Lymphomes gastriques : prise en charge en 2021
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POST’U (2021)
Lymphomes gastriques :
prise en charge en 2021
Tamara MATYSIAK-BUDNIK
IMAD, Hépato-Gastroentérologie & Oncologie Digestive - UMR INSERM 1235 “The enteric nervous system in gut and brain disorders”
Hôtel Dieu, CHU de Nantes - 1 Place Alexis Ricordeau 44093 Nantes Cedex 1, France
tamara.matysiakbudnik@chu-nantes.fr
revanche montré plutôt une diminu-
Introduction tion de leur incidence. Les études plus
récentes suggèrent une diminution de
l’incidence des lymphomes gastriques
Les lymphomes gastriques sont des du MALT qui serait liée à la diminu-
lymphomes non-Hodgkiniens, qui se tion de la prévalence de l’infection à
développent à partir du tissu lymphoïde H. pylori (2).
associé aux muqueuses (en anglais :
Mucosa Associated Lymphoid Tissue,
MALT). Ce tissu est normalement
absent dans l’estomac, mais il peut
apparaître lors d’une infection chro- Physiopathologie
nique, notamment par Helicobacter
CANCÉROLOGIE
pylori. Il s’agit le plus souvent de lym-
phomes à petites cellules B, dits de La physiopathologie des lymphomes
faible degré de malignité, dérivés de la gastriques n’est pas complétement
zone marginale du MALT, c’est-à-dire élucidée, mais le rôle primordial de
de la zone du tissu lymphoïde située l’infection à H. pylori est bien reconnu,
sous l’épithélium de surface (dôme en particulier dans les lymphomes
du MALT). Le deuxième type de lym- de la zone marginale du MALT. Les
phomes le plus souvent retrouvé dans études plus anciennes montraient
l’estomac correspond aux lymphomes à la présence de cette bactérie dans
grandes cellules B, qui peuvent surve- plus de 80 % des cas de lymphomes
OBJECTIFS PÉDAGOGIQUES nir de novo ou bien suite à une trans- gastriques du MALT. Dans les études
formation des lymphomes à petites plus récentes, la proportion des
—
C onnaître l’épidémiologie des lymphomes H. pylori -positifs semble
cellules B. Même si en réalité tous les
lymphomes gastriques diminuer, probablement du fait de
lymphomes gastriques proviennent du
— Comprendre la physiopathologie MALT, de manière arbitraire, le terme traitements antibiotiques et par IPP
des lymphomes gastriques « lymphome du MALT » est réservé aux antérieurs, conduisant à la diminu-
— Connaître les démarches diagnos- lymphomes de la zone marginale du tion de la charge bactérienne voire
tiques devant une suspicion d’un MALT à petites cellules B (1). à la disparition de la bactérie. Selon
lymphome gastrique le modèle hypothétique de lympho-
magenèse, ce processus débute par
— Connaître le bilan pré-thérapeu-
une infection chronique à H. pylori,
tique qui doit être réalisé suite
suivie d’un recrutement des lympho-
au diagnostic d’un lymphome Épidémiologie cytes T et ensuite B, avec la partici-
gastrique
pation de plusieurs cytokines et de
— Connaître les principes de traite- facteurs pro-inflammatoires (NF-kB),
Les lymphomes gastriques sont des
ment et du suivi des lymphomes conduisant à une prolifération clonale
tumeurs rares, ils représentent moins
gastriques des lymphocytes B et au développe-
de 5 % de tous les cancers gastriques,
mais plus de la moitié de tous les ment d’un lymphome. La stimulation
LIEN D’INTÉRÊTS lymphomes primitifs du tube digestif. antigénique initiale semble nécessaire
pour déclencher la lymphomage-
Aucun Certaines études épidémiologiques nèse et il est suspecté qu’en plus de
menées au début des années 1990 H. pylori d’autres bactéries pourraient
ont montré une augmentation de jouer un rôle. En particulier, l’impli-
MOTS CLÉS
l’incidence des lymphomes non- cation d’autres bactéries du genre
Lymphomes gastriques, Lymphome du Hodgkiniens, en particulier digestifs, Helicobacter, comme Helicobacter
MALT, Helicobacter pylori mais les études ultérieures ont en heilmannii, a été suggérée.
