LES CNV À PÉNÉTRANCE INCOMPLÈTE ET EXPRESSIVITÉ VARIABLE EN PRÉNATAL : DOIT-ON ÉTABLIR UNE LISTE ? - Damien Sanlaville (Lyon), Valérie Malan ...
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
LES CNV À PÉNÉTRANCE
INCOMPLÈTE ET EXPRESSIVITÉ
VARIABLE EN PRÉNATAL : DOIT-ON
ÉTABLIR UNE LIS TE ?
Damien Sanlaville (Lyon), Valérie Malan (Necker, Paris)
Journée AChroPuce du 17 novembre 2021
CNV : DE LA
PÉNÉTRANCE
INCOMPLÈTE À
L’EXPRESSIVITÉ
VARIABLE
Damien Sanlaville
Valérie Malan
Quelques rappels
INTRODUCTION • Pénétrance incomplète • Notion de facteur de risque et d’OR / RR • Fréquence des CNV de pénétrance incomplète dans la littérature (PIEV)
PÉNÉTRANCE INCOMPLÈTE
• Pénétrance différent d’expressivité
• Pour un phénotype donné, la pénétrance d’un génotype, s’estime par la portion
d'individus possédant ce génotype qui exprime le phénotype
• Force d'expression d'un gène, traduite en pourcentage d'individus porteurs de ce
gène chez lesquels il s'exprime
• Pénétrance varie en fonction de l’âge
• Exemple chorée de Huntignton
• Pénétrance incomplète ou expressivité variable extrême
• Pour une même maladie, l’expression clinique varie (au niveau quantitatif, sexe, âge…)
• Importance de l’examen clinique des apparentés
• Soulève la question de la « normalité »
CALCUL DE LA PÉNÉTRANCE
Individus porteurs asymptomatiques Calcul selon un Bayes
Avec variant de la maladie
Probabilité d’avoir un phénotype sachant le génotype
D : malade
D : non malade
Pénétrance = 6/12 = 50 %
G : génotype : CNV présent
L’estimation de la pénétrance dans un échantillon de
familles dépend de leur mode de recensement Rosenfled GIM 2013
DÉFINIR LA NOTION DE FACTEUR DE
RISQUE ET D’ OR / RR
• Odd Ratio et Risque Relatif souvent confondu mais pas similaire
Supposant une probabilité égale pour un individu de la population étudiée d’être exposé ou
non exposée. En pratique ce n’est pas le cas.
https://www.labcom-risca.com/single-post/Odds-Ratio-Hazard-Ratio-et-Risque-Relatif-quelles-differences
ODD RATIO / RISQUE RELATIF
• Le Risque Relatif (RR) d’un événement est le rapport entre la probabilité de
l’évènement chez les exposés et la probabilité de l’évènement chez les non exposés.
Dans l’exemple la probabilité de maladie (M) est de 30/100 = 0.3 chez les exposés
(E) et de 10/100 = 0.1 chez les non exposés. Le RR est donc égal à 0.3/0.1 = 3.
•
• L’Odds Ratio (OR) est le rapport des cotes d’exposition. Cette notion de cote est
semblable à celle utilisée pour les paris sportifs. Dans notre exemple la cote chez
les personnes exposées est de 30 contre 70. Chez les non exposés, cette cote est de
10 pour 90. Ainsi l’OR est égal à (30/70)/(10/90) = 3.9.
• Les données disponibles ne permettent que d’estimer les OR d’un variant
• C’est sous l’hypothèse que le phénotype étudié est rare dans la population,
qu’on dit que la valeur de l’OR est approximativement celle du RR.
Merci à Françoise Clerget
FRÉQUENCE D ES CNV D E
PÉNÉTRANCE INCOM PLÈTE ET
EXPRESSIVITÉ ( PIEV) VARIABLE DANS
LA LITTÉRATURE
GIM 2013
GIM 2013
CNV pénétrance complète
Double hit
NEJM 20102019
CNV pénétrance complète
Double hit
Multiple hitCNV pénétrance complète
Double hit
Multiple hit
Variome2019
• Le concept de variome (CNVariome) suggère qu’un « milieu » génomique
est déterminé par l'ensemble des variations génomiques (CNV) au sein
d'un génome individuel.
• Le « milieu » génomique est susceptible de résulter de l'interaction entre ces
variations
• Un variome peut-être individuel ou spécifique à une maladieCNV pénétrance complète
Double hit
Multiple hit
Variome
PRSPoids de l’histoire familiale Des expressions cliniques différentes Un nombre de hit différentes
UNE LIS TE ?
