HANTAVIRUS Généralités - situation en France - Jean-Marc REYNES, responsable du CNR des Hantavirus, UBIVE, Institut Pasteur, Lyon XXIème journée ...

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HANTAVIRUS Généralités - situation en France - Jean-Marc REYNES, responsable du CNR des Hantavirus, UBIVE, Institut Pasteur, Lyon XXIème journée ...
HANTAVIRUS
Généralités - situation en France
   Jean-Marc REYNES, responsable du CNR des Hantavirus, UBIVE,
                      Institut Pasteur, Lyon

       XXIème journée de Microbiologie Clinique du cOL.BVH
         Institut Mutualiste Montsouris, Paris, 16 juin 2017
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1. Les Hantavirus (1)

                                      Virus infectant les vertébrés, enveloppé
                         à ARN simple brin de polarité négative tri-segmenté

                                                          Proposition ICTV 2017
                           Ordre des Bunyavirales, Famille des Hantaviridae,
                            Genre Orthohantavirus, 41 espèces (130 taxons)

 2 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
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1. Les Hantavirus (2)

           Ordre Rodentia
•     Famille Muridae
        •   Murinae
•     Famille des Cricetidae
        •   Arvicolinae
        •   Neotominae
        •   Sigmodontinae

                  83 taxons

                                                                                                             Ordre Chiroptera
                                                                    Ordre Soricomorpha      •   Famille Nycteridae (Sierra Leone)
                                                                                            •
           Hantavirus                                           •     Famille Soricidae     •
                                                                                                Famille Vespertilionidae (Côte d’Ivoire, Chine, Tchéquie)
                                                                                                Famille Rhinolophidae (Chine)
          zoonotiques                                           •     Famille Talpidae      •
                                                                                            •
                                                                                                Famille des Emballonuridae (Chine)
                                                                                                Famille des Hipposideridae (Vietnam, Gabon)
             Plus de 30 taxons                                                  38 taxons   •   Famille des Pteropodidae (Philippines)

                                                                                                                 9 taxons
    3 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
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1. Les Hantavirus (3)

Chez l’homme
   Transmission
        Inhalation de particules de salive, urine, et fèces contaminés de rongeurs + morsure de rongeurs

        Inter-humaine rare (virus Andes)

   Facteurs de risque comportementaux en lien avec l’écologie de hôte:
appliqués à la France continentale
        Exposition aux forêts: manipulation de bois stocké, ramassage de bois, nettoyage/rénovation de locaux
     inoccupés (forestier, agriculteur, ouvrier bâtiment, etc.), promenade

        Exposition à l’eau: curage/inspection de conduite d’eaux usées (éleveurs, agents d’assainissement, etc.),
     loisirs aquatiques

        Exposition directe aux rongeurs (capture, élevage, animal de compagnie)

  4 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
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1. Les Hantavirus (4)

Durée d’incubation longue: 1 à 6 semaines

Chez l’homme: deux grands syndromes

  Fièvre Hémorragique avec syndrome rénal
      causée majoritairement par les hantavirus de l’Ancien Monde (virus Hantaan HTNV, virus
    Dobrava-Belgrade DOBV, virus Seoul SEOV, virus Puumala PUUV, virus Tula TULV)

       syndrome fébrile algique (3-5 jours) avec désordre digestif, +/- oculaire, thrombopénie,
    protéinurie, leucocytose, CRP anormale,

       évolution plus ou moins sévère: IRA avec possibilité de choc, d’hémorragie (10% PUUV),
    atteinte hépatique - dialyse dans 5-10% des cas (PUUV).

        létalité: HTNV 15%, DOBV: 10%, SEOV:
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1. Les Hantavirus (5)

     Syndrome cardio-pulmonaire
           causé majoritairement par les hantavirus du Nouveau-Monde (virus Sin Nombre,
                     virus Andes, virus Laguna Negra, etc.)

           syndrome fébrile algique (3-5 jours) avec désordre digestif, thrombopénie

        évolution sévère: phase cardio-pulmonaire (5-7 jours) avec toux, difficultés
      respiratoires, hypotension, œdème pulmonaire, tachycardie, choc, atteinte rénale,
      (nécessitant oxygénothérapie pour la majorité des patients)

           létalité : élevé (> 30%)

     Séquelles
           asthénie très forte
          aucune identifiée

     Physiopathologie
            mal connue
 6 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
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1. Les Hantavirus (6)

     Diagnostic biologique : sérologique
        Apparition des IgM dans 75% des cas dans les 3 jours après le début de maladie et ≈ 100%
      dans les 7 jours. Disparition chez 66% des patients dans le 1er mois et chez presque tous dans les
      2 mois.

