Infertilité masculine: mécanismes, causes et exploration - Société Francophone du Diabète
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atelier Infertilité masculine
Infertilité masculine:
mécanismes, causes et exploration
Jacques Young
Mots clés : azoospermie,
spermogramme, caryotype, Klinefelter,
hypogonadisme, microdélétion,
chromosome Y, agénésie bilatérale des
déférents
Introduction Mécanismes de l’infertilité
ponsable, à partir de l’âge de la puberté,
masculine
de la virilisation (développement adulte
L’infertilité du couple est, par sa fré- Les infertilités masculines peuvent être de la verge et masculinisation en général)
quence et l’impact sur la qualité de vie, expliquées par 3 principaux mécanismes et de l’apparition du désir sexuel (libido).
un problème important de Santé Publique. dont la fréquence est inégale (https:// La synthèse de testostérone est sous la
Sa prévalence exacte est difficile à établir www.auanet.org/common/pdf/education/ dépendance de la gonadotrophine hypo-
du fait du manque de données précises clinical-guidance/Male-Infertility-b) : physaire LH. La fonction exocrine assure
à l’échelle planétaire. Mais un certain 1) Un hypogonadisme hypogonadotrope la production de spermatozoïdes matures.
nombre d’études estiment que le nombre sévère qui empêche ou interrompt l’acti- Elle a lieu dans le tube séminifère sous
de couples infertiles à travers le monde vation testiculaire nécessaire à la produc- la dépendance obligatoire et concomi-
atteindrait des valeurs comprises entre 50 tion de spermatozoïdes : il s’agit là d’une tante des deux gonadotrophines hypophy-
et 130 millions [1-3]. Au sein d’un couple, cause dite «pré-testiculaire»; 2) Des mala- saires. FSH stimule directement la cellule
l’infertilité peut être d’origine exclusi- dies primitivement testiculaires altérant le de Sertoli (CS) mais LH agit aussi sur la
vement féminine ou masculine mais être déroulement de la spermatogenèse. 3) Des CS : elle le fait de manière indirecte en
aussi, souvent, la conséquence d’une affections ou lésions empêchant l’évacua- stimulant la production locale de testos-
hypofertilité des 2 membres du couple qui, tion des spermatozoïdes en dehors du tes- térone qui agit, de façon paracrine, sur le
par synergie, altére leur capacité à pro- ticule, causes dites «post-testiculaires» ou récepteur aux androgènes exprimé dans
créer. La contribution de l’homme dans par obstacle. les CS. Cette double influence hormo-
l’infertilité d’un couple est très variable, A côté de ces principaux mécanismes, nale entraîne une prolifération puis une
de totale à partielle. Une composante mas- il reste des infertilités masculines dites maturation des CS [4]. Les CS stimulées
culine serait en cause dans 20 à 70% des « idiopathiques » où l’étiologie est diffi- vont à leur tour déclencher la production
cas en fonction des séries [3]. Ces simples cile à identifier avec les outils diagnos- locale de messagers (facteurs de trans-
données expliquent pourquoi l’évalua- tiques actuels mais qui relèvent possible- cription... etc) qui activent, par un méca-
tion de l’homme doit être, non seulement ment d’un des mécanismes ci-dessus. nisme paracrine, la lignée germinale.
systématique mais aussi très soigneuse, Grâce à cette double stimulation hormo-
et cela dans tous les cas d’infertilité du Causes «pré-testiculaires» nale (FSH+LH), se met en place la mul-
couple, y compris si la femme semble, à tiplication et le renouvellement des cel-
première vue, la principale responsable. La fertilité masculine suppose qu’un lules souches (spermatogonies) puis leur
De la même manière, même si la cause de homme soit capable à la fois de produire différenciation en spermatocytes qui les
l’infertilité du couple semble être essen- des spermatozoïdes et d’avoir une vie conduit successivement aux divisions
tiellement masculine, une exploration sexuelle normale. Ces deux conditions méiotiques puis à la différentiation ter-
de la partenaire sera systématique pour dépendent de l’intégrité des fonctions tes- minale en spermatozoïdes matures (sper-
déceler une anomalie non apparente. Il ne ticulaires endocrine et exocrine, contrôlées miogenèse) et enfin à leur excrétion dans
faut pas non plus oublier que l’âge de la par les gonadotrophines hypophysaires. la lumière des tubes séminifères (sper-
conjointe est un élément essentiel du pro- La fonction testiculaire endocrine com- miation) [5]. On comprend ainsi que tout
nostic même quand la responsabilité mas- prend la synthèse des stéroïdes sexuels déficit profond en gonadotrophines hypo-
culine est déterminante. par les cellules de Leydig. Elle est res- physaires, quelle qu’en soit la cause
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(Tableau 1), puisse à la fois être respon- Tableau 1. Étiologie des hypogonadismes hypogonadotrophiques congénitaux (HHC)
sable d’un hypogonadisme et d’une infer- et acquis (HHA) responsables d’infertilité par atteinte pré-testiculaire.
