Médicaments anticancéreux et sujet âgé - Keyvan Rezaï Département de radio-Pharmacologie Institut Curie-Hôpital René Huguenin Saint-Cloud
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Médicaments anticancéreux et sujet âgé
Keyvan Rezaï
Département de radio-Pharmacologie
Institut Curie-Hôpital René Huguenin
Saint-Cloud
≈ 60% de nouveaux cas de cancers et 70% des décès liés au cancer surviennent > 65ans, Une augmentation de 67% de l’incidence du cancer chez les sujets âgés > 65 ans, (entre 2010 et 2030) La décision d’un traitement anticancéreux chez le sujet âgé doit être prise en réelle concertation pluridisciplinaire, Une meilleure connaissance Une meilleure prise de de la pharmacologie des décision thérapeutique médicaments anticancéreux
Pharmacologie Pharmacocinétique Étudie ce que l’organisme fait au médicament Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination (ADME) Pharmacodynamie Étudie l’effet du médicament fait sur l’organisme Effet thérapeutique et effets secondaires
INTRODUCTION
Paramètres PK
- Clairance
- ASC (AUC)
- T1/2
- Volume de distribution
- Exposition au médicament
- Reflète le mieux efficacité et toxicité du médicament
Le cycle cellulaire (entre 10 et 30 h)
G1 = synthèse des protéines
S = synthèse de l'ADN
G2 = contrôle que la réplication
de l'ADN
M = mitose
Médicaments anticancéreux • Chimiothérapies conventionnelles • Thérapies ciblées
Médicaments anticancéreux classiques
Interactions directes avec l'ADN
Réactions chimiques (agents alkylants)
Modifications de structure (agents intercalants)
Coupures (agents scindants)
Interactions indirectes avec l'ADN
En amont
Inhibition de la synthèse
Antimétabolites
Inhibition enzymatique (topoisomérases)
En aval
Formation du fuseau
Protéines enzymatiques
Mécanismes d’action des agents alkylants
Alkylant
A
ion aziridium
guanine
N-7
1. Alkylation en N7
2. Formation de l’ion aziridium
guanine
N-7
A
N
Alkylation en N7
de la dG sur le
brin d’ADN
complémentaire
N
A
N
Mécanismes d’action des agents intercalants
Mécanismes d’action des agents scindants
Interactions indirectes avec l'ADN en amont
par inhibition de la synthèse de l’ADN
Les antimétabolitesLes Antimétabolites
Définition :
Les antimétabolites sont des molécules anticancéreuses dont la formule
chimique :
• présente une analogie plus ou moins étroite avec la structure des
substances endogènes nécessaires aux synthèses des acides nucléiques et
des protéines
• est suffisamment différente pour agir comme un inhibiteur
compétitif.
La synthèse de l’ADN et de l’ARN est interrompue
Trois familles: Antifoliques (MTX), Antipyrimidines (5FU),
Analogues puriques (Mercaptopurine)Le méthotrexate (MTX)
Le plus ancien des
antimétabolites
1947: Sidney FarberMécanisme d’action du méthotrexate
Mécanisme d’action des antagonistes du
méthotrexatePharmacocinétique
Faible liaison aux protéines
Accumulation: Ascite, liquide pleural
Relargage retardé dans le plasma
Elimination biphasique
Demi-vie terminale : 8 –15h
Métabolisme
Intestinal : DAMPA
Hépatique : 7-OH-MTX
Excrétion
Rénale sous forme inchangée
(90% dans les urines en 24h)Alimta = Antifolate multicible
(Lansiaux et al, 1999)Alimta - transport membranaire
RFC = Reduced Folate Carrier
RFC
Low pH route
FPGS PEMETREXED-Glun
PEMETREXED PEMETREXED
Folate receptors + Glu
FRα and FRβ
MRPs
THF cofactors
Out Cell Membrane In
(Goldman et Zhao, 2002)Alimta – polyglutamates et activité
Ki (nM)
Compound Thymidylate rmGARFT rhDHFR AICARFT 10-CHO-THF
Synthase Synthetase
Pemetrexed 109 9.300 7.0 3.580 364.000
Pemetrexed-glu3 1.6 380 7.1 480 25.000
Pemetrexed-glu5 1.3 65 7.2 260 1.600
(Goldman et Zhao, 2002)Pharmacocinétique
Linéaire
Liaison aux protéines plasmatiques est importante (81%)
Distribution tissulaire limitée
Volume de distribution:1,6l
Métabolisme minime
Elimination urinaire
demi-vie:3,5h
Clairance plasmatique:91,8 ml/mnSynthétisé en 1957 par
