Intérêt du blocage des récepteurs de l'angiotensine II dans le traitement de l'hypertension artérielle : analyse des résultats de l'étude VALUE ...
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P harmacologie
Pharmacologie
Intérêt du blocage des récepteurs de l’angiotensine II
dans le traitement de l’hypertension artérielle :
analyse des résultats de l’étude VALUE
Interest of angiotensin II receptor blockade in the treatment of hypertension:
analysis of VALUE study results
● ● C. Fougerou*, E. Bellissant*
RÉSUMÉ SUMMARY
L’étude VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use The VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use
Evaluation) a été conçue pour comparer l’efficacité d’un Evaluation) study was designed to compare the efficacy of
antagoniste des récepteurs AT1 de l’angiotensine II, le an angiotensin II AT1 receptor antagonist, valsartan, to that
valsartan, à celle d’un antagoniste calcique, l’amlodipine, sur of a calcium-channel blocker, amlodipine, on the prevention
la prévention des complications cardiovasculaires chez des of cardiovascular complications in hypertensive patients at
hypertendus à risque élevé. Il s’agissait d’un essai prospectif, high cardiovascular risk. It was a prospective, multicenter,
multicentrique, randomisé, en double aveugle, mené sur randomised, double-blind trial, involving 15,245 patients
15 245 patients souffrant d’hypertension artérielle essen- with essential hypertension and a high risk of cardiac events.
tielle à haut risque de complications cardiovasculaires. Les Treatments (started at 80 mg and 5 mg daily doses for val-
traitements (instaurés à la posologie journalière de 80 mg sartan and amlodipine, respectively) were administered
pour le valsartan et de 5 mg pour l’amlodipine) étaient using a 5 step plan (including dose increases and addition
administrés selon un schéma à cinq paliers (incluant des of other antihypertensive drugs) designed to reach a systo-
augmentations de doses et l’adjonction d’autres antihy- lic/diastolic blood pressure < 140/90 mmHg.
pertenseurs), conçu pour atteindre une pression artérielle Mean time of follow-up was 4.2 years. Both treatments redu-
systolique/diastolique inférieure à 140/90 mmHg. ced blood pressure, but the effects of the amlodipine-based
La durée moyenne de suivi a été de 4,2 ans. Les deux trai- regimen were significantly more pronounced (inter-group
tements ont entraîné une baisse de la pression artérielle, difference: 4.0/2.1 mmHg after 1 month; 2.1/1.6 mmHg
significativement plus importante dans le groupe amlodi- after 6 months). The probability of occurrence of a first
pine (différence intergroupe : 4,0/2,1 mmHg après un mois ; cardiac event was not significantly different between the
2,1/1,6 mmHg après six mois). La probabilité de survenue two groups (10.6% vs. 10.4% in valsartan and amlodipine
d’un premier événement cardiovasculaire n’a pas été signifi- groups, respectively; p=0.49). The amlodipine-based regi-
cativement différente entre les deux groupes (10,6 % versus men reduced more strongly the incidence of myocardial
10,4 % respectivement dans les groupes valsartan et amlo- infarctions (4.8% vs. 4.1%; p=0.02) and of strokes (4.2% vs.
dipine ; p = 0,49). L’amlodipine a entraîné une réduction de 3.7%; p=0.08) and the valsartan-based regimen reduced
la survenue d’infarctus du myocarde (4,8 % versus 4,1 % ; more strongly the incidence of new-onset diabetes (13.1%
p = 0,02) et d’accident vasculaire cérébral (4,2 % versus vs. 16.4%; pP harmacologie
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D
es bénéfices substantiels en termes de prévention de la naison prédéterminée de facteurs de risques et/ou de patho-
morbidité et de la mortalité cardiovasculaires dans les logies associées définissant un risque élevé de complications
populations à haut risque ont été rapportés avec diffé- cardiovasculaires (5).
rentes classes d’antihypertenseurs. L’analyse de grands essais Cette combinaison dépendait de l’âge et du sexe des patients
cliniques a ainsi mis en évidence des réductions d’incidence (tableau I).