tilité par interruption de la production tes- Hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux (HHC)
ticulaire de spermatozoïdes [6-8]. Parmi • HHC normosmique isolé
ces nombreuses causes, signalons tout - Mutations de GNRH1, GNRHR, KISS1, KISS1R, TAC3, TACR3
particulièrement, le dopage, par utilisa- • Syndrome de Kallmann (= HHC + anosmie/hyposmie)
tion de testostérone et/ou de stéroïdes ana- - Mutations de KAL1 (ANOS1), FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, WDR11, CHD7, SEMA3A,
bolisants chez les sportifs ou les «body- SOX10, FEZF1, IL17RD, FGF17
builders». Ces stéroïdes inhibent, par • Hypopituitarisme congénital (interruption de tige et autres...)
rétrocontrôle négatif, les gonadotro-
phines hypophysaires ce qui conduit à Hypogonadismes hypogonadotropes acquis (HHA)
une azoospermie avec hypotrophie testi- • Tumeurs de la région hypothalamo-hypophysaire
culaire en cas d’utilisation prolongée et à - Crâniopharyngiome
fortes doses. Hormis ces cas de dopage, - Adénomes hypophysaires
les hypogonadismes hypogonadotropes - Dysgerminomes, gliomes
peuvent être diagnostiqués par la baisse
• Processus infiltratifs hypothalamo-hypophysaires
simultanée de la testostérone et des gona- - Hémochromatose juvénile et post trasfusionnelle
dotrophines LH et FSH [6-8]. - Hypophysite ou infundibulite
- Sarcoïdose
Causes testiculaires - Histiocytose
La production quantitativement et • Iatrogéniques et traumatiques
qualitativement normale de spermato- - Chirurgie de la région hypothalamo-hypophysaire
zoïdes à partir des cellules souches sper- - Radiothérapie hypophysaire ou encéphalique
matogoniales est aussi, indépendamment - Traumatisme crânien
de sa régulation hormonale, un processus
• Fonctionnels
extrêmement complexe et vulnérable [6]. - Hyperprolactinémie
Des maladies très nombreuses et variées - Carence nutritionnelle (anorexie mentale, maladies chroniques, activité physique
peuvent l’affecter (Tableau 2). La sper- excessive)
matogenèse fait intervenir l’expression - Hypercortisolisme, tumeurs féminisantes
testiculaire d’un nombre considérable de - Causes médicamenteuses (androgènes, anabolisants, oestroprogestatifs, agonistes de la
gènes dont seule une poignée est à ce jour GnRH, corticoïdes)
connue pour être impliquée comme cause - Bloc en 21 hydroxylase avec sécrétion excessive de progestérone et de
génétique de certaines infertilités mascu- 17-OH-progestérone
lines [6, 9]. Des mutations ou des délé-
tions de certains de ces gènes peuvent
ainsi être responsables d’une altération de
la spermatogenèse suite à une interruption et AZFc où se trouvent de nombreuses qui empêchent la stimulation des cellules
d’une ou de plusieurs étapes de la cascade séquences d’ADN répétées qui prédis- de Sertoli par cette gonadotrophine [13],
conduisant à la formation d’un spermato- posent à la survenue de délétions [9-12]. ou encore les mutations de TEX11, un gène
zoïde haploïde à partir d’une spermatogo- Celles-ci entraînent la perte d’un nombre situé dans le chromosome X et impliqué
nie diploïde. Parmi les anomalies géné- variable de gènes nécessaires à la produc- dans la méiose des cellules germinales [14].
tiques les plus fréquentes et les mieux tion des spermatozoïdes. Les micro-délé- La spermatogenèse testiculaire peut
connues, citons les micro-délétions du tions les plus fréquentes concernent la être aussi être directement et drastique-
bras long du chromosome Y (Figure 1) région AZFc. Elles toucheraient près d’un ment affectée par des anomalies chro-
qui sont trouvées chez plus de 10% des homme sur 2300 [9-12]. Elles sont à l’ori- mosomiques touchant les gonosomes
hommes avec azoospermie non obstruc- gine d’une perte plus ou moins impor- (chromosomes sexuels X ou Y) ou les
tive et chez près de 5% des hommes avec tante des 4 copies du gène DAZ (Delete autosomes [9, 15, 16]. Ainsi, dans le syn-
oligospermie extrême [9-12]. Ces micro- in AZoospermia) qui sont nécessaires, drome de Klinefelter (SK) le chromosome
délétions entraînent des pertes, plus ou dans leur ensemble, à la spermatogenèse. X surnuméraire induit une altération du
moins importantes, de la région située en D’autres causes monogéniques très rares renouvellement des cellules souches sper-
Yq11 appelée AZF (pour AZoospermia altérant la spermatogenèse ont été mises matogoniales et une apoptose des sperma-
Factor) (Figure 1). Dans cette région sont en évidence (Tableau 2). Citons les excep- togonies, ce qui provoque une interruption
situés 3 locus appelés AZFa (comprenant tionnelles mutations du récepteur de la précoce de la spermatogenèse à un stade
les gènes USP9Y et DBY/DDX3Y), AZFb FSH, découvertes il y a près de 20 ans et pré-méiotique [17]. Le SK est une cause
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Tableau 2. Infertilités masculines par anomalie testiculaire d’origine
chromosomique, génétique ou lésionnelle.
