Les échecs primaires des anti-TNFα dans la RCH - Pr Xavier ROBLIN, Saint Etienne Dr Maryan CAVICCHI, Créteil
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Les échecs primaires
des anti-TNFα dans la RCH
Pr Xavier ROBLIN, Saint Etienne
Dr Maryan CAVICCHI, Créteil
MC Non réponse primaire : Fréquence • Fréquence : 20-40 % dans les études pivots • Etude suédoise RCH Infliximab : 26 % Angelison et al, Aliment Pharmacol Ther 2017 • Etude espagnole RCH Adalimumab : 39% Iborra et al, J Gastroenterol 2017
MC
Non réponse primaire : Les conséquences
Papamichael et al, JCC 2016
MC
Non réponse primaire
• Les mécanismes
• Echec pharmacocinétique : taux insuffisant de médicament
• Echec immunogène : Ac très élevés bloquant le médicament
• Echec pharmacodynamique : taux thérapeutique de médicament
• La boite à outils
• Optimisation dose et/ou intervalle
• Ajouter un immunosuppresseur
• Switch vers un autre anti-TNFα
• Swap vers une autre classe (Vedolizumab mais bientôt Ustekinumab,
Tofacitinib…)
MC Cas clinique n°1 : Poussée sévère • Homme de 19 ans, étudiant en école de commerce • 02/2018 : première poussée d’une RCH pancolique évoluant depuis 4 semaines, Mayo 3, UCEIS 7/8 • Perte de 3 kg, douleurs abdominales, 6 selles liquides et sanglantes par jour dont une la nuit • Hb 11.2 g/dL, VGM 80 µ3, plaq 427 G/L, CRP 34 mg/L, albuminémie 34 g/L, coproCD neg
MC Cas clinique n°1 : Poussée sévère • CTC per os (1 mg/kg/j), pas d’amélioration au bout de 2 semaines (6 semaines de symptômes) • 03/2018 : Décision d’ADA (160/80/40) + AZA (2,5 mg/kg) • CTC-résistance donc anti-TNF Peyrin-Biroulet et al, Dig Liver Dis 2016 • SC car part 6 mois à l’étranger dans quelques mois • AZA car maladie sévère Panaccione et al, Gastroenterology 2014
MC
Cas clinique n°1 : poussée sévère
• Au terme de 6 semaines sous ADA/AZA (13 semaines de symptômes) :
moins de douleurs, poids stabilisé mais toujours 5 selles liquides avec
sang dans plus de 50 % des cas
• CRP 20 mg/L, Hb 11,0 g/dL, plaquettes 535 G/L, albuminémie 30 g/L
• Que proposez-vous ?
Attendre
Optimisation précoce Wolf et al, Aliment Pharmacol Ther 2014; Verstockt et al, Aliment Pharmacol Ther 2018
Switch pour un autre anti TNF
Swap pour une autre molécule
VOTE
MC
Cas clinique n°1 : Poussée sévère
• Décision d’optimisation à 40 mg/semaine
Week 52 efficacy for week 8
responders (green bars) and
non responders (orange bars)
who escalated to open‐label
weekly dosing
Wolf et al, Aliment Pharmacol
Ther 2014
• Absence de toute amélioration au bout de 6 semaines (19 semaines de
symptômes)
• Que proposez-vous?
switch pour un autre anti TNF
swap pour une autre molécule
MC Cas clinique n°1 : Poussée sévère • Switch IFX (5 mg/kg IV, S0, S2, S6) + AZA (2,5 mg/kg) • Amélioration dès la première perfusion et réponse satisfaisante à S6 (douleur = 0, 2 selles molles par jour, CRP 10 mg/L, albuminémie 35 g/L, plaq 402 G/L, prise de 2 kg) • Durée des symptômes: 25 semaines !