d’environ 30 % pour les accidents vasculaires cérébraux (AVC)
et 20 % pour les coronaropathies et les événements cardiaques tableau i. nombre de facteurs de risque et/ou de pathologies associées
majeurs avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), et requis pour l’inclusion, en fonction du sexe et de l’âge des patients.
d’environ 40 % pour les accidents vasculaires cérébraux et 30 % Patients Combinaison de risque
pour les événements cardiaques majeurs avec les antagonistes
calciques (1). Parallèlement, le rôle important de l’angiotensine II Au moins trois facteurs de risque
Homme âgé de 50 à 59 ans
dans la physiopathologie de l’hypertension artérielle et de ses ou une pathologie associée
complications a été démontré avec son identification comme Au moins deux facteurs de risque
Femme âgée de 50 à 59 ans
facteur de risque indépendant dans la survenue d’une hyper- et une pathologie associée
trophie ventriculaire gauche, d’une hypertrophie vasculaire ou
Au moins deux facteurs de risque
d’une insuffisance cardiaque congestive (2-4). Les médicaments Homme ou femme âgé de 60 à 69 ans
ou une pathologie associée
agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, comme
les IEC ou les antagonistes des récepteurs AT1 de l’angioten- Homme ou femme âgé de 70 ans et plus
Au moins un facteur de risque
sine II (ARAII), pourraient donc présenter un avantage spéci- ou une pathologie associée
fique par rapport aux autres classes d’antihypertenseurs en
termes de prévention des complications cardiovasculaires de Les facteurs de risque et pathologies associées retenus sont
l’HTA. L’essai VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term présentés dans le tableau II.
Use Evaluation) [5, 6] a été mis en place afin de tester cette
hypothèse. Le valsartan, ARAII, a été comparé à l’amlodipine, tableau ii. liste des facteurs de risque et pathologies associées poten-
inhibiteur calcique ayant démontré son efficacité dans le trai- tiellement retenus à l’inclusion.
tement de l’hypertension mais ne possédant pas de propriétés Facteurs de risque Pathologies associées
cardioprotectrices spécifiques (7).
Diabète Antécédent d’infarctus du myocarde
Tabagisme Antécédent d’accident vasculaire cérébral
méthodologie Hypercholestérolémie Pathologie vasculaire périphérique
Hypertrophie ventriculaire gauche Hypertrophie ventriculaire gauche
objectif à l’ECG sans signes de surcharge à l’ECG avec signes de surcharge
L’étude VALUE avait pour objectif principal de comparer les Protéinurie à la bandelette
effets de protocoles thérapeutiques fondés sur du valsartan Créatininémie entre 150 et 265 µmol/l
ou de l’amlodipine sur la morbi-mortalité cardiaque chez des
patients souffrant d’hypertension artérielle essentielle à haut
risque cardiovasculaire. L’hypothèse était que, pour un même Les patients ne pouvaient pas être inclus en cas de sténose de l’artère
niveau de contrôle tensionnel, le traitement par le valsartan rénale, de grossesse, d’infarctus aigu du myocarde ou d’angioplastie
aurait une efficacité supérieure au traitement par l’amlodipine en coronaire ou de pontage coronarien de moins de 3 mois, de patho-
raison du blocage des effets délétères cardiaques et vasculaires logie valvulaire symptomatique, d’accident vasculaire cérébral
de l’angiotensine II. de moins de 3 mois, d’insuffisance hépatique ou rénale sévère,
d’insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement par
Plan expérimental IEC, de traitement par bêtabloquant en monothérapie pour une
Il s’agissait d’un essai prospectif, multicentrique (934 centres maladie coronarienne associée à l’hypertension artérielle.
dans 31 pays), contrôlé, randomisé, en double aveugle, sur deux
groupes parallèles. randomisation
La randomisation était centralisée et avait lieu immédiatement
critères de sélection avant le début du traitement. Si les patients recevaient un trai-
Les patients inclus devaient être âgés de 50 ans ou plus, atteints tement antihypertenseur avant l’inclusion, celui-ci était arrêté
d’hypertension artérielle, traitée ou non (pour les patients non et immédiatement remplacé par le traitement tiré au sort.
traités, l’hypertension artérielle était définie par une tension
systolique comprise entre 160 et 210 mmHg et une tension traitements
diastolique inférieure à 115 mmHg ; pour les patients traités, Les patients recevaient un des deux traitements de l’étude,
les limites supérieures étaient de 210 pour la systolique et/ou valsartan ou amlodipine, instaurés respectivement à la poso-
de 115 mmHg pour la diastolique), et présenter une combi- logie de 80 mg x 1/j et de 5 mg x 1/j.