Chromosomiques
Klinefelter (XXY)
Anomalies du chromosome Y (Y isodicentrique)
Hommes XX (SRY + ou -)
Translocations et inversions
AZFa
Génétiques P8
Microdélétions du bras long du chromosome Y (régions AZF)
Insensibilité très partielle aux androgènes (MAIS) P7
P6
Mutation du récepteur de la FSH
Mutation de TEX11 P5
P4
AZFb
Lésions testiculaires congénitales P3
P2
Cryptorchidie
AZFc
P1
Dysgénésies gonadiques à phénotype masculin
Anomalies qualitatives des spermatozoïdes
Globozoospermie
Syndrome de Kartagener (cils immobiles)
Macrocéphales
Lésions acquises
Figure 1. Vision schématique du chromosome
Traumatisme scrotal Y avec les régions AZF. Des micro-délétions
Orchidectomie entraînent des tableaux d'azoospermie sécrétoire
Torsion testiculaire (AZFa, AZFb, AZFc) ou des oligospermies
Oreillons extrêmes (AZFc).
Orchites infectieuses
Radiothérapie dans le cadre plus complexe d’une anoma-
Chimiothérapie lie globale du développement sexuel, est
Inclusions surrénaliennes intra-testiculaires (Bloc 21-hydroxylase classique) associée, lorsqu’elle est sévère et bilaté-
rale, à des atteintes partielles (oligosper-
Idiopathiques mie) ou complètes (azoospermie) de la
Oligospermies, oligoa-asthénos-tératospermie spermatogenèse [19]. La cryptorchidie est
un symptôme dont les causes peuvent être
Causes supposées multiples, associant de façon variable des
Varicocèle (stade 3) composantes génétique, développemen-
Auto-immunes tale et environnementale (19). On ne sait
pas encore clairement si la cryptorchidie
est directement responsable de l’altéra-
majeure d’infertilité masculine puisque vaccinale, peuvent se compliquer d’une tion de la spermatogenèse ou si l’ectopie
trouvée chez près de 15% des hommes orchido-épididymite parfois bilatérale testiculaire et l’atteinte de la production de
azoospermiques [18]. Au plan phénoty- avec comme séquelle, lorsqu’elle survient spermatozoïdes sont simplement les deux
pique, le SK est associé à une hypotrophie chez l’adulte, une altération sévère de la facettes d’une même maladie testiculaire
testiculaire majeure et parfois à un hypo- spermatogenèse pouvant aller jusqu’à «dysgénétique».
gonadisme avec gynécomastie [15]. l’azoospermie et l’atrophie testiculaire.
A côté des causes génétiques et chro- Les traumatismes testiculaires de toute Causes «post-testiculaires» par obstacle
mosomiques, la spermatogenèse peut être nature (traumatisme scrotal, torsion tes- des voies excrétrices
affectée considérablement et directement ticulaire...) peuvent aussi provoquer une
par des agressions physiques, chimiques et altération profonde de la spermatogenèse. Pour pouvoir féconder naturellement
infectieuses. Rappelons certaines chimio- Citons aussi les stérilités consécutives à un ovocyte expulsé dans les trompes après
thérapies anticancéreuses, la radiothérapie des orchidectomies pour cancer testicu- l’ovulation, les spermatozoïdes produits
touchant la sphère pelvienne/scrotale. Les laire qui posent, de façon aiguë, le pro- dans le testicule doivent être mobiles, tra-
oreillons, maladie qui émerge à nouveau blème de la préservation de la fertilité. verser l’ensemble des voies excrétrices
du fait de la diminution de la couverture La cryptorchidie, qu’elle soit isolée ou masculines et finalement être déposés
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Figure 2. Vue anatomique schématique du trajet suivi par les spermatozoïdes depuis la libération dans la lumière des tubes séminifères jusqu'a l'expulsion lors de
l'éjaculation.
dans le vagin après éjaculation lors d’un rete testis, en cas de processus expansif au et les ligatures involontaires des déférents
rapport sexuel (Figure 2A et 2B). niveau du hile testiculaire, comme dans le lors de chirurgies pour hernie inguinale.
Après leur libération dans la lumière cas des inclusions surrénaliennes intra-tes- Enfin tout processus infectieux des voies
des tubes séminifères pendant la sper- ticulaires observées chez certains hommes excrétrices peut potentiellement entraîner
miation, les spermatozoïdes produits porteurs de formes classiques de bloc en des lésions suivies de séquelles à type obs-
convergent vers les le rete testis au niveau 21 hydroxylase [20]. Une cause majeure tacle même si leur prévalence est discutée
du hile testiculaire. Ils se dirigent ensuite, d’obstacle post-testiculaire est l’agénésie dans la littérature. Elles concerneraient
via les canaux efférents, vers la tête de bilatérale des canaux déférents (ABCD) particulièrement les canaux éjaculateurs
l’épididyme où ils confluent vers le canal [21]. Il s’agit d’une maladie génétique situés au niveau prostatique.