MC Avec les dosages, aurait-on pu faire mieux ou plus vite ? • Une décision adaptée dès la fin de l’induction • Une attitude rapidement active pendant l’induction
XR
Cas clinique n°1 : Poussée sévère
• Homme de 19 ans, étudiant en école de commerce
• Première poussée sévère, pancolique, cortico-résistante
• Décision d’ADA (160/80/40) + AZA (2,5 mg/kg)
• Réponse insuffisante à 6 semaines
• Les possibilités :
• Attendre
• Optimisation précoce Wolf et al, Aliment Pharmacol Ther 2014; Verstockt et al, Aliment Pharmacol Ther
2018
• Switch
• SwapUn taux bas d’ADA dès S4 provoque un échec XR
immunogène à S12
Verstockt et al APT 2018
Echec pharmacocinétique engendrant un échec immunogèneXR
Importance d’être proactif
Corrélation inverse Evolution clinique
entre taux d’ADA à S4 et Ac à S12 en fonction du taux d’ADA à S4
Verstockt et al APT 2018XR
Etude POETIC pour ADA
PRN ou LOR
ADA S2
Ungar B et al. AJG 2018XR
Possibilité d’un échec pharmacocinétique
Placebo/placebo Adalimumab 40/20
Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/80
70
* †
60 *
53%
55% 58%
‡
49%
50
Subjects (%)
* 37%
40 36% 34% 32%
30 24% 24%
20 18%
12%
10
0
Clinical Remission Response, 70 Response, 100
Proposition : optimiser le patient
Hanauer SB, Gastroenterology 2006XR Cas clinique n°1 : Poussée sévère • Echec de l’optimisation de l’ADA • Les possibilités : switch, swap • Switch IFX + AZA • Réponse clinico-biologique satisfaisante
Facteurs ayant un impact sur la non réponse XR
primaire sous IFX
Brandse et al CGH 2015XR
Le switch est mieux en cas d’échec immunogène
mais…
100
100
High anti-drug Ab titer Dose-intensification
90
Maintained re-gained response (%)
Switch anti-TNF
90
80
80 No/Low titer anti-drug Ab 70
70 60
60 50
50 40
40 30
20
30
10
20
10
P=0.001 (Log rank test) 0
0 6 12 18 24
0 Months since intervention
0 6 12 18 24
Months since dose-intensification
Taux élévés d’anticorps anti TNF:
> 4 µg/ml AAA ou > 9 µg/ml ATI
Yanai H, CGH 2015MC Cas clinique n°2 : Poussée modérée colique gauche • Femme de 28 ans, 58 kg, atteinte colique gauche évoluant depuis 8 ans avec une poussée tous les 12-18 mois • Multiples cures de corticoïdes avec effets indésirables cosmétiques • TT d’entretien par Mesalazine 3,2 g/j, refus Imurel à plusieurs reprises • 10/2017 : nouvelle poussée colique gauche, Mayo 2, UCEIS 4/8, bio subnormale (CRP 8 mg/L), inefficacité des traitements topiques 5ASA en complément du traitement oral
MC Cas clinique n°2 : Poussée modérée colique gauche • Décision de Golimumab (Simponi®) avec induction classique : 200- 100-50 • Après 6 semaines (10 semaines de symptômes) : persistance au moins d’une rectite Mayo 2, sang dans plus de 50% des évacuations; 5-6 émissions par jour, pas de douleur, bio normale • Que proposez-vous ? Attendre Optimisation Switch pour un autre anti TNF Swap pour une autre molécule
MC
Possibilité de réponse tardive avec le Golimumab
Rémission clinique Cicatrisation
100 100 muqueuse
80 80
Patients (%)
Patients (%)
60 60 52,7 56,3
42,9 46,4
39,7
40 35,7 33,8
30,4 40
19,9 21
20 11,2 20
8
0 0
S30 S54 S30 S54
Répondeurs tardifs à S14 (n = 112) Non répondeurs (n = 286) Répondeurs précoces à S6 (n = 151)
• Analyse post-hoc du programme PURSUIT
• Réponse tardive : réponse à S14 sans réponse à S6
• Evaluations à S30 et S54
Colombel JF et al, ECCO 2016 DOP048MC Cas clinique n°2 : Poussée modérée colique gauche • Décision d’optimisation 100/4 semaines • 03/2018 (18 semaines de symptômes) : aucun bénéfice, annulation d’un voyage d’agrément en Thaïlande, refus d’une promotion professionnelle, copro-C.diff négative • Possibilité : switch ou swap • Décision : switch IFX (5 mg/kg, S0, S2, S6) + AZA (2,5 mg/kg) (Roblin et al, UEGW 2018) • 06/2018 (24 semaines de symptômes): après la phase d’induction, petit bénéfice des 2 premières perf puis rechute rapide après la 3ème perfusion • Swap VDZ + CTC : rémission clinique et endoscopique à S10, soit 09/2018 ! • Au total, près d’un an de poussée et effets indésirables des CTC
MC
Avec les dosages, aurait-on pu faire mieux ou
plus vite ?
