H274Y dans N1 Hong Kong/213/03 5,07 S
Vietnam/1194/04 2,49 S
Vietnam/1203/04 7,68 SEmergence de virus résistants à l’oseltamicvir
H274Y
in N1
H274Y
in N1
(de Jong et al, 2005)ANTIVIRAUX
Oseltamivir (Tamiflu) Zanamivir (Relenza)
Réduction intensité et durée des symptômes
Réduction excrétion virale
Réduction des complications
Administration < 48h
Prévention de la maladie
Traitement
Prophylaxie post-exposition / traitement ultraprécoce
ProphylaxieVACCINS ACTUELS
Hemisphere Nord
Saison 2006-2007
Type A Vaccin inactivé
sous-type (H3N2)
Vaccin vivant atténué
A/Wisconsin/67/2005
Production
sous-type (H1N1) œuf de poule embryonné
A/New Caledonia/20/99 cellules MDCK, Vero
Adjuvants: MF59
Type B
B/Malaysia/2506/2004 EFFICACITÉ VACCINALE
Adultes jeunes (Vaccins Prototypes
• Souches
– Clade 1: A/Vietnam/1203/04; A/Vietnam/1194/04
– Clade 2: A/Indonesia/5/2005; A/BHG/Qinghai/1A/2005;
A/Wooper Swan/Mongolia/244/2005; A/turkey/Turkey/1/2005
Construction d’un virus vaccinal atténué par génétique inverse
Lots de vaccin pilotes
Essais cliniques
• Définir conditions d’administration
sujets naifs /vaccin monovalent
– Charge antigénique et forme de l’antigène (entier ou fragmenté)
– nombre d’injections multiples
– nécessité d’adjuvant (Alun; MF59; autres)
• Evaluer les réactifs de standardisation
• Evaluer méthodes pour étudier la réponse à la vaccination
• Etablir dossier réglementaire pour autorisation de mise sur le
marché accéléréeVaccin Pandémique
Virus H5N1 Hautement pathogène
H5 Plasmides d’Expression
PQRERRRKKR/GLF
mutagenèse PR8 segments
PB1 NP +P
proteins
PQIE----TR/GLF PB2
PA
NP
M
NS
N1
transfection
VERO
Virus vaccinal H5N1
atténuéVaccins Prototypes
• Souches
– Clade 1: A/Vietnam/1203/04; A/Vietnam/1194/04
– Clade 2: A/Indonesia/5/2005; A/BHG/Qinghai/1A/2005;
A/Wooper Swan/Mongolia/244/2005; A/turkey/Turkey/1/2005
Construction d’un virus vaccinal atténué par génétique inverse
Lots de vaccin pilotes
Essais cliniques
• Définir conditions d’administration
sujets naifs /vaccin monovalent
– Charge antigénique et forme de l’antigène (entier ou fragmenté)
– nombre d’injections multiples
– nécessité d’adjuvant (Alun; MF59; autres)
• Evaluer les réactifs de standardisation
• Evaluer méthodes pour étudier la réponse à la vaccination
• Etablir dossier réglementaire pour autorisation de mise sur le
marché accélérée
VACCIN PANDÉMIQUE: délai 4-6 moisVaccin Pré-Pandémique A/Vietnam/1194/2004
1x 2x
N=300 (18-40 y)
IHA
(GR équins)
séroconversion
séroprotection
neutralisation
Bresson et al. 2006 Lancet 367:1657
Æ 2 doses
Æ Adjuvant
Æ Corrélats de protection? Optimisation nécessaireH5N1 et RISQUE PANDÉMIQUE
Facteurs de risque
• Extension géographique de la survenue d’épizooties dans les élevages
• Infection des oiseaux sauvages (voies de dissémination?)
PROBLÈME DE SANTÉ ANIMALE
• Capacité à infecter l’homme et d’autres mammifères (porc, félins,..)
• Transmissibilité oiseau-homme FAIBLE
• PAS de transmission interhumaine efficace
CAPACITÉS D’ADAPTATION À L’HOMME ?
POSSIBILITÉS DE RÉASSORTIMENT?H5N1 et MESURES PANDÉMIQUES
• Renforcement de la surveillance de la circulation du virus H5N1 chez
les oiseaux sauvages, les volailles et chez l’homme
CONTRÔLE A LA SOURCE
• Contrôle des épizooties dans zones infectées: abattage, vaccination,
mesures barrières
• Vaccination des populations exposées avec le vaccin de la grippe
saisonnière ; prophylaxie antivirale
PLANIFICATION PANDÉMIQUE
• Mesures barrière: stocks de masques
• Antiviraux: stocks, suivi de la résistance
• Vaccin: évaluation des vaccins prototypes
• Organisation: définition des modalités
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