Charles Heidelberger
l'Université du
Wisconsin(USA)
M. Malet-Martino et al 2002
Le 5 Fluorouracile (5FU)Voies métaboliques du 5-FU FU DPD FUH2 FUPA FBAL
Pharmacocinétique
Demi-vie d’élimination très brève : 10 min
Clairance plasmatique très élevée : 1 L/min
Métabolisme très rapide
Hépatique
Urée, CO2, fluoro-alpha-alanine
Elimination
Rénale faible (15%)
Pulmonaire majoritaire (CO2)UFT®
UFT® est un mélange de ftorafur + uracil
en proportion molaire de 1:4UFT® - Voies d’activation
FUrd
Cytochrome P-450 (2A6)
TP 5-FU ARN
FUMP FUDP FUTP F-RNA
Spontanée
FdUDP
FdUrd
TGF Uracile DPD FdUMP
Complexe ternaire
UFT TS
dUMP dTMP dTTP ADN
5,10-CH2FH4
F-β-Alanine, etcUFT® - Double modulation
- Supplémentation en AF • Action renforcée sur TS
- Inhibition de la DPD • Bénéfice pharmacocinétique
• Diminution de la variabilité
pharmacodynamiqueActivation de la capécitabine
Interactions indirectes avec l'ADN en amont
par inhibition enzymatique
Les TopoisomérasesConversion des complexes de clivage ADN-topoisomérases
en lésions cytotoxiques: le modèle de collision avec une
fourche de réplication
Topo I Topo II Topo II
+ +
5’ 5’
Religation
Clivage Inhibiteurs de topoisomérases
Top1I
Topo Topo II
Top1
5’ Stabilisation des 5’
complexes de clivage
Topo II
Topo II
5’
Top1I
Topo 3’
+ Conversion en +
5’
lésions cytotoxiques 5’
Topo IILes inhibiteurs des topoisomérases
Interactions indirectes avec l'ADN en aval
Formation du fuseau
Taxanes / VincalcaloïdesMécanismes d’action des agents antimitotiques En métaphase, la polymérisation des Lors de l’anaphase, dimères de tubuline les chromosomes se entraîne la formation séparent. Les et la croissance des microtubules microtubules raccourcissent par X inhibition par les dépolymérisation. alcaloïdes de la X inhibition par les pervenche taxanes
Médicaments anticancéreux
Classe des médicaments ciblés Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714–727 (September 2006) | doi:10.1038/nrc1913
CETUXIMAB KIT
GEFITINIB
TYROSINE
PANITUMUMAB KINASE
ERLOTINIB
RECEPTORS
LAPATINIB
SUNITINIB
EGFR HKI-272
SORAFENIB
EKB-569
AMG 706
CI-1033
CEDIRANIB
IMATINIB
AG-013736
PDGFR DASATINIB
VATALANIB
AEE788 GW786034
VEGF-Trap ZD6474 BAY579352
VEGFR BMS- XL820
582664
XL999
CHIR-258
BEVACIZUMAB
RAS/MAPK
RAS RAF MAPK PATHWAY
P
PI3 PTEN
PI3K
k PIP2 PI3k/AKT/mTOR
p85
PATHWAY
p110 P P P
P RAPAMYCIN
CELL AKT TEMSIROLIMUS
P PIP3 mTOR
MEMBRANE EVEROLIMUS
P P AP23573Classe des thérapies cibleés • Hormonothérapie, • Inhibiteurs de signaux de transduction, • Modulateurs de l’expression génique, • Inducteurs d’apoptose, • Inhibiteurs d’angiogénèse, • Immunothérapies, • Acs monoclonaux couplés aux cytotoxiques, • Vaccins, et thérapie génique
Les anticorps
VL : variable léger, VH : variable lourd, CL : constant léger, CH : constant lourd, CDR : déterminant complémentaire
Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714–727 (September 2006) | doi:10.1038/nrc1913Mécanismes d’action des anticorps Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714–727 (September 2006) | doi:10.1038/nrc1913
Les petites molécules (~ib) (administration po) lapatinib
Comparaison des mécanismes d’action des
anticorps et des petites molécules
Acs Monoclonaux Petites molécules
Masse moléculaire 150 000 Da 300 à 1000 Da
Voie d'administration IV PO
Spécificité vis-à-vis de la cible Absolue Variable
Cible potentielle Toute protéine Enzyme (kinase)
Site d'activité Extracellulaire Intracellulaire
Risque de réactions
Non négligeable Rare
d'hypersensibilité
Modulation de l'immunité
Oui Non
anti tumorale
Résistance par sélection de
Rare Fréquente
mutations spécifiques
Imai and Takaoka Nature Reviews Cancer 6, 714–727 (September 2006) | doi:10.1038/nrc1913T-DM1 association Acs et chimiothérapie
classique
Figure 1: Structure of trastuzumab emtansine (T-DM1). Reproduced with permission from Discovery Medicine, A. Beck et al., Discov. Med.