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Un schéma d’augmentation des doses et/ou d’adjonction d’un groupes étaient comparables à l’inclusion pour les principales
traitement additionnel était ensuite, si nécessaire, mis en variables étudiées, en particulier pour les caractéristiques
œuvre (les quatre premiers paliers durant chacun un mois) générales, la sévérité de l’hypertension, la prise d’un traitement
afin d’obtenir une pression artérielle systolique/diastolique antihypertenseur à l’inclusion et la prévalence des pathologies
inférieure à 140/90 mmHg : la dose du traitement était tout cardiovasculaires préexistantes.
d’abord augmentée (respectivement à 160 mg ou à 10 mg), puis Parmi les patients, 92,7 % et 92,0 % dans les groupes valsartan
de l’hydrochlorothiazide était ajouté en ouvert à 12,5 mg, puis et amlodipine, respectivement, étaient déjà traités pour leur
à 25 mg. D’autres antihypertenseurs pouvaient ensuite être hypertension, la plupart par une bithérapie (un IEC était
administrés pour permettre d’atteindre le contrôle tensionnel, prescrit chez 41,3 % et 41,4 % des patients, un antagoniste
à l’exception des ARAII. Les IEC et les antagonistes calciques calcique chez 41,7 % et 40,2 % des patients et un bêtabloquant
étaient autorisés uniquement dans une indication clinique autre chez 32,7 % et 33,7 % des patients des groupes valsartan et
que l’hypertension artérielle. amlodipine).
Les patients étaient revus tous les mois jusqu’à obtention de la
tension artérielle cible, puis régulièrement pendant 4 à 6 ans. traitements
Le temps moyen d’exposition au traitement était strictement
critères de jugement identique dans les deux groupes (3,6 ans). Le traitement admi-
Le critère principal de jugement était le délai de survenue du nistré à la survenue du premier événement ou à la fin de l’essai
premier événement cardiaque (critère composite regroupant la est présenté dans le tableau III.
mort subite cardiaque, l’infarctus du myocarde fatal, le décès
pendant ou après une intervention coronaire percutanée ou un tableau iii. traitement administré à la survenue du premier événement
pontage coronaire, le décès dû à une insuffisance cardiaque et ou à la fin de l’essai en cas d’absence d’événement.
celui associé à un infarctus récent d’après l’autopsie, une insuf-
fisance cardiaque nécessitant une hospitalisation, un infarctus Valsartan Amlodipine
Traitement
du myocarde non fatal, ou des mesures d’urgence pour prévenir (n = 7 649) (n = 7 596)
la survenue d’un infarctus du myocarde).