167LYMPHOPATH (Réseau anatomo- proposé, dans le doute de résultats
Diagnostic pathologique labellisé par l’INCa pour faussement négatifs (notamment du
la double lecture des prélèvements fait d’une faible charge bactérienne).
tumoraux des lymphomes).
Les symptômes conduisant au diag
nostic peuvent être divers, et le plus Les lymphomes de la zone margi-
souvent il s’agit de symptômes non nale du MALT sont caractérisés par
spécifiques à type de dyspepsie ou la présence d’un infiltrat lymphoïde
Bilan pré-traitement
de syndrome ulcéreux. Parfois, il dense et homogène, composé de et stade
peut s’agir d’un diagnostic fortuit, petits lymphocytes B associés à une
lors d’une fibroscopie réalisée pour infiltration et une destruction de
Ce bilan comprend un examen
d’autres causes (reflux gastro- l’épithélium glandulaire, c’est-à-dire à
clinique avec l’évaluation de l’état
œsophagien, anémie, etc). Plus des lésions lymphoépithéliales, consi-
général, la recherche de signes
rarement, ces lymphomes peuvent dérées comme pathognomoniques du
généraux éventuels (fièvre, sueurs),
se manifester par des complications, lymphome du MALT. Ces lésions sont
ainsi que l’examen des aires ganglion-
comme hémorragie digestive ou perfo- souvent associées à la présence de
naires, du foie et de la rate, et un bilan
ration, plus fréquentes dans le cas des H. pylori, qui peuvent être bien visua-
ORL (pour exclure les localisations
lymphomes diffus à grande cellules. lisés après coloration de Giemsa. La
ORL du lymphome).
présence des grandes cellules B doit
Les aspects endoscopiques ne sont toujours être recherchée. Le bilan biologique comprend le
pas, non plus, spécifiques. Il peut bilan biologique de base (hémo-
s’agir d’ulcères, qui peuvent être Le marquage par l’immunohistochimie gramme, bilan hépatique, uricémie,
volumineux, notamment dans les est nécessaire. Il permet de mettre en fonction rénale), l’électrophorèse
cas des lymphomes diffus à grande évidence les caractéristiques immu- des protéines, le taux de LDH et de
cellules, de lésions d’allure polypoïde nohistochimiques des lymphomes de béta-2 microglobuline, et les séro-
ou tumorale, ou bien d’une muqueuse la zone marginale du MALT, c’est- logies virales (HIV, hépatites B et C)
d’aspect érythémateux évocateur à-dire l’expression des antigènes dans l’hypothèse d’une association
d’une gastrite. Enfin, il arrive parfois confirmant le phénotype B (CD20+ éventuelle entre certaines infections
de retrouver un lymphome du MALT et CD79a+) et l’absence d’expression virales et les lymphomes. La recherche
sur des biopsies gastriques prélevées de certains antigènes typiques aux d’une sous-population lymphoide B
de manière systématique alors que autres types de lymphomes à petites monotypique (phénotypage lympho-
la muqueuse gastrique a un aspect cellules B (CD10-, CD5-, cycline D1-). cytaire) dans le sang peut être égale-
endoscopique subnormal. On peut ment réalisée.