10 (53), 329–339 (2010). (FIGURE 1 IS COURTESY OF DISCOVERY MEDICINE AS CITED WITH CREDIT IN FIGURE 1.)Structure of T-DM1 and mechanisms of action.
Patricia M. LoRusso et al. Clin Cancer Res 2011;17:6437-
6447
©2011 by American Association for Cancer ResearchThérapies Immunomodulatrices
• Ces thérapies immunomodulatrices représentent une
nouvelle approche dans le traitement du cancer.
• Elles ne ciblent pas les cellules tumorales mais les
cellules du système immunitaire du patient
• Checkpoint inhibitors
PD1/PDL1
CD28/CD86Apport de l’Onco-Pharmacologie
Étude des médicaments anticancéreux
administrés par voie oraleQuestions «classiques» • L’efficacité est-elle comparable à celles des agents injectables? • La tolérance de ces agents est-elle meilleure? • Le traitement par voie orale est-il toujours souhaitable? • Ces traitements peuvent-ils être facilement conduits en pratique quotidienne?
Administration per os versus iv
Désintégration Solubilisation
Liquide
ORALE
Particules
Comprimés GIT
ou gélules Résidu non
solubilisé
Tube Non absorbé
VARIABILITÉ digestif
Métabolisme
Nourriture, Génétique,
Médicaments associés,
Autres facteurs Absorption
I.V. Foie
Distribution Fraction disponible
Métabolisme
(Biodisponibilité)
Tissus VeineCaractéristiques pharmacocinétiques des
médicaments administrés
par voie orale1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l’exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements……. 8. Modifications physiologiques liées au vieillissement
1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l’exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Biodisponibilité absolue
• La biodisponibilité absolue est la fraction de
médicament qui pris par voie orale est réellement
absorbée et se retrouve dans la circulation
générale. On calcule le facteur F, facteur de
biodisponibilité absolue
F = [ASCpo / ASCiv] x [Div / Dpo]1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l’exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Linéarité pharmacocinétique
AUCs
AUCB>>2 x AUCA
AUCB=2 x AUCA
AUCB1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l’exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Reproductibilité de l’exposition
• Un patient qui reçoit plusieurs cures aura-t’il
toujours la même réponse pharmacocinétique c’est
à dire toujours la même fraction de médicament
absorbée?
The half-life of lapatinib measured after single doses
increases with increasing dose. However, daily dosing
of lapatinib results in achievement of steady state
within 6 to7 days, indicating an effective half-life of 24
hours.
Last Updated on eMC 11-Mar-2015 View changes | GlaxoSmithKline UK1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l’exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Variabilité inter-individuelle • Tous les patients qui reçoivent la même dose de médicament ont-ils la même fraction qui entre dans la circulation générale?
1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l’exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Voie métabolique, profil métabolique
Concentrations moyennes
10000 10000
3H-Navelbine® 3H-Navelbine® per
1000 iv 1000 os
Concentrations (ng.ml-1)
Concentrations (ng.ml-1)
(25 mg/m²) (60 mg/m²)
100 100
10 10
1 1
0 0
24 48 72 96 120 144 168 24 48 72 96 120 144 168
Temps (h) Temps (h)
Hydroxy-Vinorelbine 1 Desmethyl-Vinorelbine
Radioactivité totale
Vinorelbine inchangée Hydroxy-Vinorelbine 2 Epoxy-Vinorelbine
4-O-Deacetyl-Vinorelbine 20-OH -Vinorelbine1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l’exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Relation PK/PD • Relation entre un paramètre pharmacocinétique (PK) et un effet pharmacodynamique (PD) • Relation PK/PD Suivi thérapeutique
1. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l’exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements…….