Valsartan (80 ou 160 mg) ou amlodipine
Les critères secondaires étaient la survenue d’un infarctus du 2 065 (27,0 %) 2 688 (35,4 %)
(5 ou 10 mg) seuls
myocarde, fatal ou non, d’une insuffisance cardiaque, fatale ou
non, d’un AVC, fatal ou non, d’un décès, quelle qu’en soit la Valsartan (80 ou 160 mg) ou amlodipine
cause. La survenue d’un diabète de novo, non présentée dans 1 878 (24,6 %) 1 810 (23,8 %)
(5 ou 10 mg) + hydrochlorothiazide
la publication méthodologique initiale (5), apparaît comme un
critère secondaire dans la publication finale (5, 6). Autres associations ou traitements 1 758 (23,0 %) 1 279 (16,8 %)
Traitement non pris conformément
nombre de sujets nécessaire au protocole (arrêt, traitement inconnu…)
1 948 (25,5 %) 1 819 (23,9 %)
Le nombre de sujets nécessaire avait été estimé à 14 400,
en estimant que le taux d’événements cardiovasculaires à
5 ans dans le groupe amlodipine serait égal à 12,5 % et que
le valsartan permettrait une réduction de 15 % de ce taux résultat sur le critère principal
(c’est-à-dire l’obtention d’un taux de 10,6 %). Cet effectif À la fin de l’essai, la diminution de la pression artérielle systo-
devait permettre d’observer 1 450 événements, garantissant lique/diastolique par rapport aux valeurs à l’inclusion était de
ainsi une puissance de 90 % dans un test bilatéral réalisé avec 15,2/8,2 et 17,3/9,9 mmHg dans les groupes valsartan et amlo-
un risque alpha de 5 %. dipine respectivement. La différence observée entre les deux
groupes était significative (p < 0,0001). En fait, la différence de
analyse statistique pression artérielle entre les groupes était significative tout au
L’analyse des données, réalisée en intention de traiter, était long de l’essai, avec un écart maximal dans les premiers mois
effectuée avec les tests usuels. L’analyse de la tolérance prenait (figure 1, p. 62). Le contrôle tensionnel (systolique/diastolique
en compte tous les patients ayant reçu au moins une dose du inférieur à 140/90 mmHg) était obtenu chez 4 274 patients (56 %)
traitement de l’étude. du groupe valsartan et chez 4 694 patients (62 %) du groupe
amlodipine.
Concernant la fréquence de survenue d’un premier événement
résultats cardiaque, il n’apparaissait pas de différence entre les deux
groupes (10,6 % versus 10,4 % dans les groupes valsartan et
caractéristiques de la population incluse amlodipine respectivement). Les distributions de Kaplan-Meier
Sur 18 124 patients évalués pour éligibilité, 15 313 ont été rando- pour le critère principal ne montraient pas plus de différence
misés et 15 245 ont été analysés en intention de traiter (7 649 dans entre les groupes (hazard-ratio = 1,03, IC95 [0,94-1,14] ; p = 0,49)
le groupe valsartan et 7 596 dans le groupe amlodipine). Les deux [figure 2, p. 62].
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Les deux stratégies thérapeutiques ont été bien tolérées, avec peu
d’événements indésirables graves. L’événement indésirable le plus
160 fréquent, la survenue d’œdèmes périphériques, a été rapporté
155 Protocole à base de valsartan deux fois plus souvent dans le groupe amlodipine (32,9 %) que
150 Protocole à base d'amlodipine dans le groupe valsartan (14,9 % ; p < 0,0001). En revanche, la
mmHg
PA systolique moyenne survenue de vertiges (16,5 % versus 14,3 % ; p < 0,0001) et de
145
140
céphalées (14,7 % versus 12,5 % ; p < 0,0001) a été plus fréquente
dans le groupe valsartan que dans le groupe amlodipine.
135
90 Protocole à base de valsartan
Protocole à base d'amlodipine discussion
mmHg
85 PA diastolique moyenne
80 L’étude VALUE devait apporter des données importantes pour
75 optimiser la prise en charge des patients hypertendus avec un
4 risque cardiovasculaire élevé. Son intérêt reposait a priori sur :
PA systolique
PA diastolique ✓ le nombre important de sujets inclus, déterminé sur des hypo-
3 thèses solides et garantissant une bonne puissance statistique ;
Différence des moyennes
mmHg
2 ✓ la pertinence de son critère de jugement : la morbi-mortalité
1 cardiovasculaire ;
✓ la qualité des données issues d’un grand nombre de centres
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 de nombreux pays différents, avec très peu de perdus de vue
Temps (mois) et un suivi prolongé des patients.