La recherche des anomalies cytogéné-
espérer que le diagnostic endos-
tiques, et en particulier de la translo- Le bilan d’imagerie comprend un
copique pourra être amélioré dans
cation t(11 ;18) est conseillée car scanner thoraco-abdomino-pelvien.
l’avenir grâce aux nouvelles tech-
sa présence est un facteur prédictif
niques endoscopiques, et en particu- La Tomographie par Émission de
de non réponse à l’éradication de
lier à l’endoscopie confocale qui, selon Positons au 18F-Fluorodesoxyglucose
H. pylori et sera utile pour guider la
quelques études préliminaires, semble (TEP-FDG) n’est pas systématique
stratégie thérapeutique.
prometteuse (3). et est généralement négative dans
Les lymphomes diffus à grandes les lymphomes du MALT à petites
Le diagnostic de lymphome est
cellules B sont constitués de cellules B cellules. Elle peut être réalisée dans
basé sur l’examen anatomo-patho-
de grande taille, avec de nombreuses les lymphomes à grandes cellules où
logique des biopsies gastriques qui
mitoses. Deux types de ce lymphome elle peut être un marqueur de réponse
doivent être nombreuses, au moins
peuvent être distingués : celui résul- au traitement par immuno-chimio
10 au niveau de la lésion suspecte, et
tant d’une probable transformation thérapie
toujours associées à des biopsies de la
d’un lymphome de la zone marginale
muqueuse gastrique extra-lésionnelle Le bilan endoscopique doit
du MALT (la présence d’un contingent
qui serviront à rechercher H. pylori et comprendre, bien sûr, une fibroscopie
à petites cellules et de lésions lymphoé-
aussi à évaluer l’état de la muqueuse avec de multiples biopsies gastriques
pithéliales serait en faveur), et celui
gastrique dans son ensemble, et en au niveau du lymphome mais
développé de novo, correspondant au
particulier à rechercher la présence également au niveau de la muqueuse
lymphome diffus à grandes cellules B
éventuelle de lésions précancéreuses non lésionnelle (au moins 2 de l’antre
selon la classification de l’OMS (4). La
gastriques (gastrite atrophique ou + 2 du fundus + 1 de l’angulus, selon
distinction entre ces deux types de
métaplasie intestinale), souvent le protocole de Sydney) pour l’analyse
lymphomes ne semble pas avoir d’in-
associées aux lymphomes gastriques. anatomo-pathologique et moléculaire.
térêt thérapeutique ni pronostique (1).
Les biopsies doivent être placées dans Il peut être indiqué de refaire une
du formol et adressées pour analyse La recherche de H. pylori doit nouvelle fibroscopie si l’endoscopie
anatomo-pathologique, immuno-his- toujours être réalisée, par l’histo- initiale n’était pas complète (doute
tochimique, et éventuellement molé- logie, et si l’histologie ne montre pas diagnostique ou nombre de biopsies
culaire. Les biopsies congelées ne sont de bactérie, par la sérologie. insuffisant).
pas nécessaires au diagnostic.
Il convient néanmoins de souligner, Une écho-endoscopie haute doit
Le diagnostic histologique peut que même en l’absence de confir- toujours être réalisée pour évaluer
être parfois difficile, et doit être mation de la présence de la bactérie le degré d’infiltration de la paroi
toujours confirmé par un patholo- (tous les tests négatifs), un traitement gastrique et la présence des ganglions
giste expert, faisant partie du réseau d’éradication de H. pylori sera toujours lymphatiques envahis et ainsi classer
168Tableau 1 : Stade clinique des lymphomes non hodgkiniens selon la classification de Ann-Arbor
modifiée par Musshoff pour le tube digestif (Mushoff et al 1977)
Stade IE Atteinte d’un ou de plusieurs sites du tube digestif sans atteinte ganglionnaire
