Les défis de l'amyloïdose AL - CHUM Dre Émilie Lemieux-Blanchard Hématologue-oncologue - CARE
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Les défis de l’amyloïdose AL
Dre Émilie Lemieux-Blanchard
Hématologue-oncologue
CHUM
Conflits d’intérêt potentiels • Celgene : comité aviseur, conférencière • Takeda : Comité aviseur • Amgen : Conférencière
Objectifs • Établir le bon diagnostic • Les traitements de première ligne et leurs objectifs
Amyloïdose AL -Épidémiologie
• 0.8 par 100 000 population en Angleterre dont
0.3 par 100 000 population AL systémique
• pic d’incidence entre 60-79 ans
• Prédominance d’homme, 60-70% des cas.
Pinney, JH et al. BJH 2013; 161 :525-532
Les sous-types
Catégorie Exemples
Héréditaire Protéine mutée : Afib (fibrinogène),
Alys(lysosyme), ATTR
(transthyrétine)
Acquise Surproduction (AA): Infection,
inflammation, Fièvre
Méditerranéenne, maladie rénale
terminale
Dyscrasie Plasmocytaire : AL (chaine
légère) et AH (chaine lourde)
Sénile : Transthyrétine sauvage
Leung, N. et al Blood 2009; 120 (16) : 3206
UptoDate 2015 : Overview of amyloidosis
Établir le bon diagnostic
• Il est primordiale d’établir le bon diagnostic pour
éviter des retards dans les traitements et des
effets secondaires inutiles
• Chez 350 pts avec biopsie compatible
amyloïdose et soupçonnés AL, 10% avaient
amyloïdose héréditaire. 24% d’entre eux avaient
une Ig monoclonale circulante.
Lachmann HJ et al NEJM 2002;346 : 1786-1791Méthodes diagnostics
• Méthode Étalon = spectrométrie de masse.
– Envoi extérieur du Québec (ex:Boston). 98% sensibilité et spécificité
• Immunohistochimie :
– Anticorps dirigés. L’épitope peut être perdu avec le clivage de la
protéine avant sa déposition.
• Microscopie électronique ou par immunofluorescence. - Sensibilité
variable selon tissu étudié
• Étude génétiqueOù prélever?
• Si possible, l’organe atteint
• La biopsie médullaire est essentielle pour établir la
présence d’une dyscrasie plasmocytaire, mais + dans
50-55% pour dépôt amyloïde
• Autres sites : glande salivaire (90%), fat pad ( 60-80%),
marge anale (50-70%), peau (50%)
Jamet, MP et al Am J Surg Pathol 2015; 39(8) : 1035-44Stade atteinte cardiaque de la
Mayo clinique
• Stade I : Troponine (TnT ouTnI) et Nt-proBNP N ou peu
élevé
• Stade II : TnT > 0.035 μg/L ou TnI>0.1μg/L
ou
NT-proBNP >332 ng/L
• Stade III : les 2 marqueurs anormaux
-Ceux ayant NT-proBNP>8500ng/L (stade IIIb) identifiés à très
mauvais pronostic (3 mois)(A) Kaplan-Meier curves for overall survival (OS) from diagnosis among the subgroup of 583
patients based on the new staging system.
Score MAYO revisé
• Ajout des chaines légères
comme facteur de
pronostic
• 4 groupes ( 0 à 3)
• 1 point par facteur : AutoGMO
• Tropo T ≥ 0.025ng/ml
• Pro-BNP ≥ 1800 pg/ml
• dFLC ≥ 180 mg/ml
(différence entre les
chaines légères)Le traitement
Les prémisses • La maladie est rare, les données provenant de phase III encore plus… • Ajustement de posologie souvent nécessaire en raison des atteintes organiques et état fragile • Pts traités dans centres de référence en AL ont de meilleurs résultats. • L’autogreffe est une option pour patients sélectionnés • Le tx a un temps défini, maladie à petite charge tumorale
Les réponses à viser
• À 3 mois, la réponse hématologique (RH),
même partielle, corrèle avec la survie
• La réponse des organes atteints peut être plus
lente que la RH
• Maladie résiduelle minime? Encore
préliminaire
Palladini,G et al. JCO 2012; 30 (36) : 4541-4549NCCN#Guidelines#Version#1.2016 NC
SL
Systemic#Light#Chain#Amyloidosis
Les critères de réponse
DEFINITION#OF#RESPONSE#TO#TREATMENT#BASED#ON#AMYLOIDOSIS#CONSENSUS#CRITERIA#
Hematologic#and#Organ#Response#Criteria
Response Criteria
Hematologic
#
#
#####Complete#Response
chain#ratio,#normal#bone#marrow
#####Very#Good#Partial
dFLC#L’impact de la cytogénétique
• La cytogénétique a un impact sur le pronostic et la réponse au
traitement :
• t(11;14) (prévalence 49-59%) : Meilleure réponse au Melphalan.