Figure 1. Pression artérielle systolique et diastolique et différence (valsartan- Il s’agissait également d’un essai présentant un enjeu important
amlodipine) entre les deux groupes de traitement pendant les 66 mois de pour les ARAII dans le traitement de l’hypertension artérielle,
suivi. (D’après Julius S et al. Lancet 2004;363:2022-31).
dans la mesure où plusieurs études peu convaincantes pour cette
classe de médicaments avaient été publiées dans différentes indi-
cations. Deux études (8, 9) avaient en effet évalué l’efficacité du
valsartan chez les patients en insuffisance cardiaque congestive
Proportion de patients avec un premier événement (%)
14 en comparaison à un placebo (Val-HeFT) ou chez les patients
Protocole à base de valsartan présentant un infarctus compliqué d’une dysfonction ventricu-
12 Protocole à base d'amlodipine
laire gauche en comparaison à un IEC (VALIANT). Aucune de
ces deux études n’avait montré de supériorité du valsartan sur des
10
critères de morbi-mortalité. De même, l’étude SCOPE (10), qui
8 comparait le candésartan à un placebo chez des patients hyper-
tendus âgés (70-89 ans), n’avait pas montré de supériorité du
6 candésartan (un traitement antihypertenseur associé en ouvert
était autorisé) sur la survenue d’événements cardiovasculaires.
4 Seule l’étude LIFE (11), qui comparait le losartan à l’aténolol chez
des patients hypertendus avec une HVG sur le même critère de
2 morbi-mortalité cardiovasculaire, avait montré une efficacité
RR = 1,03 ; IC95 [0,94-1,14] ; p = 0,49 significative du losartan, mais le choix de l’aténolol comme
0 comparateur avait été discuté (12, 13).
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Temps (mois)
Population étudiée et traitement administré
Figure 2. Distributions de Kaplan-Meier pour le critère principal composite. La population étudiée est une cohorte de malades gravement
(D’après Julius S et al. Lancet 2004;363:2022-31).
atteints, avec au moins un facteur de risque associé à une HTA de
grade 2 chez les patients non traités (tension artérielle systolique
supérieure ou égale à 160 mmHg) [14-16]. Cependant, si les
critères secondaires et tolérance des traitements pathologies associées à l’inclusion sont présentées dans l’article,
L’amlodipine a entraîné une réduction de la probabilité de la distribution des différents facteurs de risque à l’inclusion
survenue d’infarctus du myocarde (4,8 % versus 4,1 % ; p = 0,02) n’est pas décrite. Le taux de patients diabétiques dans les deux
et d’accident vasculaire cérébral (4,2 % versus 3,7 % ; p = 0,08), groupes aurait été particulièrement intéressant dans la mesure
et le valsartan une réduction de la probabilité de survenue où il est recommandé une baisse tensionnelle plus importante
de diabète (13,1 % versus 16,4 % ; p < 0,0001). dans cette population avec des seuils à 130/80 mmHg (15).
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Baisse tensionnelle de montrer l’importance d’un contrôle strict de la pression arté-
et morbi-mortalité cardiovasculaire rielle et d’une baisse tensionnelle rapide après instauration d’un
Le résultat principal, relatif aux événements cardiaques, n’a pas traitement antihypertenseur. ■
été différent entre les deux groupes de traitement. Si l’hypo-
thèse de départ est exacte, les réductions inégales de la pression
artérielle pourraient expliquer cette observation.
RéféRences bibliogRaphiques
L’analyse détaillée des résultats de l’étude VALUE montre que, 1. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antago-
dans les six premiers mois de traitement, la baisse tensionnelle nists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed
est significativement plus importante dans le groupe amlodipine overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’
Collaboration. Lancet 2000;356:1955-64.
et que cette différence s’accompagne d’une diminution plus
2. Brunner HR. Experimental and clinical evidence that angiotensin II is an inde-
ou moins marquée de tous les événements cardiovasculaires pendent risk factor for cardiovascular disease. Am J Cardiol 2001;87:3C-9C.
(morbi-mortalité cardiaque, infarctus du myocarde, accident 3. Opie LH, Sack MN. Enhanced angiotensin II activity in heart failure: reevaluation
vasculaire cérébral, mortalité globale) ; cette différence s’estompe of the counter-regulatory hypothesis of receptor subtypes. Circ Res 2001;88:654-8.
par la suite mais reste significative. 4. Dahlof B. Left ventricular hypertrophy and angiotensin II antagonists.