        Apparition des IgG dans 66 % des cas dans les 3 jours et ≈ 100% dans les 7 jours.
      Vraisemblablement conservées à vie .

        Détection des IgM et IgG anti-hantavirus par ELISA, IF, immunochromatographie ou Blot., WB,
      neutralisation.

          Réactions croisées (en fonction de la proximité des espèces virales).

          Kits commerciaux (protéine N recombinante)

                  ELISA IgM et IgG: Euroimmun (virus Ancien-Monde), Focus Diagnostics (pan-hantavirus),
                  Reagena (PUUV ou DOBV-HTNV), etc.

                  IF IgM et IgG: Euroimmun (pan-hantavirus)

                  Test rapide immunochromatographie: Reagena ( IgM PUUV ou DOBV-HTNV)

                  Immunoblot: Mikrogen (PUUV et autres)

 7 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
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1. Les Hantavirus (7)

    Diagnostic biologique: moléculaire
           techniques très peu utilisées en diagnostic.
        90%-100% de détection pour prélèvements sanguins effectués dans les 7 1er jours
      de maladie.
           Sang total > Plasma > Sérum (urine ?).
           Portage de virus 2 – 3 semaines dans certains cas (étude PUUV, DOBV).
           Pas de kit commercial.
           RT-PCR temps réel monospécifique.
           RT-PCR nichée conventionnelle pan-hantavirus.

        Autres diagnostics biologiques direct ?
              Isolement pas performant (charge virale sanguine faible et culture longue)
              Idem pour antigènémie dans le sang

 8 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
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1. Les Hantavirus (8)

     Traitement
           Symptomatique (dialyse et/ou oxygénothérapie pour forme sévère)

           Ribavirine: réduction létalité pour HTNV (pas pour les virus du Nouveau-Monde)

         Icatibant: antagoniste compétitif pour le récepteur de la bradykinine (prescrit pour
      l’angio-œdème héréditaire) utilisé avec succès récemment sur deux cas sévères
      d’infection par PUUV

           Immunisation passive: essai prometteur pour ANDV (réduction létalité importante)

     Prévention vaccinale: vaccins avec virus inactivés commercialisés
           sur souriceaux nouveau-nés en Corée du Sud (HTNV)
           sur culture cellulaire en Chine (HTNV et SEOV)
           pas de protection croisée
     Prévention sanitaire:
            réduire les pratiques à risque
            porter des protections
            contrôler la population de rongeurs
 9 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
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2. Les Hantavirus en France (1): outre-mer

                                                             Virus Maripa, variant de l’espèce Laguna Negra
                                                                         associé à deux espèces de rongeurs de savane ou zone
                                                                         agricole Zygodontomys brevicauda et Oligoryzomys
                                                                         fulvescens (de Thoisy B et al. Am J Trop Med Hyg 2014)
                                                                         5 cas détectés depuis 2006 dont 4 décédés (syndrome
                                                                         pulmonaire) (Matheus S et al. Emerg Infect Dis 2010)

                                                                 Virus Mayotte : variant du virus Thailand à Mayotte
                                                                             associé à Rattus rattus (Filippone C et al. J Gen Virol
                                                                             2016)
                                                                             transmissible à l’homme ?

                                                                     Virus Seoul ?
                                                                                   associé à Rattus norvegicus (ubiquiste)

 10 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. Les Hantavirus en France (2): surveillance en métropole

   Maladie non soumise à déclaration obligatoire = surveillance fondée sur
données du CNR Hantavirus

    Diagnostic sérologique de 1ère ligne (continent)
-   15 laboratoires utilisant des tests commerciaux + CNR
                                                       Zone d’endémicité du virus Puumala

                                                         Laboratoire privé spécialisé

                                                         Laboratoire hospitalier public

                                                         Focus DxSelect IgG & IgM
                                                         Hantavirus

                                                         Euroimmun Pool 1 Eurasia
                                                         IgG & IgM

                                                         Reagena POC IgM PUUV

-   1200 à 2000 examens par an (80% environ zone d’endémie)

    Diagnostic de 2ème ligne par CNR
-   Envoi des échantillons avec résultats positifs et certains avec résultats négatifs ou douteux

-   Confirmation des résultats avec tests sérologiques et moléculaires: réacto-vigilance, détection des espèces
    d’hantavirus, description des génotypes: données  surveillance

     11 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. Les Hantavirus en France (3): métropole

       Hantavirus présents en Europe:

Espèce virale                                Hôte naturel                                            Homme France
1. Brno                                      Nyctalus noctula (chauves-souris)                         ?      ?
2. Boginia                                   Neomys fodiens (musaraigne)                               ?      ?
3. Asikkala                                  Sorex minutus (musaraigne)                                ?      ?
4. Seewis                                    Sorex araneus (musaraigne)                                ?      ?
5. Tatenale                                  Microtus agrestis (campagnol)                             ?      ?
6. Dobrava-Belgrade                          Apodemus flavicolis, A. ponticus, A. agrarius (mulot)    oui     ?
7. Bruges                                    Talpa europaea (taupe)                                    ?      ?
8. Nova                                      Talpa europaea (taupe)                                    ?     oui
9. Tula                                      Microtus arvalis (campagnol)                             oui    oui
10. Seoul                                    Rattus norvegicus (rat brun)                             oui    oui
11. Puumala                                  Myodes glareolus (campagnol                              oui    oui

   12 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. Les Hantavirus en France (4): métropole – virus Tula

 Virus Tula
       Détecté chez le campagnol des champs (Microtus arvalis) dans le Jura en 2005 (Plyusnina A
      et al. Virus Res 2007) puis dans le Bas-Rhin et l’Aveyron (Schmidt S et al. Arch Virol 2016)
      Répandu en Europe chez ce rongeur (et également chez Microtus agrestis et Arvicola amphibius)

      Cas humains détectés très rares
 atteinte rénale et pulmonaire ou hépatique
   (Reynes JM et al. Euro Surveill 2015)

 13 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. Les Hantavirus en France (5): métropole – virus Seoul

      Virus Seoul

                                                                                                   Rattus norvegicus (rat brun)
                                                                                                Espèce anthropophile

          Cinq cas humains confirmés virologiquement et 1 sérologiquement 2012-2016 (Macé G et al. EuroSuveill 2013; Bour A
        et al. Rev Med Int 2016; Reynes JM et al. Emerg Infect Dis 2017)

 Syndrome fébrile algique avec trombopénie, atteinte hépatite et rénale (5/6) et deux formes sévères (dialyse)

 Eleveur de volailles, Eleveur de rat (pour serpents), propriétaire de rat de compagnie

    14 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. 2. Les Hantavirus en France (6): métropole – virus Seoul

   Cas humains sporadiques confirmés sérologiquement (                                   )
(Ragneau JM et al. Gastroenterol Clin Biol 1985 + Le Guenno B. Med Mal Infect 1997 + Zeller H pers. com.)

   2012-2016
    5 cas confirmés virologiquement (                     )
    (Macé G et al. Euro Surveill 2013)
    (Reynes JM et al. Emerg Infect Dis 2017)

    1 cas confirmé sérologiquement (                      )
    (Bour A et al. Euro Surveill 2013)

   Détection chez le rat brun (                       )
    - sérologique à Paris et Lyon (Dournon E et al. Lancet 1984, Rollin PE et al.
    Presse Med 1987)
     - virologique à Lyon et environs, Orléans, (Heyman P et al. Eur J Clin
    Microbiol Infect Dis 2004; Dupinay T et al. Virol J 2014) et Bar-le Duc, Turckheim
    et environs de Bourg en Bresse (Emerg Infect Dis 2017)

   Conclusion
     - infection peu fréquente (mais pas rare)
     - test rapide PUUV (1ère intention) pas performant pour les détecter

      15 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. Les Hantavirus en France (7): métropole – virus Puumala

              Virus Puumala
                   Premiers cas confirmés sérologiquement en 1982 dans le Nord-Est de la France
                   (Méry JP et al. Lancet 1983) avec cas survenus en 1977 diagnostiqués rétrospectivement
                   (van Ypersele de Strihou et al. Adv Nephrol Necker Hosp 1986).

                                                                                     Myodes glareolus (campagnol roussâtre)
                                                                                   Espèce forestière

 16 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. Les Hantavirus en France (8): métropole

Incidence des hantaviroses

2005- Août 2010 (Heyman P et al. Euro Surveill 2011) :

        Pays                                   Nombre de                      Population 10 6    Incidence ‰
                                                 Cas                                            sur env. 6 ans
        Espagne                                                 0                   47                0
        Italie                                                  0                   60                0
        Suisse                                                  1                    8                 0.01
        France métrop.                                     650                      65                1
        Belgique                                       1 512                        11              13.7
        Allemagne                                      4 158                        80                5.2
        Suède                                          3 498                        10              35.0
        Finlande                                     11 636                         05              232.7

 17 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. Les Hantavirus en France (9): métropole

   2012-2016 : 470 cas confirmés virologiquement ou sérologiquement (présence d’IgM
et d’IgG anti-hantavirus)