Elle semble avoir un impact délétère sur la réponse et la survie chez
pts sous bortezomib (OS m 15 vs 27 mois) et lenalidomide ( Osm 12
vs 32 mois)
• Gain 1q21 : mauvais pronostic dans cohorte uniforme de
melphalan (OS m 12.5 vs 38.2 mois)
• Trisomie semble avoir un impact négatif chez tous
Bochtler, T et al. Blood 2016 128 :594-602
Muchtar E et al. Leukemia 31(7) :1562-1569
Bochtler T etal. Amyloid 2014. 21(1) :9-17Jaccard A et al. N Engl J Med 2007;357:1083-1093.
Survival According to Hematologic Responses and Treatment Group.
56.9 mois
22.2 mois
Jaccard A et al. N Engl J Med 2007;357:1083-1093.Étude de registre
• Improved Outcomes After Autologous Hematopoietic
Cell Transplantation for Light Chain Amyloidosis: A
Center for International Blood and Marrow Transplant
Research Study
JCO 2015 Vol 33 (32 ) : 3741Méthode • 1536 Pts AL inclus dans le registre du CIBMTR de 1995-2012 , divisés en 3 groupes • 354 pts entre 2001-2012 pour analyses de réponses et multivariées • 134 centres américains
Probabilities of (A) early mortality and (B) overall survival (OS) in light-chain amyloidosis
after transplantation for all three time cohorts.
OSm 8 ans
Anita D'Souza et al. JCO 2015;33:3741-3749amyloidosis encompasses a spectrum of specific tissues that are affected more frequently (such as the
d by the deposition of amyloid fibrils in heart and the kidneys) but light chain isotypes also tend to
se fibrils consist of misfolded proteins affect specific tissues (Prokaeva et al, 2007; Perfetti et al, Review
ated sheet conformation, form oligomers 2012). In order for the misfolded protein oligomers to form
myloid fibrils (Merlini & Bellotti, 2003). amyloid fibrils, the presence of other molecules and proteins
is required, such as serum amyloid P (SAP) component and
Table IV. asData
proteins are recognized beingregarding
capable outcomes of high dose melphalan with autologous stem cell transplantation in patients with AL amyloidosis performed
id fibrils. Among the different types of proetoglycans; extracellular matrix components, such as elas-
in tertiary centres.
yloidosis, which is caused by amyloid- tin, entactin and collagen IV are also commonly found in
l immunoglobulin light chains, is the amyloid deposits (Merlini & Bellotti, 2003). ‘Local’ condi-
m of systemic Institution/
amyloidosis. A plasma cell tions play an important role and include molecules that are
oduces these ‘toxic’ light chains, causing specifically found in certain tissues (for example different
Study period/
(heart dysfunction, renal and liver fail- types of collagen), organ-specific pH conditions or cellular
oft tissue Reference composition. A critical factor in amyloidogenesis is the
infiltration). The diagnosis N HR/CR Organ responses
increased concentration of the ‘misfolded’ protein, shifting
TRM PFS/OS
e of suspicion and accurate diagnosis is
gement of the disease and its complica- the equilibrium between misfolded monomers, oligomers
Boston University/ 607 fibril formation.
and fibrils towards 34% NR concentra-
Thus, higher 9% Median OS: 6!7 years
tions and a higher tendency to produce a misfolded product
1994–2013/ are the important determinants of fibril formation (Merlini
Median OS for those in CR: >12 years
Sanchorawala
hios Kastritis, ‘Alexandra’ (2014)
Hospital, 80 & Bellotti, 2003). Amyloid fibrils in the extracellular space
528 Athens, Greece. disrupt tissue architecture and cause organ dysfunction but
Mayo Clinic/
ail.com; ekastritis@med.uoa.gr the oligomer434 intermediates39%
are directly toxic47%
to cells. Light 10% CR: >10 years
1996–2010/ PR: 8!9 years
Gertz
Sons Ltd, British et ofal Haematology
Journal (2010) doi: 10.1111/bjh.13805 NR: 2!7 years
MD Anderson Cancer Center/ 80 31% 39% 12!5% OS: >10 years (56% at 10 years)
1998–2011/
Parmar et al (2014)
Heidelberg University Hospital/ 174 38% 40% 2% Median OS: 11.3 years
1998–2014/
Hegenbart et al (2014)
HR, haematological response; CR, complete response; NR, no response; TRM, treatment-related mortality; PFS, progression-free survival; OS,
overall survival.
this is mostly in those patients with less severe cardiac for decades. Standard dose melphalan with high dose dexam-
involvement (Bochtler et al, 2014, 2015). The survival curves ethasone (MDex) is associated with favourable long term
Kastritis, E et al. Brith J Haematol 2015 doi:10.1111/bjh.13805
of patients with AL amyloidosis are characterized by two seg- outcomes in patients with good or intermediate risk diseaseMelDex • Melphalan 0,22mg/kg et Dex 40mg J1-J4/28j x max 9 cycles (med 6cycles) pour pt non éligible à la greffe • Ajustement Dex 20mg si rétention liquidienne de plus de 3% ou arythmie • Réduction de 25% Mel si cl Créat
Résultats • ORR 76% (RC=31%), • Réponse des organes ds 36% non atténué et 21% atténués. • Corrèle avec réponse hématologique et la qualité de la réponse (ex RCH = 68% Réponse organe) • Corrélation avec intensité du traitement et réponse • Bons résultats de survie pour groupe intermédiaire • Résultats demeurent décevant pour groupe haut risque
Survival according to response to treatment (3-month landmark analysis).
