Nouveaux biomarqueurs du CBNPC : testez vos connaissances

Nouveaux biomarqueurs du CBNPC : testez vos connaissances
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Nouveaux biomarqueurs du CBNPC : testez vos connaissances
1. Chacune des propositions suivantes correspond à un driver oncogénique du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) associé à au moins
   un traitement ciblé associé approuvé par la FDA sauf :
   a. Récepteur kinase A de la tropomyosine (TRKA, Tropomyosin receptor kinase A)
   b. Homologue de l‘oncogène viral du sarcome murin de Kirsten (KRAS, Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog)
   c. Récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, Epidermal growth factor receptor)
   d. Kinase du lymphome anaplasique (ALK, Anaplastic lymphoma kinase)

2. Quel type de protéines les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3 codent-ils ?
   a. Facteurs de transcription
   b. Guanosine triphosphatases (GTPases)
   c. Récepteurs à activité tyrosine kinase
   d. Protéines de la matrice extracellulaire

3. Le rôle de drivers oncogéniques dans le CBNPC des gènes NTRK via lequel des mécanismes suivants a-t-il été démontré chez les patients ?
    a. Fusion de gènes
    b. Mutations ponctuelles
    c. Modifications du nombre de copies
    d. Toutes les propositions ci-dessus

4. Quelles sont les méthodes utilisées pour détecter des fusions impliquant un gène NTRK ?
   a. Immunohistochimie (IHC)
   b. Hybridation fluorescente in situ (FISH, Fluorescence in situ hybridization)
   c. Séquençage de nouvelle génération (NGS, Next generation sequencing)
   d. Toutes les propositions ci-dessus

5. Parmi les méthodes suivantes, laquelle peut-on utiliser pour identifier le partenaire de fusion dans une fusion impliquant un gène NTRK ?
   a. IHC
   b. FISH
   c. NGS
   d. Toutes les propositions ci-dessus

6. Dans le cas d’un patient chez lequel on vient de diagnostiquer un CBNPC métastatique, quelle est la méthode la plus efficace pour identifier les
   drivers génétiques pouvant être ciblés ?
   a. Rechercher uniquement les mutations du gène EGFR et les réarrangements du gène ALK, car il s‘agit des drivers oncogéniques ciblés le plus
       souvent dans le CBNPC
   b. Rechercher d‘abord les mutations du gène EGFR et les réarrangements du gène ALK et, si la recherche est négative, rechercher d‘autres drivers
       potentiels par NGS
   c. Effectuer une recherche parallèle d‘un ensemble de drivers oncogéniques potentiels grâce à des approches de séquençage de nouvelle
       génération
   d. Rechercher d‘abord les fusions de gènes NTRK à l‘aide d‘un test immunohistochimique de TRK et, si le résultat est négatif, rechercher d‘autres
       drivers potentiels par NGS

7. Quelle est la fréquence estimée approximative des fusions d’un gène NTRK dans le CBNPC ?
   a. 20 %
   b. 2 %
   c. 0,2 %
   d. 0,02 %

8. Parmi les types de cancers suivants, dans lequel les fusions d‘un gène NTRK sont-elles les plus courantes ?
   a. Cancer bronchique à petites cellules
   b. CBNPC
   c. Carcinome analogue des carcinomes sécrétoires mammaires
   d. Mésothéliome

9. Parmi les traitements suivants, lequel est approuvé par la FDA pour les cancers positifs pour la fusion d’un gène NTRK ?
   a. Lorlatinib
   b. Larotrectinib
   c. Crizotinib
   d. Vandétanib

10. Parmi les affirmations suivantes à propos du larotrectinib, laquelle est vraie ?
    a. Il existe des données relatives à l‘innocuité et à l‘efficacité uniquement pour les patients adultes
    b. Il existe des données relatives à l‘innocuité et à l‘efficacité pour les patients adultes, mais seulement des données relatives à l‘innocuité pour les
       patients pédiatriques
    c. Il existe des données relatives à l‘innocuité et à l‘efficacité pour les patients adultes, mais seulement des données relatives à l‘efficacité pour les
       patients pédiatriques
    d. Il existe des données relatives à l‘innocuité et à l‘efficacité pour les patients adultes et les patients pédiatriques

11. Parmi les patients atteints de cancers positifs pour la fusion d’un gène NTRK, le taux approximatif de réponse au larotrectinib est de :
    a. 100 %
    b. 80 %
    c. 50 %
    d. 20 %
    e. 5 %