Effet de la nourriture, des médicaments associés,
des vomissements…
• Quels sont les effets «extérieurs» sur l’absorption
des formes oralesB. Reigner et al CCR 1998
B. Reigner et al CCR 1998
B. Reigner et al CCR 1998
B. Damle et al CCR 2001
Influence de la nourriture et le lapatinib
Documents GSK, 20041. Biodisponibilité absolue 2. Linéarité pharmacocinétique 3. Reproductibilité de l’exposition 4. Variabilité inter-individuelle 5. Voie métabolique 6. Relation PK/PD 7. Effet de la nourriture, des médicaments associés, des vomissements……. 8. Modifications physiologiques liées au vieillissement
• pH gastrique • Ralentissement de la vidange gastrique • Mobilité intestinale Conséquences: 1. Biodisponibilté peu modifiée (la plupart des cas) 2. Vitesse d’absorption ralentie
Réponses aux questions «classiques» L’efficacité est-elle comparable à celles des agents injectables? Elle doit l’être en fonction du facteur de biodisponibilité La tolérance de ces agents est-elle meilleure? Elle peut l’être, voire dans l’idéal améliorée, pour répondre au critère de confort pour le patient Le traitement par voie orale est-il toujours souhaitable? Tout dépend de l’acceptabilité du patient et de la compliance au traitement attendue Ces traitements peuvent-ils être facilement conduits en pratique quotidienne? Oui mais, pas de traitement trop complexe, bonne communication du corps médial avec les patients, support social adéquat….
Médicaments anticancéreux et sujet âgé • Les médicaments anticancéreux ont une marge thérapeutique très étroite.
Modifications physiologiques liées à l’âge
Diminution de :
- Acidité gastrique
- Sécrétions gastro-intestinales
- Absorption intestinale
- Masse hépatique, métabolisme et flux sanguin
- Protéines (albumine)
- Volume d’eau du corps
- Filtration glomérulaire avec augmentation de la réabsorption
tubulaire
- Fibres cardiaques avec baisse de la fonction de réserve
- Élasticité pulmonaire
- Neurones cérébraux, flux sanguin cérébral et conduction nerveuse
périphérique
- Fonction immunitaireModifications physiologiques liées à l’âge et la PK
• Absorption • Distribution • Métabolisme • Elimination
Une diminution de Une diminution de Une diminution (?) de Une modification de
- Débit sanguin - Volume total en eau - Fonction hépatique - Filtration glomérulaire
splanchnique, - Masse maigre - Flux sanguin de la masse - Sécrétion tubulaire
- Motilité du tractus GI, - Sérum albumine hépatique - Réabsorption tubulaire
- Sécrétion d’enzymes - Fonction CYP - Physiologie
digestives, gastrointestinale
- Atrophie muqueuse Chimie, lieu, vitesse,
saturabilité du système
Entraine Entraine Entraine Entraine
- Modifications de Modifications de - Compétition Modification de
l’absorption des - Fixation protéique - Inhibition - Clairance rénale
molécules telles que: la - Fixation tissulaire - Activation - Excrétion fécale
capécitabine, le - Transport trans- - DDI
sorafénib, le sunitinib… membranaire
- Cycle entéro-hépatique
Modification du volume
de distributionInfluence de l’âge sur les paramètres PK
Cancers 2016; 8, 6. Marie-Rose B.S. CombagConséquences PK liées aux Modifications
physiologiques
Allongement de temps de ½ vie d’élimination des
liposolubles (stockés puis relargués)
Risque de surdosage des hydrosolubles (réduction du Vd)
Augmentation de l’ASC (risque de toxicité )Activité et élimination des principaux agents
anticancéreux I
Agent anti- Activité de la Activité des Élimination Ajustement
cancéreux molécule mère métabolites de dose
Antimétabolites
Méthotrexate Oui Oui Rénale Oui
5-Fluorouracile Non Oui Hépatique Oui
Aracytine Non Oui Hépatique Non
Fludarabine Non Oui Rénale Oui
Agents Alkylants
Oxazaphosphorines Non Oui Rénale Oui
Chlorambucil Oui Non Rénale ?
Melphalan Oui Non Rénale Oui
Thiotépa Oui Oui Rénale ?
Nitrosourées Oui Oui Rénale ?
Dérivés du platine
Cisplatine Oui Oui Rénale Oui
Carboplatine Oui Non Rénale Oui
Oxaliplatine Oui Non Rénale Oui
Antibiotiques
Anthracyclines
Doxorubicine et Oui Oui Biliaire Oui
Daunorubicine
Idarubicine Oui Oui Rénale ?