• Grande variabilité phénotypique entre les individus porteurs d’un même PIEV, même au sein d’une même famille
• PIEV ségrégeant dans une famille avec plusieurs
• PIEV ségrégeant dans une famille avec plusieurs
individus/fœtus présentant des signes cliniques
individus/fœtus présentant un phénotype sévère
mineurs ou pas de symptôme particulier
CNV « non pénétrant » CNV « pénétrant »Peut-on proposer le même conseil génétique à ces 2 familles au vu des différences de:
✓ Sévérité du phénotype
✓ Nombre de cas informatifs dans la familleUNE LIS TE ?
PIEV en lien avec les SAE PIEV pas en lien avec les SAE
PIEV
22%
en lien avec le phénotype
pas en lien avec le phénotype
78%
Bilan Achropuce
2020, en postnatalUNE LIS TE ?
PIEV en lien avec les SAE PIEV pas en lien avec les SAE
Donnée incidente
PIEV
22%
en lien avec le phénotype
pas en lien avec le phénotype
78%
Bilan Achropuce
2020, en postnatalAttitude commune entre les différents centres en Belgique
Les PIEV sont une classe à part, ils ne sont pas considérés comme des CNV pathogènes
• PIEV identifiés dans 1.6% des cas (210/13 266)
➢ 1/3 ont été rapportés selon les recommandations
• Le plus souvent pas de signe d’appel échographique
Muys et al. Prenat Diagn 2018 Dec;38(13):1120-1128 The Belgian MicroArray Prenatal (BEMAPRE) database: A systematic nationwide repository of fetal genomic aberrations
Étude rétroscpective : 2013-2016Attitude commune entre les différents centres en Belgique
Les PIEV sont une classe à part, ils ne sont pas considérés comme des CNV pathogènes
Muys et al. Prenat Diagn 2018 Dec;38(13):1120-1128 The Belgian MicroArray Prenatal (BEMAPRE) database: A systematic nationwide repository of fetal genomic aberrations
Étude rétroscpective : 2013-2016Attitude commune entre les différents centres en Belgique
Les PIEV sont une classe à part, ils ne sont pas considérés comme des CNV pathogènes
PIEV
bénin
PIEV
VOUS bénin
VOUS
PIEV
Classification des CNV récurrents, Céline Pébrel-Richard, Matthieu Egloff, https://acpa-achropuce.com/diagnostic-postnatal/Attitude commune entre les différents centres en Belgique
Muys J et al. J Med Ethics. 2020 Feb;46(2):104-109. Chromosomal microarray analysis in prenatal diagnosis: ethical considerations of the Belgian approachAttitude commune entre les différents centres en Belgique
Muys J et al. J Med Ethics. 2020 Feb;46(2):104-109. Chromosomal microarray analysis in prenatal diagnosis: ethical considerations of the Belgian approachAttitude commune entre les différents centres en Belgique
Muys J et al. J Med Ethics. 2020 Feb;46(2):104-109. Chromosomal microarray analysis in prenatal diagnosis: ethical considerations of the Belgian approachActeurs : Futurs parents, fœtus, famille, médecin, société
Diagnostic prénatal
Principes d’éthique médicale
Non malfaisance Responsabilisation,
autonomisation
Bienfaisance AutonomieActeurs : Futurs parents, fœtus, famille, médecin, société
Diagnostic prénatal
Principes d’éthique médicale
Non malfaisance
18% des grossesses dont les fœtus étaient porteurs d’un PIEV avec
une « faible pénétrance » et sans SAE ont été interrompus*
Brabbing-Goldstein D et al. Am J Obstet Gynecol 2018;218(2):247
Dilemmas in genetic counseling for low-penetrance neuro-susceptibility loci detected on prenatal chromosomal microarray analysisCulture Responsabilisation,
Non malfaisance autonomisation
Bienfaisance Autonomie
Carte Dr P. Roth, NeckerSelon le principe d’autonomie de la patiente « Lorsqu’elle le souhaite, la femme (ou le couple) peut solliciter l’avis d’un second CPDPN. Chaque CPDPN assume la responsabilité de ses avis et garde une autonomie d’appréciation.»
Selon le principe d’autonomie de la patiente « Lorsqu’elle le souhaite, la femme (ou le couple) peut solliciter l’avis d’un second CPDPN. Chaque CPDPN assume la responsabilité de ses avis et garde une autonomie d’appréciation.»
DISCUSSION
PIEV reportés Muys et al. Prenat Diagn 2018 Dec;38(13):1120-1128 The Belgian MicroArray Prenatal (BEMAPRE) database: A systematic nationwide repository of fetal genomic aberrations
PIEV non reportés
Vous pouvez aussi lire