• Moins de données avec le golimumab
• Moins immunogène
• Des seuils à mieux définir
• Des études à finir
• GOLILOR
• In TargetXR Cas clinique n°2 : Poussée modérée colique gauche • Femme de 28 ans, 58 kg, poussée colique gauche modérée en échec du Golimumab à S6
L’optimisation précoce du Golimumab améliore la 27
XR
pharmacocinétique chez les non répondeurs : Optimiser à 100
mg/4 semaines dès S6 (nouvelle AMM)
Analyse post-hoc de l’étude PURSUIT : Taux résiduels de Golimumab à S6, S10 et S14 chez les patients
répondeurs et non répondeurs (NR) en fonction du poids
3,0
Taux résiduels de golimumab ug/mL
Non répondeur à S6 (< 80 kg) optimisé à 100 mg
2,5 Répondeur à S6 (< 80 kg) optimisé à 100 mg
Répondeur à S6 (< 80 kg) 50 mg
2,0 Répondeur (≥ 80 kg) traité par 100 mg
1,5
1,0
0,5
0
Semaine 6 Semaine 10 Semaine 14
Les taux de Golimumab sont plus bas chez les non répondeurs à S6.
Ce taux revient à la normal après optimisation
D’après Philip G et al., ECCO 2018. P698, actualiséXR
Cas clinique n°2 : Poussée modérée colique
gauche
• Absence de réponse à l’optimisation
• Absence de réponse au switch IFX + AZA
Dosage !
• Réponse au swap VedolizumabRésultats du switch IFX selon la XR
pharmacocinétique avant switch
Groupe A : TRA élevés
Groupe B : TRA bas sans Ac
Groupe C : TRA bas avec Ac
% de rémission clinique
Rémission à 6 mois Rémission à 1 an
Roblin X et al AJG 2014Evolution à long terme en cas de non réponse XR
primaire : Différents mécanismes en cause
Papamichael et al. JCC 2016Possibilité d’une pharmacocinétique défavorable dès l’induction : XR
Apparition précoce d’Ac malgré des taux circulants d’anti-TNF
n=17 n=32
PDès S2, les taux sériques et la présence d’Ac sont XR
corrélés à la non réponse primaire
ATI > 4,3µg/mL NRP Sen 77%; Spe 77%
IFX < 6,8 µg/ml NRP Sen 50%; Spe 85%
Bar-Yoseph H et al Alimentary Pharmacol Ther 2018Echec primaire : Intérêt d’un changement de classe XR
thérapeutique (swap)
Papamichael K al. J Crohn Colitis 2016XR
Algorithme de prise en charge en cas de non réponse primaire
Papamichael et al. IBD 2017MC Les grands messages • Mieux vaut prévenir que guérir : • Combo avec IFX, quitte à desescalader ensuite • Plus discutable avec ADA et GLM dans la RCH • Ne pas perdre de temps sur une maladie sévère • Appréciez l’altération de la qualité de vie même sur une maladie que vous ne jugez pas sévère • Le switch de la voie IV (IFX) vers une voie SC est peu pertinent dans la RCH • Le switch d’une voie SC vers la voie IV (IFX) est acceptable • Si vous switchez, ajouter un immunosuppresseur • Plus on switche, moins ça marche • Dosez si vous pouvez doser ! • Le choix des swaps va s’élargir prochainement
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