Stade IIE Atteinte d’un ou de plusieurs sites du tube digestif et des ganglions régionaux sans atteinte extra-abdominale
II1E : atteinte des seuls ganglions contigus
II2E : atteinte des ganglions régionaux non contigus
Stade IIIE Atteinte localisée du tube digestif associée à une atteinte ganglionnaire de part et d’autre du diaphragme*
Stade IV Atteinte d’un ou de plusieurs organes extra-ganglionnaires et/ou extra-abdominales avec ou sans atteinte
ganglionnaire associée
* Stade rarement rencontré dans les lymphomes digestifs
Tableau 2 : Classification de Paris des lymphomes gastriques, intégrant le résultat de l’échoendoscopie,
élaborée par l’EGILS (European Gastro-Intestinal Lymphoma Study) groupe. (Ruskoné-Fourmestraux et al 2003)
TX Extension non précisée
T0 Pas de lymphome
T1m Atteinte muqueuse
T1sm Atteinte sous-muqueuse
T2 Atteinte de musculaire muqueuse et sous-séreuse
T3 Atteinte de la séreuse
T4 Extension séreuse et au-delà, vers les organes de voisinage
NX Envahissement ganglionnaire non connu
N0 Pas d’envahissement ganglionnaire
N1 Envahissement ganglionnaire régional
CANCÉROLOGIE
N2 Envahissement ganglionnaire abdominal à distance
N3 Envahissement ganglionnaire extra-abdominal
MX Bilan d’extension non connu
M0 Pas de localisation métastatique
M1 Envahissement des tissus non contigus à la lésion digestive (péritoine, plèvre)
ou organes (par exemple : poumon, foie, sein, autre site gastro- intestinal)
BX Moelle non explorée
B0 Pas d’atteinte médullaire
B1 Infiltration médullaire
le lymphome selon la classification de Figure 1 - Lymphome gastrique du MALT : extension loco-régionale
Paris (5) spécifiquement adaptée aux
lymphomes gastriques. Son résultat
a également une valeur prédictive, 96 % de formes loco-régionales
car les formes superficielles et sans
ANN ARBOR staging system
envahissement ganglionnaire sont
plus susceptibles de répondre au seul IE Atteinte pariétale 66 %
traitement d’éradication de H. pylori, II1E Envahissement ganglionnaire 34 %
alors que les formes avec envahis-
sement de la sous-muqueuse et /ou PARIS staging system
ganglionnaire sont le plus souvent T1m Muqueuse 52 %
résistants à ce traitement. T1sm Sous-muqueuse 20 %
L’iléo-coloscopie fait également partie T2 Musculaire muqueuse 15 %
du bilan de routine. T3 Séreuse 13 %
La biopsie ostéo-médullaire n’est N1 Envahissement ganglionnaire 43 %
plus indiquée dans les lymphomes du
MALT, mais peut-être envisagée en cas
Ann Arbor modifiée par Musshoff (6) cas des lymphomes du MALT, il s’agit
de suspicion de formes disséminées.
(Tableau 1), mais également selon le plus souvent (> 85 % des cas) de
Ce bilan devrait permettre de la classification de Paris spéciale- formes localisées (7) (Figure 1).
définir le stade du lymphome selon ment conçue pour les lymphomes
la classification la plus utilisée de gastriques (5) (Tableau 2). Dans le
169trisation ou diminution de la taille de ganglions lymphatiques envahis à
Traitement des ulcères). Nous en profiterons l’échoendoscopie, et la présence d’une
pour prélever des multiples biopsies translocation t(11-18) au niveau des
pour une nouvelle analyse anatomo- lymphocytes B qui devrait être systé-
Lymphomes gastriques pathologique (pour apprécier l’évo- matiquement recherchée, de préfé-
du MALT lution microscopique du lymphome) rence à l’examen initial, et dans tous
La première ligne de traitement dans et éventuellement une étude bacté- les cas en cas de non réponse au trai-
les lymphomes gastriques du MALT riologique (si celle-ci n’a pas pu être tement d’éradication. En présence de
est toujours le traitement d’éradi- réalisée lors du premier examen). l’un de ces facteurs, la deuxième ligne