épididymaire qui traverse le corps de l’épi- autosomique récessive fréquente (http://
didyme pour ensuite donner naissance au www.cftrscience.com) liée à des muta- Infertilités masculines idiopathiques
canal déférent au niveau de la queue de tions bi-alléliques du gène CFTR (Cystic
l’épididyme (Figure 2A et B). Les défé- Fibrosis Transmembrane Conductance Elles seraient à l’origine de près
rents traversent le canal inguinal pour se Regulator) qui est aussi responsable de de 50% des infertilités [3, 9]. Il s’agit
diriger, au niveau prostatique, vers les la mucoviscidose. Cette dernière maladie d’hommes ayant une fonction gonado-
canaux éjaculateurs qui naissent après la qui affecte le poumon, les glandes sudo- trope normale et chez qui l’exploration
jonction des vésicules séminales (Figure ripares, le tube digestif et le pancréas est des voies excrétrices n’a pas permis de
2B). Au moment de l’éjaculation, l’en- provoquée par la présence de 2 mutations mettre en évidence d’obstacle. Chez
semble du liquide séminal, comprenant les sévères de CFTR alors que l’ABCD iso- ces patients le caryotype et les explo-
spermatozoïdes et les sécrétions des vési- lée est la conséquence d’une mutation rations génétiques de première ligne
cules séminales et prostatiques est conduit sévère associée à une mutation mineure ne montrent pas d’anomalie (voir plus
vers l’urètre prostatique après passage de CFTR. Etant donné la très grande fré- loin). Les altérations de la spermatoge-
dans les canaux éjaculateurs. La fermeture quence des porteurs asymptomatiques nèse testiculaire sont fréquentes, ce qui
concomitante du sphincter vésical asso- (près de 1/30) dans la population générale suggère une maladie primitivement tes-
cié à un péristaltisme des muscles lisses française, une anomalie de CFTR chez la ticulaire. Il est possible que bon nombre
assure l’expulsion du liquide séminal vers partenaire d’un patient avec ABCD sera de ces atteintes de la spermatogenèse
l’urètre pénien puis à travers l’orifice du systématiquement recherchée dans le soient d’origine génétique (peut être
méat urétral. cadre du conseil génétique. aussi épigénétique) soit par des méca-
Tout ce cheminement peut être le siège Parmi les obstacles post-testiculaires, nismes monogéniques classiques soit
d’obstacles (Tableau 3). Ils peuvent être il faut citer les ligatures volontaires des par des mécanismes oligogéniques ou
testiculaires (c’est rare) : au niveau du déférents pratiquées lors des vasectomies multigéniques.
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Tableau 3. Infertilités masculines par anomalie "post-testiculaire"
Génétiques
• Agénésie bilatérale des canaux déférents par mutation du gène CFTR, aussi responsable
de la mucoviscidose (sans malformation rénale)
• Agénésie des déférents avec agénésie rénale unilatérale
• Syndrome de Young (sinusites, infection pulmonaires, et azoospermie, CFTR normal)
Acquises
• Compression du rete-testis
- inclusions surrénaliennes intra-testiculaires (Bloc 21-hydroxylase)
- infectieuses
• Obstruction idiopathique de l'épididyme
• Obstruction des canaux déférents
- Post vasectomie volontaire
- Cure chirurgicale d'hernie inguinale avec ligature des déférents
• Obstruction des canaux éjaculateurs (infectieuse) Figure 3. Orchidomètre de Prader permettant
• Anomalies fonctionnelles de l'éjaculation d'évaluer le volume testiculaire en consultation
- Neuropathie diabétique
- Traumatisme de la moelle épinière génitaux internes, à condition que cet exa-
- Sclérose en plaques men morphologique soit réalisé par des
- Lésions neurologiques chirurgicales par curage ganglionnaire retro-péritonéal radiologues ou urologues experts.
Le spermogramme
Exploration initiale gynécomastie, un aspect gynoïde ou une
diminution de la pilosité et des masses Il est l’examen clé d’un homme sus-
Interrogatoire musculaires. pecté d’infertilité et doit être obligatoire
Un examen orienté et soigneux de la devant toute infertilité du couple, qu’elle
Il vise à recueillir des données du passé verge, de la région pelvienne et inguinale soit supposée d’origine féminine ou mas-
familial ou personnel en faveur de causes et du contenu intra scrotal sera réalisé. Il culine [22]. Il faut expliquer à un patient
évidentes d’infertilité. Au niveau familial, vise essentiellement à évaluer le volume non averti que cet examen nécessite de
il peut s’agir d’autres cas chez des appa- testiculaire qui est un élément clé du dia- réaliser une masturbation au laboratoire.