12. Parmi les patients atteints de CBNPC positif pour la fusion d’un gène NTRK, le taux approximatif de réponse au larotrectinib est de :
    a. 100 %
    b. 75 %
    c. 50 %
    d. 25 %
    e. 5 %

13. Les événements indésirables (EI) liés au traitement qui surviennent chez les patients traités par larotrectinib peuvent comprendre (Sélectionnez
    toutes les réponses pertinentes) :
     a. Fatigue
     b. Vertiges
     c. Augmentation de la concentration d‘alanine aminotransférase (ALT)
     d. Augmentation de la concentration d‘aspartate aminotransférase (AST)
     e. Nausées

14. La dose initiale de larotrectinib chez les adultes est de 100 mg par voie orale deux fois par jour. Si une réduction posologique du larotrectinib est
    nécessaire, la première modification posologique recommandée consiste à :
    a. Réduire la dose du matin à 50 mg et maintenir la dose du soir à 100 mg
    b. Réduire la dose à 75 mg par voie orale deux fois par jour
    c. Réduire la dose à 50 mg par voie orale deux fois par jour
    d. Réduire la dose à 100 mg par voie orale une fois par jour

15. Pour chacun des patients suivants, quel serait le traitement par larotrectinib approprié ? (Sélectionnez toutes les réponses pertinentes)
    a. Un homme de 72 ans atteint de CBNPC métastatique avec une fusion des gènes SQSTM1-NTRK1, dont la maladie a évolué après un traitement
       préalable par carboplatine, pémétrexed et pembrolizumab
    b. Une femme de 62 ans présentant un nodule pulmonaire périphérique de 2 cm sans preuve de maladie métastatique, dont l‘analyse de la
       biopsie par IHC met en évidence un CBNPC avec une expression de TRK
    c. Une femme de 58 ans avec un CBNPC métastatique présentant une fusion des gènes ETV6-NTRK3, chez laquelle la maladie vient d‘être
       diagnostiquée et qui n‘a pas reçu de traitement anticancéreux préalable
    d. Une femme de 45 ans chez laquelle un CBNPC vient d‘être diagnostiqué, avec une mutation
       ponctuelle du gène NTRK1

16. Parmi les fusions somatiques de gènes suivantes, selon vous lesquelles répondraient à une inhibition d’un gène TRK ? (Sélectionnez toutes les
    réponses pertinentes)
     a. ETV6-NTRK3
     b. LMNA-NTRK1
     c. TMP3-NTRK1
     d. IRF2BP2-NTRK1
     e. Délétion intragénique de NTRK2

17. Vrai ou faux : les inhibiteurs de TRK ont démontré une activité sur les métastases du CBNPC au niveau du système nerveux central (SNC).
    a. Vrai
    b. Faux

18. Parmi les propositions suivantes de mécanismes, par lequel a-t-il été rapporté que les cancers positifs pour la fusion d‘un gène NTRK pouvaient
    développer une résistance à un inhibiteur de TRK ?
    a. La réversion de la fusion d‘un gène NTRK en sa configuration de type sauvage
    b. La conversion histologique en un carcinome à petites cellules
    c. L‘acquisition d‘une mutation activatrice du gène de l‘EGFR
    d. L‘acquisition d‘une mutation secondaire dans le domaine kinase du TRK, conduisant à une interférence stérique pour la fixation de l‘inhibiteur
       de TRK

19. On diagnostique chez un homme de 60 ans un CBNPC métastatique avec une fusion des gènes TPR-NTRK1 et il est traité par larotrectinib. Il répond
    au traitement pendant 12 mois puis de multiples métastases hépatiques apparaissent. Une biopsie met en évidence un CBNPC avec une fusion des
    gènes TPR-NTRK1 ainsi qu‘une mutation du gène NTRK1 responsable de la mutation G595R du TRKA. Cette découverte signifie que :
    a. Le cancer du patient pourrait répondre à une dose supérieure de larotrectinib
    b. Le cancer du patient est désormais résistant au carboplatine/pémétrexed
    c. Le cancer du patient pourrait répondre à un inhibiteur de TRK de nouvelle génération
    d. Le cancer du patient pourrait répondre à l‘entrectinib

20. Grâce auquel des traitements suivants, des patients ont-ils pu surmonter une résistance acquise à un inhibiteur de TRK de première génération ?
    (Sélectionnez toutes les options pertinentes)
     a. Céritinib
     b. Alectinib
     c. LOXO-195
     d. Osimertinib
     e. Repotrectinib

Réponses
1. Réponse correcte : b
Les gènes codant ces protéines peuvent subir des modifications génétiques somatiques qui se traduisent par la formation de protéines présentant
une activité constitutive, jouant le rôle de drivers oncogéniques. Les traitements ciblant TRKA, EGFR et ALK ont été approuvés spécifiquement pour les
cancers comportant des modifications activatrices de ces oncogènes. Alors que KRAS joue le rôle de puissant driver oncogénique, il est plus difficile à
cibler et il n’existe aucun traitement spécifique de KRAS approuvé par la FDA.