cation de H. pylori, et elle doit être de traitement sera proposée plus faci-
En cas d’une bonne évolution (nette lement et peut-être plus rapidement
proposée indépendamment du statut régression de lésions macroscopi
H. pylori à l’issu du bilan (positif ou (avant 24 mois) (11, 12, 13).
ques, absence de doute sur une
négatif). Le rationnel pour réaliser transfor mation éventuelle en 2e ligne de traitement
ce traitement, même en l’absence lymphome à grandes cellules à l’his- En cas de persistance du lymphome
évidente de la bactérie, repose, tologie), les contrôles endoscopiques du MALT localisé à plus de 24 mois
d’une part, sur la possibilité d’un suivants pourront être réalisés tous après l’éradication de H. pylori, et en
résultat faux négatif, et, d’autre les 4 à 6 mois pendant au moins l’absence des lésions macroscopiques
part, sur la possibilité d’implication 24 mois, jusqu’à l’obtention éven- (ulcère, tumeur), deux stratégies
d’autres Helicobacters non détectés, tuelle d’une rémission complète peuvent être discutées (Figure 2) : 1)
comme H. heilmannii, ou d’autres microscopique. Cette rémission sera une simple surveillance, qui pourrait
bactéries. évaluée selon le score du GELA, être proposée aux patients fragiles,
Quant au choix du protocole d’éradica- qui distingue 4 niveaux de réponse ayant des comorbidités, et à condi-
tion, il est préférable, conformément histologique : rémission complète, tion qu’il n’y ait pas de signes de
aux dernières recommandations de probable maladie résiduelle minime progression microscopique et surtout
l’HAS (8), de proposer un traite- (considérée en pratique comme une de transformation en lymphomes à
ment ciblé selon les résultats du test réponse complète), réponse partielle, grandes cellules B, et 2) une radiothé-
de sensibilité aux antibiotiques. Ce et maladie stable (9). rapie conformationnelle à faible dose
test peut être réalisé par l’antibio- (30 Gray), ayant montré de très bons
Il convient de souligner qu’il faut
gramme «classique», après la culture résultats (98 % de rémission complète
au moins deux contrôles successifs
des bactéries, ou bien par une PCR à long cours avec une excellente tolé-
histologiques négatifs pour confirmer
en temps réel, réalisée directement rance) (14).
la rémission (soit une rémission
sur les biopsies gastriques et permet- complète, soit une probable maladie La chirurgie n’a pas aujourd’hui de
tant de tester à la fois la présence de résiduelle minime). place dans la prise en charge des
H. pylori et sa sensibilité à la clari- lymphomes du MALT en dehors de
thromycine. Ainsi, dans le cas des Une fois la rémission obtenue, une complications (perforation).
souches sensibles à la clarithromy- surveillance endoscopique annuelle
cine, un traitement par trithérapie pourra être proposée jusqu’à 5 ans. Dans les cas de lymphome du MALT
optimisée (Esoméprasole 3 x 40 mg/j Les lymphomes gastriques du MALT avec localisations ganglionnaires ou
+ Amoxicilline 3 x 1 g/j + Clarithromy récidivent très rarement, mais la disséminées, une immuno-chimiothé-
cine 2 x 500 mg/j pendant 14 jours) surveillance endoscopique est néces- rapie devrait être proposée en concer-
pourra être proposé. Ce schéma saire à cause du risque accru d’un tation avec les Hématologues.