Ces résultats corroborent les recommandations de la Société Am J Hypertens 2001;14:174-82.
européenne de cardiologie (14), qui insiste sur la nécessité d’une 5. Mann J, Julius S. The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation
baisse tensionnelle maximale et précoce et d’un bon contrôle de (VALUE) trial of cardiovascular events in hypertension. Rationale and design.
Blood Press 1998;7:176-83.
la pression artérielle moyenne dans la prévention des compli-
6. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high
cations cardiovasculaires. Les pratiques vont aujourd’hui dans cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the
ce sens, avec notamment l’approbation par la Food and Drug VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-31.
Administration d’une posologie de valsartan de 160 mg x 2/j 7. Turnbull F. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major
dans l’hypertension artérielle. cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised
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diminution de l’incidence du diabète 8. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker
Les auteurs de l’article font ressortir une diminution d’incidence valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667-75.
du diabète de novo dans le groupe valsartan. Ce critère, non 9. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril, or both in
myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction,
prévu à la planification (5), avait été ajouté par le comité de pilo- or both. N Engl J Med 2003;349:1893-906.
tage en janvier 2002, soit plus de 4 ans après le début de l’essai 10. Lithell H, Hansson L, Skoog I et al. The Study on COgnition and Prognosis in
(17). Ce résultat a été retrouvé dans d’autres essais (18, 19). Il a the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention
fait l’objet d’une méta-analyse sur dix essais randomisés ayant trial. J Hypertens 2003;21:875-86.
étudié les effets d’une inhibition du système rénine-angiotensine 11. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular morbidity and
chez des patients hypertendus ou insuffisants cardiaques (20). mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension
study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
L’analyse montrait une réduction du risque relatif de nouveaux
12. Cruickshank JM. Losartan for cardiovascular disease in patients with and without
cas de diabète de type 2 chez les patients traités par IEC ou diabetes in the LIFE study. Lancet 2002;359:2200-1; author reply 2203-4.
ARAII de 22 % (p < 0,00001). Il faut cependant noter que, dans 13. Fuchs FD. Losartan for cardiovascular disease in patients with and without
chacun de ces essais, l’incidence du diabète constituait un critère diabetes in the LIFE study. Lancet 2002;359:2203; author reply 2203-4.
secondaire ou était évaluée lors d’une analyse post-hoc. D’autres 14. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guideli-
essais ont donc été conçus pour étudier les implications cliniques nes for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53.
et les bénéfices à long terme de ces observations (19). Les résul- 15. Whitworth JA. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society
tats de l’essai DREAM (Diabetes REduction Approaches with of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens
ramipril and rosiglitazone Medications) [21, 22] ne retrouvent 2003;21:1983-92.
pas de diminution de l’incidence du diabète (analysé comme 16. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The Seventh Report of the Joint
National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High
critère principal) sur une population de patients présentant une Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003;289:2560-72.
hyperglycémie à jeun ou une intolérance au glucose et traités par 17. Scheen AJ. VALUE: analysis of results. Lancet 2004;364:932-3; author reply 935.
ramipril. D’autres études sont donc nécessaires pour décrire le 18. Padwal R, Laupacis A. Antihypertensive therapy and incidence of type 2
rôle du système rénine-angiotensine dans les mécanismes de la diabetes: a systematic review. Diabetes Care 2004;27:247-55.
tolérance au glucose et de la sensibilité à l’insuline. 19. Scheen AJ. Prevention of type 2 diabetes mellitus through inhibition of the
renin-angiotensin system. Drugs 2004;64:2537-65.
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21. Gerstein HC, Yusuf S, Holman R, Bosch J, Pogue J. Rationale, design and
L’essai VALUE n’a pas validé l’hypothèse d’une efficacité supé- recruitment characteristics of a large, simple international trial of diabetes pre-
rieure du valsartan par rapport à l’amlodipine sur la réduction vention: the DREAM trial. Diabetologia 2004;47:1519-27.
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hypertendus à haut risque. Cependant, ses résultats ont permis diabetes. N Engl J Med 2006;355:1551-62.
La Lettre du Pharmacologue - vol. 21 - n° 3 - juillet-août-septembre 2007 63Vous pouvez aussi lire