rentés. Au niveau personnel, l’ensemble gnostic et peut aussi avoir un impact pro- Ce laboratoire doit être accrédité pour
des antécédents pathologiques pouvant nostique. Cette évaluation est facilitée la réalisation de cet examen de façon
prédisposer à une altération de la fertilité par l’utilisation d’un orchidomètre de à garantir sa fiabilité. Une abstinence
seront notés (traitement de cancers, chirur- Prader (Figure 3). La consistance des tes- sexuelle de 3 jours est demandée avant sa
gie de la sphère génitale). On recherchera ticules est notée. Les testicules doivent réalisation. Il est de même recommandé de
une éventuelle consanguinité. La sexualité être fermes et une diminution de la fer- ne pas faire cet examen pendant ou dans
du couple sera aussi évaluée systématique- meté témoigne souvent d’une maladie tes- les 3 mois qui suivent une affection inter-
ment pour écarter des dysfonctionnements ticulaire. La taille et la morphologie de currente qui pourrait altérer la qualité sper-
évidents et, chez l’homme, on dépistera un la verge sont précisées pour écarter toute matique de façon non spécifique et réver-
trouble de l’érection ou l’absence d’éja- anomalie, par exemple un micropénis ou sible. Les principaux paramètres mesurés,
culation. L’interrogatoire cherchera toute un hypospadias. On cherche systématique- avec leur valeurs normales de référence
prise médicamenteuse pouvant perturber ment des cicatrices au niveau des organes établies par l’OMS [23], sont indiqués
la fertilité en particulier des traitements génitaux et des orifices inguinaux (inter- dans le Tableau 4 ainsi que les princi-
inopinés par des androgènes ou des anabo- vention pour cryptorchidie ou cure chirur- pales anomalies observées. Les éléments à
lisants. gicale d’hernie). Lorsqu’on a l’habitude prendre en considération en première ligne
de l’examen clinique de la sphère géni- sont tout d’abord la concentration sper-
Examen clinique tale masculine on cherche un varicocèle matique, mais aussi le volume de l’éja-
important, on vérifie la présence et l’inté- culat, le pourcentage de spermatozoïdes
Il vise tout d’abord à vérifier le bon grité des canaux déférents et l’intégrité du vivants (vitalité) et mobiles (mobilité).
développement pubertaire et à écarter corps de l’épididyme. Les médecins moins L’analyse morphologique des spermato-
toute maladie, anomalie ou malforma- expérimentés dans ce domaine peuvent zoïdes permet d’évaluer le pourcentage
tion générale. On cherchera des signes vérifier l’intégrité de ces structures grâce respectif de formes normales et anor-
cliniques d’hypogonadisme comme une à l’échographie du scrotum et des organes males. Si ces dernières sont très augmen-
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causes peuvent être diverses, aussi bien
Tableau 4. Valeurs normales du spermogramme acquises suite à un déficit gonadotrope
selon l’OMS (modifié en 2010) ou une agression physique, chimique ou
Paramètre Valeurs normales Définition de l’anomalie infectieuse du testicule que secondaires à
des anomalies chromosomiques ou géné-
Volume 1,5 à 6 mL < 1,5 mL à hypospermie tiques. Une OAT n’est pas, en soi, un dia-
> 6 mL à hyperspermie gnostic mais simplement un symptôme
qui nécessite une enquête étiologique.
pH 7,2 - 8 La présence de leucocytes dans le
liquide séminal est physiologique, mais
> 15 millions/mL 0 à azoospermie leur nombre ne doit pas dépasser 1x106.
Concentration < 15 millions à oligospermie Un nombre anormalement élevé doit faire
> 39 millions/ éjaculat > 200 millions à polyspermie évoquer une infection à bas bruit, d’autant
plus que le volume de l’éjaculat est réduit,
Mobilité > 30% de mobilité progressive < 30%à Asthénospermie et faire pratiquer une spermoculture, de
(a+b) façon à tenter d’identifier le germe et à
proposer un traitement antibiotique adapté
OMS-1999 : ≥ 30% de OMS-1999 (classification David) : [22, 23]. Dans ce contexte une échogra-
formes typiques (selon la < 30% à tératospermie phie scrotale et des organes génitaux
Morphologie classification David) internes (OGI) est souvent utile pour déce-
OMS-2010 : ≥ 4% de OMS-2010 (classification Kurger) : ler des lésions séquellaires sur l’appareil
formes typiques (selon la < 4% à tératospermie excréteur et les glandes annexes (prostate
classification Kurger) et vésicules séminales).
Quand on suspecte une azoospermie
Vitalité > 58% de formes vivantes < 58 à nécrospermie par obstacle, l’analyse de certains mar-
queurs biochimiques du sperme a été
proposée, de façon à préciser le niveau
Agglutinats Absence. d’un éventuel obstacle (épididyme, vési-
cules séminales ou prostate). Mais cette
Leucocytes < 1 million/mL > 1 million à leucospermie approche n’a jamais été sérieusement vali-
dée au plan diagnostique et il faut bien
admettre que cet examen est rarement
tées on parle de tératospermie. A partir de culat a une valeur d’orientation lorsqu’il est décisif. Ces limites expliquent qu’il ne soit
cette analyse est établi un premier «phéno- réduit. Il suggère la présence d’un obstacle, pas recommandé au niveau international.
type spermatique», essentiel pour préci- une hypoplasie des vésicules séminales ou De plus, la diffusion de l’échographie des
ser le pronostic. Les anomalies observées plus rarement un hypogonadisme ou une OGI, pouvant être réalisée en même temps
au spermogramme doivent être considé- insensibilité aux androgènes [24]. que l’échographie scrotale, et dont les per-
rées comme un symptôme dont les causes En cas d’azoospermie chez un homme formances techniques ce sont améliorées
peuvent être multiples, les thérapeutiques atteint de diabète ancien, surtout s’il y a de façon très significative parallèlement à
diverses et les pronostics variables. Ainsi, d’autres atteintes neurovégétatives, on l’accumulation d’expertise par les radiolo-
par exemple, devant une azoospermie le cherchera une éjaculation rétrograde par gues spécialisés [26] ont contribué à l’ob-
pronostic peut être excellent si la cause est anomalie du sphincter de l’urètre vésical. solescence de cet examen complémentaire
un hypogonadisme hypogonadotrope, très La présence de spermatozoïdes dans les ancien.
bon en cas d’obstacle au niveau des défé- urines après un rapport sexuel ou une mas-
rents mais mauvais en cas de microdélé- turbation est très évocatrice de ce diagnos- Exploration hormonale
tion de AZFa [10-12]. tic [25].