Giovanni Palladini et al. Haematologica 2014;99:743-750
©2014 by Ferrata Storti FoundationBortezomib-Melphalan-
Dexamethasone- Étude EMN-03
• Inclus pt jusqu’à stade Mayo Stade IIIa, NYHA≤2,
clCreat > 30cc/min
• Mel 0.22 mg/m2+Dex 40mg po die x 4jours/28j max 9
cycles (57 pts)
• + Bortezomib 1.3mg/m2 J1-4-8-11 x2 cycles puis J1-8-
15-22 pour max 8 cycles (53)
• Arrêt à 6 cycles si PR+ réponse organe ou CR
ASH 2016 126 : 646ORR à 3 cycles : Mel-Dex 51% vs BMDex 78% (p=0.001
CR/VGPR 3 cycles : 28% vs 53% (p=0.003)
Efstathios Kastritis et al. Blood 2016;128:646
©2016 by American Society of HematologyA European Collaborative Study of 230 Patients to Assess the
Role of CyBorD in Upfront Treatment of Patients with
Systemic AL Amyloidosis
• Tiré des données prospectives d’une base de données
conjointe anglaise et italienne de 2006 à 2013
• 203 pts : Stade I : 41 pts; Stade II : 77 pts;
Stade III : 112 pts (73 % avaient une atteinte cardiaque)
• Cyclo 300mg/m2 J1-8-15; Bort entre 1.0-1.3mg/m2 et
Dex en majorité à 20mg/sem; aussi Bor-Mel-Dex
Palladini, G et al. Blood 2015; 126 (5) : 612-615Survival of 230 patients with AL amyloidosis treated with CyBorD.
PFS : 13 mois
OS m : 5 ans
Stade II et IIIa
Stade IIIbt
OSm 26 mois
©2015 by American Society of HematologyEffet de la cyclo?
• Étude
rétrospective
• CR-VGPR
similaire (40%)
• Survie
médiane
similaire
33 vs 36 mois
Kastritis, E et al Blood Cancer J 2017 Jun; 7(6) :e570Les Imids
• La thalidomide est active (Cyclo-Thal-Dex), mais
toxicité importante (ORR 76%, CR 21%)
• Lenalidomide utilisé avec Dex ou/et alkylant
démontre efficacité (RH entre 40-70%) et peut
donner des réponses durables
• Lénalidomide généralement moins bien toléré
qu’en MM : dose départ de 15 mg
Kastritis, E et al. Brith J Haematol 2015 doi:10.1111/bjh.13805Soins de support
• Suivi multidisciplinaire (cardio/néphro/neuro)
• Support nutritionnel
• Midodrine pour hypotension orthostatique
• Antifibrinolytique/ support transfusionnel si
saignement
Wechalekar A et al Bjh 168 : 186-206En résumé
Faible risque :
Sujet jeune
ECOG 0-1
Haut risque
Cl Créat >
6occ/min Risque Pro-
Atteinte intermédiaire BNP>8500
cardiaque avec
tropo< 0.06 et
proBNPDéfinition de la progression
hématologique
Consensus pour études Différence chaines
cliniques légères (dFLC) à haut
Si CR : réapparition protéine M risque de progression
ou ratio anormal
(augmentation de 50%) dFLC> 20mg/L
Si PR : augmentation de 50% dFLC >20% de la valeur de
(M sérique ou urinaire) base
dFLC en augmentation de
>50% de la meilleure réponse
Chaine légère 50% pour atteinte
>100m/ml
Comenzo RL et al Leukemia 2012; Palladini, G. et al Blood 2018 131 : 525-532
26 :2317-2325À la rechute
• Peu de données sur rechute
– Données récentes : même dans groupe sans
AutoGMO, survie médiane de 99 mois
– Survie médiane post 2e ligne =59 mois
• Réutilisation du traitement efficace au départ
• AutoGMO chez certains patients
• iMID
Palladini, G. et al Blood 2018 131 : 525-532L’avenir
• Ixazomib/carfilzomib/pomalidomide
• Daratumumab
• Anticorps anti-SAP (serum amyloid P= se lie aux
fibriles amyloides et protège contre résorption)
– ex : NEOD001
• Doxycycline ( interférence avec formation des fibriles)
Giampaolo Merlini ASH Education Book 2017 1-12Conclusions • Maladie rare avec diversité de manifestations • Diversité de protéine, il faut s’assurer du bon diagnostic • Mortalité précoce non négligeable (∼20%)
Conclusions • Ajustement des traitements en fonction de la gravité de l’atteinte • VISER LA RÉPONSE HÉMATOLOGIQUE • Approche multidisciplinaire importante
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