                                                                  Homme        Femme

                                115

                                                                                       90-94
                                                                                       80-84
                                                 355                                   70-74
                                                                                       60-64

                                                                                Age 50-54
                                                                                (an) 40-44                                        Femme
                                                                                                                                  Homme
                                                                                       30-34
                                                                                       20-24

                       Médiane âge: 40 ans                                             10-14
                                                                                         0-4
                                                                                               0     20              40      60
                                                                                                   Nombre de cas confirmés

     18 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. Les Hantavirus en France (10): métropole

    Distribution annuelle et mensuelle 2012-2016 (sur la base de la date prélèvement)
94 cas / an (la plupart du temps contexte hospitalier; demande très
                                                                 180
                                                                    faible hors hospitalisation car examens non remboursés)
                                                                                                                E
                                                                                                     160

       30                                                                                            140                                               E
                                                                                                     120
                                                                                             C
                                                                                                     100
                                                                                             a
       25
                                                                                             s       80

                                                                                                     60
                                                                                                                                                                   IE
       20                                                                                            40

                                                                                                     20
                                                                                                                               IE
                                                                                                      0
     C 15                                                                                                       2012           2013       2014         2015        2016
     a
     s
       10

        5

        0
            1    3     5    7     9   11     1    3    5     7    9    11    1    3      5       7    9    11    1     3   5     7    9   11   1   3   5   7   9   11
                       2012                             2013                            2014                               2015                        2016
                                                                                      Mois
       19 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. Les Hantavirus en France (11): métropole

    Distribution spatiale 2012-2016               sur la base de la commune d’exposition (318 cas) ou de résidence
(147 cas ) ou du département de prélèvement (5 cas)

    20 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. Les Hantavirus en France (12): métropole

Distribution spatiale en France continentale

                                                                                   •   Facteurs environnementaux (végétation, climat, etc.
                                                                                       influençant dynamique pop. rongeurs et survie du virus)

                                                                                   •   Facteurs sociaux (exposition)

                                                                                   •   Facteurs d’hôte naturel (sensibilité à l’infection, capacité
                                                                                       de réplication et d’excrétion)

                                                                                   •   Facteurs viraux
                                                                                   •   Maladie non suspectée en dehors de la zone
                                                                                       traditionnelle d’endémie: 85% des demandes de
                                                                                       diagnostic en zone d’endémie (1500 à 2000 tests par an)
                                                                                   [Lepto: 36% des 8000 cas suspects et 580 cas confirmés en
                                                                                   zone d’endémie (données 2015 et 2016 Biomnis Cerba)
                                                                                                cas clinique ? pop. exposée ?
 21 • J-M REYNES • XXIème journée de Microbiologie Clinique, Paris, 16 juin 2017
2. Les Hantavirus en France (13): conclusion

11 hantavirus en Europe dont 4 zoonotiques: 4 présents en métropole dont 3 zoonotiques
(rongeurs) virus Puumala, Seoul et Tula (FHSR)

une centaine de cas par an (cas hospitalisé = haut de l’iceberg),

due essentiellement au virus Puumala – infection par virus Seoul sous-estimée ?

population essentiellement active et plutôt masculine

toute l’année mais pic au printemps et à l’automne

quart nord-est de la France (raison historique, méconnaissance ailleurs ou autres)?

hantavirus dans les territoires d’outre-mer (SCP)

   22 • J-M REYNES • Comité Technique de Zoonosurveillance en Agriculture, MSA, 1er Décembre 2016, Bagnolet
Centre National de Référence des Hantavirus

http://www.pasteur.fr/fr/sante/centres-nationaux-
          reference/les-cnr/hantavirus

                Merci pour votre attention
                                              jean-marc.reynes@pasteur.fr

 23 • J-M REYNES • Comité Technique de Zoonosurveillance en Agriculture, MSA, 1er Décembre 2016, Bagnolet
3. Références bibliographiques (sélection)

 Revue générale: Jonsson CB et al. Clinical Microbiology Reviews 2010

 Physiopathologie: Mustonen J et al. Antiviral Research 2013

 Epidémiologie Europe : Vaheri A et al. Rev Med Virol 2014

 Epidémiologie France : Penalba C et al. Méd Mal Infect 2001
                                                     Reynes JM et al. Bull Acad Vet France 2013
                                                     Macé G et al. Euro Surveill 2013
                                                     Reynes JM et al. Euro Surveill 2015
                                                     Reynes JM et al. Emerg. Infect 2017

 24 • J-M REYNES • Comité Technique de Zoonosurveillance en Agriculture, MSA, 1er Décembre 2016, Bagnolet
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