Avant de conclure à une réelle azoosper- Chez un nombre important d’hommes L’exploration hormonale de base chez
mie, le sperme doit subir une ultracentrifu- consultant pour infertilité, on détecte des un homme infertile comprend au mini-
gation de façon à déceler d’éventuels sper- atteintes à la fois quantitatives (oligosper- mum un dosage de la FSH, de la LH et de
matozoïdes non visualisés lors du comptage mie) et qualitatives avec des anomalies de la testostérone totale circulantes.
standard (cryptozoospermie) [22, 23]. La la mobilité (asthénospermie) et des formes Cette exploration de première ligne est
découverte d’éventuels spermatozoïdes anormales (tératospermie), on parle alors essentielle car elle permet de dépister un
dans le culot de centrifugation peut avoir d’oligo-asthéno-tératospermie, désignée grand nombre d’atteintes primitivement
une importance cruciale au plan thérapeu- souvent par le sigle « OAT ». Là encore, testiculaires (insuffisances testiculaires
tique (voir plus loin). Le volume de l’éja- il s’agit d’un profil spermatique dont les primitives, ITP) responsables d’azoosper-
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mie, d’oligospermie ou d’OAT. Un grand diffusion croissante ainsi que par une en réalité, déjà été réalisée au moment du
nombre d’ITP se traduisent en effet par meilleure connaissance de la sémiologie diagnostic. Mais il faut rappeler, lorsque
une élévation anormale de la FSH (sou- échographique des testicules et des OGI par la procréation est envisagée, les consé-
vent associée à une baisse de l’inhibine les praticiens prenant en charge ces patients. quences des anomalies génétiques identi-
B circulante), ce qui permet déjà de pré- Des experts plus sceptiques insistent sur sa fiées.
ciser le niveau testiculaire de l’atteinte et redondance par rapport un examen clinique Lorsqu’on suspecte une anomalie pri-
d’écarter les causes pré- et post-testicu- spécialisé bien conduit et par l’absence de mitivement testiculaire et qu’une cause
laires évoquées plus haut. critères diagnostiques consensuels clairs lésionnelle ou toxique, un HH et un obs-
Ces dosages hormonaux permettent pour identifier des causes d’infertilité tacle ont été écartés, l’exploration débute
aussi de dépister de façon efficace les déterminées [26]. Ils rappellent qu’il n’y a par la réalisation d’un caryotype et ce
hypogonadismes hypogonadotropes (HH) pas de réelle plus-value diagnostique pour d’autant plus qu’une hypotrophie testicu-
qui n’auraient pas déjà été évoqués par les causes pré-testiculaires et testiculaires, laire a été constatée [18, 22]. Il permettra
l’interrogatoire et/ou l’examen clinique ce qui est effectivement difficile à réfuter. de diagnostiquer aisément un syndrome
[6-8]. Dans les HH avec oligospermie ou Ainsi par exemple, la mesure du volume de Klinefelter ou une autre anomalie des
azoospermie, la formule hormonale est testiculaire par l’orchidomètre de Prader est gonosomes ou des autosomes [18, 22].