2. Réponse correcte : c
NTRK1, NTRK2 et NTRK3 expriment les récepteurs à activité tyrosine kinase TRKA, TRKB et TRKC, respectivement. Les récepteurs protéines kinases de la
tropomyosine (TRK) sont normalement exprimés au cours du développement et dans certains tissus neuronaux chez l’adulte. Ils sont activés via la
fixation d’un ligand, une dimérisation et l’activation d’une signalisation en aval par l’intermédiaire des voies MAPK, PI3K et PKC (protéine kinase C).[1]

3. Réponse correcte : a
Les fusions impliquant NTRK1, NTRK2 et NTRK3 avec différents partenaires de fusion résultent d’un événement de réarrangement somatique menant à
une fusion génétique sans décalage du cadre de lecture d’un gène partenaire avec un gène NTRK. Les essais cliniques avec des inhibiteurs ciblés des
kinases TRK ont confirmé le rôle des fusions d’un gène NTRK comme drivers oncogéniques.[2-5] Le rôle des mutations ponctuelles et des modifications
du nombre de copies comme drivers oncogéniques avec une importance clinique pour le CBNPC n’a pas encore été établi.

4. Réponse correcte : d
La détection de TRK par IHC dans les cancers est associée à la présence d’une fusion impliquant un gène NTRK. Hechtman et al.[6] ont rapporté une
sensibilité de 95,2 % et une spécificité de 100 % en utilisant l’anticorps monoclonal EPR17341. L’hybridation fluorescente in situ (FISH) utilise un test de
séparation pour détecter la rupture du gène NTRK, indiquant alors un événement de réarrangement.[2,7] Le séquençage de nouvelle génération (NGS)
utilise un séquençage direct des acides nucléiques pour détecter des événements de fusion.[8]

5. Réponse correcte : c
Seul le NGS peut être utilisé pour identifier le partenaire de fusion dans une fusion d’un gène NTRK. Les fusions oncogéniques concernant le
gène NTRK impliquent un partenaire de fusion en 5’ (en amont) et une partie en 3’ (en aval) du gène NTRK contenant l’intégralité du domaine kinase.[1,9]
Plus de 50 partenaires de fusion différents ont été décrits dans des cancers positifs pour la fusion d’un gène NTRK.[1] Ils semblent servir d’intermédiaires
pour la dimérisation, ce qui entraîne l’activation constitutive du domaine kinase du TRK.

6. Réponse correcte : c
Un grand nombre des drivers oncogéniques connus peuvent être ciblés à l’aide d’agents approuvés ou expérimentaux. Il s’agit généralement
d’événements mutuellement exclusifs. Les mutations du gène EGFR et les réarrangements du gène ALK sont les modifications les plus couramment
ciblées et les directives recommandent de les rechercher au moment du diagnostic. En raison de la faible fréquence des fusions d’un gène NTRK dans
le CBNPC, il n’est généralement pas recommandé d’effectuer une recherche initiale de fusion d’un gène NTRK par IHC.

7. Réponse correcte : c
Les fusions d’un gène NTRK existent dans le CBNPC à une fréquence estimée à 0,2 %. Dans un groupe de 4 872 patients nouvellement diagnostiqués
testés successivement, les fréquences des fusions de gènes impliquant NTRK1, NTRK2 et NTRK3 étaient respectivement de 0,12 %, 0,02 % et 0,08 %,
soit un total de 0,23 %.[9] Dans cette étude, des fusions impliquant le gène NTRK dans le CBNPC ont également été observées sans autre driver
oncogénique concomitant.