est d’autant plus intéressant que adénocarcinome gastrique chez ces
Lymphomes diffus
la clarithromycine, en plus de ses patients (2). Ainsi, après 5 ans, la
à grandes cellules B
propriétés antibactériennes, possède surveillance endoscopique devrait
les propriétés immunomodulatrices et être poursuivie et adaptée à l’état de Le traitement de choix dans les lym-
anti-inflammatoires, pouvant avoir un la muqueuse gastrique, c’est-à-dire à phomes diffus à grandes cellules B,
effet bénéfique dans les lymphomes. l’existence et à la sévérité de l’atro- connus pour leur chimiosensibilité,
En cas de souche résistante à la phie gastrique et de la métaplasie est une association d’immunothé-
clarithromycine, ou bien si le test de intestinale, et conduite conformé- rapie et de chimiothérapie (schéma
sensibilité n’est pas réalisable, une ment aux dernières recommanda- R-CHOP), qui doit être conduite par
première ligne de traitement par tions (10), en moyenne tous les 3 à les Hématologues. Il est important
PYLERA® pourra être proposé. Après 5 ans. de rappeler qu’il existe aussi une
le traitement, le contrôle de l’effica- indication d’éradiquer H. pylori dans
cité d’éradication doit être réalisé par Après l’éradication de H. pylori, il ces lymphomes (pour traiter une
test respiratoire à l’urée marquée, et est important de laisser un temps éventuelle prolifération à petites
en cas de persistance de la bactérie, suffisamment long (jusqu’à 24 mois) cellules de type MALT associée). Dans
une deuxième ligne de traitement avant de décider, en cas de persis- les cas de lymphomes disséminés avec
devra être proposée, toujours selon tance de lymphome, d’introduire une une masse tumorale importante, et
l’antibiogramme. nouvelle ligne de traitement pour chez les sujets jeunes en bon état
éviter le sur-traitement et le risque général, l’intensification de la chimio-
Le premier contrôle endoscopique de toxicités inutiles. Nous connais- thérapie avec auto-greffe de cellules
doit être réalisé 6 à 8 semaines après sons actuellement les facteurs de souches hématopoïétiques, pourrait
le traitement d’éradication, surtout risque de non-réponse au traitement être discutée (15).
pour s’assurer d’une bonne évolution d’éradication : le statut H. pylori-
des lésions macroscopiques (cica- négatif au diagnostic, la présence
170Figure 2 - Lymphome gastrique du MALT : prise en charge après éradication de H. pylori
Éradication de H. pylori
> 24 mois - Statut H. pylori (-)
- t (11;18)+
- Stade N1
Rémission complète Maladie résiduelle Progression ou non
histologique histologique régression
(CR ou pMRD*) (rRD*) (NC*)
« Watch and wait » Traitement
Surveillance
Ou alternatif
* Selon le score de GELA: CR = Complete remission, pMRD: probable minimal residual disease, rRD: responding residual disease, NC: no change
CANCÉROLOGIE
7. Ruskoné-Fourmestraux A, Lavergne A,
Surveillance Références Aegerter PH, Megraud F, Palazzo L, de
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annuel peut être proposé, et ensuite Lymphomes gastro-intestinaux. EMC-Gas-
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2. Capelle LG, de Vries AC, Looman CW,
s’agit surtout de surveiller les lésions Capella C, Motta T, Pedrinis E, Pileri SA, et
Casparie MK, Boot H, Meijer GA, et al.
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5
Les cinq points forts
Le diagnostic des lymphomes gastriques repose sur l’analyse
●
anatomo-pathologique et immuno-histochimique des biopsies
gastriques ; il doit être confirmé par un expert faisant partie du
réseau LYMPHOPATH.
Le traitement de première intention, avec ou sans Helicobacter
●
pylori identifié, est l’antibiothérapie d’éradication de la bactérie.
Après traitement de l’Helicobacter pylori, la persistance de
●
lésions endoscopiques ou histologiques ne justifie pas un nouveau
traitement avant au moins 24 mois mais une surveillance endos-
copique semestrielle.
Après traitement d’éradication, une radiothérapie ou une immu-
●
no-chimiothérapie (en cas d’envahissement ganglionnaire ou
dissémination à distance) peut être proposée en cas de lésions
persistantes après 24 mois de suivi.
Après rémission complète, la surveillance endoscopique à long
●
terme doit être poursuivie en raison d’un risque accru d’adéno-
carcinome et de transformation en lymphome diffus à grandes
cellules.
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