souvent caricaturale et associe une baisse en général fiable et l’échographie testiculaire Si cet examen cytogénétique est normal
simultanée, nette, à la fois de la FSH, de n’apportera ici qu’une confirmation. chez un sujet souffrant d’azoospermie ou
la LH et de la testostérone. Dans ce cas, Plusieurs sociétés savantes européennes ont d’oligospermie extrême, une recherche
plutôt rare chez les hommes consultant entrepris d’évaluer les réels avantages de de micro-délétions de la région AZF sera
pour une infertilité, les dosages précédents l’échographie et sa place dans la démarche entreprise [10-12]. Cette exploration de
seront complétés par un dosage de la pro- diagnostique. En attendant l’échographie, première ligne est assez consensuelle au
lactine, une évaluation de l’ensemble des lorsqu’elle est réalisée par des spécialistes niveau international. En revanche l’explo-
fonctions hypophysaires et par la réalisa- compétents, reste parfois un complément ration génétique de deuxième ligne, en cas
tion d’une IRM de la région hypophysaire. utile de l’examen clinique, surtout quand d’atteinte primitive de la spermatogenèse
Devant une azoospermie ou une oli- il est effectué par un clinicien peu entraîné. testiculaire, fait encore l’objet de discus-
gospermie extrême, l’exploration hormo- Cet examen peut ainsi apporter des sions et cela pour plusieurs raisons. D’une
nale (dosages de FSH, LH et testostérone) renseignements utiles en cas de suspicion part, dans la quasi totalité des centres hos-
peut être normale. Ce profil écarte com- d’azoospermie par obstacle et peut déceler pitaliers français, ce type d’analyse géné-
plètement une cause pré-testiculaire (HH) facilement une agénésie des déférents ou tique spécialisée, centrée sur l’infertilité
mais ne permet de pas toujours de tran- une anomalie anatomique des vésicules masculine, n’est pas disponible. De plus,
cher entre une cause testiculaire (anomalie séminales ou de la région prostatique et on ignore actuellement quel algorithme
sécrétoire) et un obstacle post-testiculaire. des canaux éjaculateurs. diagnostique génétique proposer. En effet,
Ainsi, par exemple, un patient présentant à part quelques exceptions (AZFa, AZFc
une micro-délétion du chromosome Y Exploration cytogénétique ou TEX11), la relation entre l’histologie
au niveau de AZFc et un autre présentant et génétique testiculaire et certaines anomalies géné-
une ABCD peuvent présenter une formule tiques n’est pas toujours claire. D’autre
hormonale normale similaire [12, 22]. Cette exploration ne sera réalisée part, hormis les micro-délétions du bras
C’est l’association de l’examen clinique qu’après classification de l’anomalie en long de l’Y, on ne connaît pas la préva-
et de l’échographie qui permettra de sépa- cause: pré-testiculaire, testiculaire ou post- lence des autres anomalies génétiques
rer ces 2 éventualités, qui, de toute façon, testiculaire [12, 22]. chez les hommes infertiles avec altération
seront confirmées par des examens géné- En présence d’un hypogonadisme primitive de la spermatogenèse. Cette
tiques orientés (voir plus loin). hypogonadotrophique, une analyse géné- méconnaissance rend difficile le déploie-
tique sera demandée en présence d’élé- ment de pratiques acceptables d’un point
L’échographie scrotale ments suggérant son caractère congénital de vue médico-économique. Ces limites
(HHC): absence de développement puber- seront peut-être progressivement réso-
et des organes génitaux
taire, micropénis et cryptorchidie [7, 8]. Il lues avec une meilleure connaissance
internes en est de même si l’HH est associé à une des gènes responsables et des relations
Même si ses performances diagnostiques anosmie. Dans ces cas seront analysés génotype-phénotype et par l’implémen-
ont été insuffisamment évaluées, cet examen les gènes responsables d’HHC (Tableau tation de techniques de séquençage de
non invasif est de plus en plus utilisé dans 1) avec une priorité pour ceux ayant une nouvelle génération (NGS) de type
l’évaluation des hommes infertiles [26]. Cet transmission autosomique dominante exome ciblé. Cette approche permettra
engouement s’explique, par l’amélioration (FGFR1, SOX10, CHD7) [27] où la mala- d’analyser simultanément des dizaines
spectaculaire des images obtenues avec die risque d’être transmise à la descen- de gènes sélectionnés et validés à partir
des sondes de haute fréquence et, par la dance. Chez ce type de patient avec HHC, d’un seul prélèvement et ce, à un coût rai-
baisse du prix des appareils et donc leur le plus souvent l’exploration génétique a, sonnable.
Janvier-Février 2016 VOL 80 MCED www.mced.fr 35atelier
Enfin, en cas d’azoospermie par obs- vérifié l’absence de spermatozoïdes sur
tacle secondaire à une agénésie bilatérale le culot de centrifugation, et en l’absence Jacques Young
Service d'Endocrinologie
des déférents (ABCD), une analyse du de facteur féminin péjoratif insurmon- et Maladies de la Reproduction,
gène CFTR sera réalisée (12,21,22). On table, on pourra proposer une biopsie tes- Hôpital Bicêtre.Assistance Publique-Hôpitaux de Paris,
débutera par la recherche des mutations ticulaire pour tenter d’extraire des sper- Université Paris Sud
INSERM U 1185.
les plus fréquentes au moyen de kits com- matozoïdes testiculaires (technique dite mail: jacques.young@aphp.fr
merciaux largement disponibles, puis on TESE pour Testicular Sperm Extraction)
poursuivra l’analyse de ce gène, si le dia- en vue d’une injection d’un spermatozoïde
gnostic d’ABCD est suffisamment solide, dans le cytoplasme de l’ovocyte (ICSI Références
après accord des laboratoires spéciali- pour Intra-Cytoplasmic Sperm Injection) 1. Mascarenhas MN, et al. PLoS Med 2012 ; 9:1.
sés. Cette analyse est cruciale du fait du (28). Cette approche est même possible 2. Rutstein SO & Shah IH. DHS Comparative
R e p o r t s N o . 9 . G e n eva : Wo r l d H e a l t h
risque élevé de transmission à la descen- en cas d’hypotrophie testiculaire majeure Organization, 2004.
dance d’une mucoviscidose compte tenu comme celle du syndrome de Klinefelter 3. Agarwal A, et al. Reprod Biol Endocrinol 2015;
de la fréquence très importante des sujets [15, 16, 30]. En cas d’oligospermie (sou- 13:37.
4. Trabado S, et al. Ann Endocrinol (Paris) 2014 ;
sains porteurs de mutations à l’état hété- vent en fait d’OAT), plusieurs approches 75:79.
rozygote. La découverte de mutations de peuvent être utilisées, soit une insémina- 5. Griswold MD. Physiol Rev 2016 ; 96:1-17.