8. Réponse correcte : c
Plus de 75 % des tumeurs de carcinome des glandes salivaires analogue des carcinomes sécrétoires mammaires se caractérisent par un réarrangement
somatique aboutissant à une fusion des gènes ETV6-NTRK3.[10] Aucune fusion impliquant un gène NTRK n’a été observée à une fréquence significative
(fréquence < 1 %) dans le cancer bronchique à petites cellules ou le mésothéliome et la fréquence dans le CBNPC est inférieure à 1 %. Il est nécessaire
de vérifier avec précaution les fusions impliquant le gène NTRK. Un résultat positif lors d’un essai FISH de séparation du gène ETV6 peut être trompeur,
car d’autres gènes de récepteurs à activité tyrosine kinase peuvent fusionner avec ETV6 dans certains cas.[11]

9. Réponse correcte : b
Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif de TRKA, TRKB et TRKC approuvé par la FDA pour le traitement des patients adultes et pédiatriques présentant
des tumeurs solides métastatiques ou non résécables avec une fusion impliquant un gène NTRK, sans mutation connue induisant une résistance
acquise et sans traitement alternatif satisfaisant ou dont la maladie a évolué après le traitement.[5,12,13] Son utilisation est approuvée dans les CBNPC
avec réarrangement du gène ALK. Le crizotinib est approuvé dans les CBNPC avec réarrangement des gènes ALK et ROS1 et le vandétanib est
approuvé pour le cancer médullaire de la thyroïde.

10. Réponse correcte : d
Le larotrectinib a été développé simultanément chez les patients adultes et pédiatriques. Des patients ont été inclus dès l’âge de 1 mois dans les essais
de phase 1/2 ayant conduit à une approbation de la FDA. Le larotrectinib a une efficacité durable à la fois chez une vaste gamme de patients adultes et
pédiatriques. Le profil d’innocuité parmi les patients pédiatriques est similaire à celui que l’on trouve dans les cohortes regroupant patients adultes et
pédiatriques.[14-16]

11. Réponse correcte : b
Dans les données recueillies à partir de trois études de phase 1/2 à la fois chez des patients adultes et pédiatriques atteints de cancers positifs pour
la fusion d’un gène NTRK, le taux de réponse au larotrectinib était de 80 % dans la cohorte initiale[5] et de 81 % dans une cohorte élargie.[16] Des
réponses se sont produites chez tous les patients indépendamment de leur âge, type de cancer, gène NTRK impliqué (NTRK1, NTRK2 ou NTRK3) ou
partenaire de fusion.[5] Le temps médian écoulé jusqu’à la réponse était de 1,8 mois et la durée médiane de réponse n’avait pas encore été atteinte au
bout de 17,6 mois.[16] Les durées de réponse aux points d’évaluation à 6 et 12 mois étaient respectivement de 88 % et 75 %.

12. Réponse correcte : b
Une réponse partielle ou complète confirmée a été démontrée chez 3 des 4 patients atteints de CBNPC recrutés dans les études sur le larotrectinib et
présentant une fusion impliquant un gène NTRK. Le quatrième patient a eu une maladie stable durablement.[17] Même si cet ensemble de données est
limité, cela indique que les CBNPC positifs pour la fusion d’un gène NTRK présenteront probablement une sensibilité similaire à l’inhibition du TRK que
d’autres cancers positifs pour la fusion d’un gène NTRK.

13. Réponses correctes : a, b, c, d, e
La fréquence de la fatigue, des vertiges, de l’augmentation de la concentration d’ALT, de l’augmentation de la concentration d’AST et des nausées de
grade 3/4 lié(e)s au traitement avec le traitement chez 207 patients traités par larotrectinib était respectivement de < 1 %, < 1 %, 2 %, 1 % et 1 %. Parmi
les patients atteints de cancers positifs pour la fusion d’un gène NTRK, 9 % ont eu besoin de réductions posologiques et tous ont continué à présenter
une régression tumorale sous dose réduite. Moins de 1 % des patients ont interrompu le larotrectinib en raison d’un EI.[16]

14. Réponse correcte : b
Pour les patients ayant subi des EI de grade 3/4, il convient de suspendre le larotrectinib jusqu’à la disparition des EI ou leur amélioration jusqu’au
niveau de référence ou au grade 1 puis de le reprendre à la modification posologique suivante si les EI ont disparu dans les 4 semaines. La modification
posologique recommandée consiste en premier lieu à réduire la dose à 75 mg par voie orale deux fois par jour, puis à 50 mg par voie orale deux
fois par jour, et enfin à 100 mg par voie orale une fois par jour. La demi-vie du larotrectinib est de 2,9 heures. Il est métabolisé essentiellement par le
cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), c’est pourquoi des ajustements seront sans doute nécessaires en cas d’interactions médicamenteuses potentielles.[13]

15. Réponses correctes : a, c
Le larotrectinib est recommandé pour les patients atteints de CBNPC avec une fusion impliquant un gène NTRK, et peut être utilisé comme traitement
de première intention ou après un traitement systémique initial[12] (scénarios a et c). Le rôle du larotrectinib dans le CBNPC à un stade précoce n’est
pas encore établi et une résection chirurgicale ou une autre thérapie locale constitue la prise en charge appropriée pour le scénario b. Le rôle du
larotrectinib dans les cancers comportant des mutations ponctuelles dans un gène NTRK n’est pas établi et celui-ci ne constituerait pas un traitement
approprié pour le scénario d.

16. Réponses correctes : a, b, c, d
Les réponses a, b, c et d indiquent chacune une fusion impliquant un gène NTRK rapportée précédemment, avec un partenaire qui semble induire
une dimérisation.[1] Des réponses à l’entrectinib et au larotrectinib ont été observées indépendamment du partenaire de fusion.[4,5] Une délétion
intragénique dans n’importe lequel des gènes NTRK ne permet généralement pas de prédire une inhibition ciblée de TRK.[9]

17. Réponse correcte : a
L’activité des inhibiteurs de TRK dans les CBNPC positifs pour la fusion d’un gène NTRK avec des métastases dans le SNC a été observée à la fois avec
l’entrectinib[2,4] et le larotrectinib.[16] En outre, ces inhibiteurs de TRK ont démontré une activité dans les tumeurs primaires du SNC.[4,18]

18. Réponse correcte : d
Le séquençage de l’ADN à partir de cancers positifs pour la fusion d’un gène NTRK qui ont acquis une résistance au larotrectinib ou à l’entrectinib
démontre qu’ils conservent leur fusion initiale impliquant un gène NTRK, mais peuvent également acquérir une mutation secondaire dans le domaine
kinase du TRK, ce qui entraîne une interférence stérique pour la fixation de l’inhibiteur de TRK.[5,19,20] Les options a, b et c n’ont pas été rapportées dans le
cas des cancers positifs pour la fusion d’un gène NTRK.

19. Réponse correcte : c
La substitution G595R dans le gène TRKA est située au niveau de la région du domaine à activité kinase du TRKA exposée au solvant et correspond
au paralogue d’ALK G1202R et de ROS1 G2032R.[1] Elle confère une résistance à la fois au larotrectinib et à l’entrectinib.[20,21] Les inhibiteurs de TRK de

nouvelle génération sont en cours de développement clinique et peuvent surmonter cette mutation induisant une résistance acquise.[14,20]
Un inhibiteur de TRK de nouvelle génération lors d’un essai clinique ou une chimiothérapie standard constituerait une option appropriée
à envisager pour ce patient.

20. Réponses correctes : c, e
LOXO-195 est un inhibiteur de TRK de nouvelle génération développé pour surmonter une résistance acquise au larotrectinib. Il a montré une activité
chez deux patients atteints de cancers positifs pour la fusion d’un gène NTRK qui ont développé une résistance acquise au larotrectinib et il est
actuellement en phase 1/2 de développement clinique.[20,22] L’inhibiteur de TRK, ROS1 et ALK TPX-0005 (repotrectinib) a présenté une activité chez
un patient atteint d’un cancer positif pour la fusion d’un gène NTRK avec une résistance acquise à l’entrectinib.[14] Il est également en phase 1/2 de
développement clinique.[23] Le céritinib, l’alectinib et l’osimertinib ne présentent pas d’activité significative d’inhibition de TRK.

Références
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23.   ClinicalTrials.gov. A study of TPX-0005 in patients with advanced solid tumors harboring ALK, ROS1, or NTRK1-3 rearrangements (TRIDENT-1).
      https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03093116. Accessed February 18, 2019.

Abréviations
ALK = kinase du lymphome anaplasique
ALT = alanine aminotransférase
ASAT = aspartate aminotransférase
CBNPC = cancer bronchique non à petites cellules
CYP3A4 = cytochrome P450 3A4
EGFR = récepteur du facteur de croissance épidermique
EI = événement indésirable
FISH = hybridation fluorescente in situ
GTPase = guanosine triphosphatase
IHC = immunohistochimie
KRAS = homologue de l‘oncogène viral du sarcome murin de Kirsten
MASC = carcinome analogue des carcinomes sécrétoires mammaires (mammary analog secretory carcinoma)
NGS = séquençage de nouvelle génération (next-generation sequencing)
PKC = protéine kinase C
SNC = système nerveux central
TRK = récepteur kinase de la tropomyosine
TRKA = récepteur kinase A de la tropomyosine

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