CFTR impose un conseil génétique du tion intra utérine si le nombre de sperma- 6. Salenave S, et al. Ann Endocrinol (Paris) 2012 ;
73:141.
couple [21]. tozoïdes est suffisant [29], soit une fécon- 7. Young J. J Clin Endocrinol Metab. 2012 ;
D’une façon générale, toute suspicion dation in vitro s’il sont présents en nombre 97:707.
d’une cause génétique de l’infertilité mas- très restreint. 8. Boehm U, et al. Nat Rev Endocrinol 2015; 11 :
547-64.
culine, quel qu’en soit le mécanisme, doit Lorsqu’un obstacle post-testiculaire 9. Krausz C, et al. Reproduction 2015 ; 150:R159.
conduire à un conseil génétique au cours est en cause des prélèvements de sperma- 10. Pryor JL, et al. N Engl J Med 1997 ; 336:534.
duquel sera expliqué au couple le risque tozoïdes au niveau de l’épididyme per- 11. Sadeghi-Nejad H & Oates RD. Curr Opin Urol
2008 ; 18:628.
potentiel de transmission d’une mala- mettent dans la plupart de cas d’obtenir un 12. Krausz C, et al. Andrology 2014 ; 2:5.
die. Etant donné l’évolution rapide de la succès après une fécondation in vitro [31]. 13. Tapanainen JS, et al. Nat Genet 1997 ; 15:205.
découverte de nouveaux gènes, une veille Il faut cependant reconnaître que la 14. Yatsenko AN, et al. N Engl J Med. 2015 ;
372:2097.
scientifique s’impose aux équipes prenant méconnaissance du mécanisme précis 15. Nieschlag E, et al. Ann Endocrinol (Paris)
en charge ces patients. d’une infertilité masculine n’empêche 2014 ; 75:88.
16. Plotton I, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015 ;
cependant pas de proposer un traitement 100:961.
Relation entre le mécanisme efficace. 17. Oates RD. Fertil Steril 2012 ; 98:266.
18. Ghorbel M, et al. J Assist Reprod Genet
de l’infertilité masculine 2012 ; 29:451.
et la prise en charge Conclusion 19. Virtanen HE & Toppari J. Endocrinol Metab
Clin North Am 2015 ; 44:751.
thérapeutique En présence d’une infertilité mas- 20. Bry-Gauillard H, et al. N Engl J Med 2014 ;
371:2042.
culine, le défi est double : satisfaire une 21. Yu J, et al. Hum Reprod 2012 ; 27:25.
demande de procréation pressante du 22. American Urological Association. The evalua-
Le traitement de première ligne d’une couple, et mener un diagnostic étiolo- tion of the azoospermic male: AUA best prac-
tice statement. 2011 (https://www.auanet.org/
infertilité masculine doit toujours être gique. Le spermogramme est à la base common/pdf/education/clinical-guidance/
déterminé de façon rationnelle, en fonc- de l’exploration de toute infertilité du Male-Infertility-b.pdf).
tion du mécanisme en cause. couple, même si celle-ci semble liée à 23. WHO. WHO Laboratory Manual for the
Examination and Processing of Human Semen.
Lorsque l’infertilité est la conséquence une pathologie féminine. La recherche 5th ed.Geneva: World Health Organization,
d’un déficit en gonadotrophines hypophy- étiologique vise à dépister une cause pré- 2010.
saires, le traitement fait appel à l’adminis- testiculaire, une anomalie testiculaire ou 24. Massin N, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2012 ;
77:593.
tration conjointe de FSH et hCG. C’est la un obstacle post-testiculaire. Cette explo- 25. Gaunay G, et al. Endocrinol Metab Clin North
seule cause d’infertilité masculine où ce ration permet de comprendre le méca- Am 2013 ; 42:899.
26. Lotti F & Maggi M. Hum Reprod Update. 2015
traitement médical a fait la preuve d’une nisme de l’infertilité et de proposer un ; 21:56.
indiscutable efficacité et donc sa seule traitement adapté. Souvent, l’enquête 27. Sarfati J, et al. Orphanet J Rare Dis 2015 ;
indication sérieuse [6- 8]. étiologique n’est pas concluante mais 10:71.
28. Van Peperstraten A, et al. Cochrane Database
Le traitement des infertilités d’ori- cela n’empêche pas de proposer un traite- Syst Rev 2008 ; 16:CD002807.
gine testiculaire est variable en fonction de ment efficace. En cas d’infertilité mascu- 29. Bensdorp AJ, et al. Cochrane Database Syst Rev
nombreux paramètres. Le plus important line, le succès des thérapeutiques dépend 2007 ; 18:CD000360.
30. Greco E, et al. Hum Reprod 2013 ; 28:1155.
concerne la sévérité de l’atteinte sperma- en grande partie de la fertilité de la parte- 31. Wosnitzer MS & Goldstein M. Urol Clin North
tique. En cas d’azoospermie, après avoir naire et de son âge. Am 2014 ; 41:83.
36 Janvier-Février 2016 VOL 80 MCED www.mced.frVous pouvez aussi lire