Anthracènediones
Mithoxanthrone Oui Non Biliaire Oui
Mitomycine C Oui Non Rénale NonActivité et élimination des principaux agents
anticancéreux II
Agent anti- Activité de la Activité des Élimination Ajustement
cancéreux molécule mère métabolites de dose
Dérivés naturels
Epipodophyllotoxines
Etoposide Oui Non Biliaire et Rénale Oui
Téniposide Non Non Biliaire et Rénale Non
Vinca Alcaloïdes
Vincristine Non Oui Biliaire Oui
Vinblastine Non Oui Biliaire Oui
Vindésine Non Oui Biliaire Oui
Vinorelbine Non Oui Biliaire Oui
Taxanes
Paclitaxel Oui Non Biliaire Non
Docetaxel Oui Non Biliaire Non
Hydroxyurée Oui Non Rénale ?sujet âgé et la «Poly/Surmédication »
- La polymédication, définie par l’Organisation mondiale de la santé comme
« l’administration de nombreux médicaments de façon simultanée ou par
l’administration d’un nombre excessif de médicaments » [IRDES 2014]
- Les patients polypathologiques, en particulier âgés, peuvent fréquemment se
voir prescrire de nombreux médicaments (polymédication), ce qui multiplie les
risques d’effets indésirables et d’interactions iatrogènes.
- Une polymédication est identifiée par l’IRDES chez 14 à 49 % des patients âgés
de plus de 75 ans
Pas de consensus sur un seuil pour définir la polymédicationPrincipales interactions entre médicaments
anticancéreux et non anticancéreux I
Drogue anticancéreuse Drogue non anticancéreuse Mécanisme Effet
Azathioprine Allopurinol Azathioprine M Azathioprine T
Carmustine Naltrexone Carmustine M hépatotoxicité
Chlorambucil Phenylbutazone Déplacement de Chlorambucil T
la liaison protéique
Cisplatine Probénécide Clairance Cisplatine T
Cisplatine Thiosulfate de sodium Formation de Rénal F
complexes
Cyclophosphamide Allopurinol Cyclophosphamide Myélosuppression
ou clairance des
métabolites
Cyclophosphamide Fluvoxamine Cyclophos- Cyclophos-
phamide M phamide A
Cyclophosphamide Phénobarbital Cyclophos- Pas de change-
phamide M ment
Cyclophosphamide Phénytoïne Phénytoïne M Phénytoïne T
Cytarabine Tétrahydrouridine Cytarabine concen- Myélotoxicité
trationsPrincipales interactions entre médicaments
anticancéreux et non anticancéreux II
Drogue anticancéreuse Drogue non anticancéreuse Mécanisme Effet
Doxorubicine Phénobarbital Doxorubicine M Doxorubicine A
5-Fluorouracil Cimétidine 5-FU ASC 5-FU T
Hexaméthyl- Cimétidine Hexaméthyl- Hexaméthyl-
mélamine mélamine M mélamine T
Hexaméthyl- Phénobarbital Hexaméthyl- Hexaméthyl-
Mélamine mélamine M mélamine A
Melphalan Ciclosporine Inconnu Rénal T
Mercaptopurine Allopurinol Mercaptopurine M Mercaptopurine T
Mitomycine C Tamoxifène Inconnu Anémie
hémolytique
Procarbazine Sympathomimétiques Procarbazine est une Augmentation de la
IMAO toxicité de ces mo-
Antihistamines lécules
Phénothiazines
Procarbazine Antidépresseurs Libération des ami- Crise hypertensive
tricycliques nes sympathomi-
Clozapine métiques Myélosuppression
5FU, MTX Clozapine Myélosuppression• Les inhibiteurs calciques sont des substrats des CYP3A4 donc risque
d’interaction notamment avec les thérapies ciblées.
• Forte inhibition du cytochrome P450 3A par les IP (ritonavir) →
Toxicité +++ si CYP3A= seul voie d’élimination du cytotoxique
(docetaxel ou alcaloïdes de la pervenche).
• Induction enzymatique du métabolisme des cytotoxiques par les INNTI
(dont l’étravirine) et les IP/r → traitement anti-tumoral sous-optimal.
• Les anticorps monoclonaux (i.e. cetuximab or rituximab, bevacizumab)
ne sont pas sujets aux interactions pharmacocinétiques avec d’autres
drogues car ne sont pas métabolisé par le foie ou le CYP.
• Les inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase sont pour la
plupart métabolisés par l’enzyme CYP3A4 (Imatinib ‼)• Lapatinib est métabolisé principalement par les CyP 3A4 et 3A5.
• Le kétoconazole (inh- des CyP 3A4) augmente les concentrations de
lapatinib jusqu’à 7 fois.
• La carbamazépine (inducteur des CyP 3A4) diminue les concentrations
de lapatinib jusqu’à 72%.
• Association de lapatinib et vinorelbine.
•Effet significatif du lapatinib sur la clairance de la navelbine
(24,9 L/h vs 39,4 Lh).
•Pas d’effet de la navelbine sur les paramètres PK du lapatinib.Conséquences de la polymédication
Interactions médicamenteuses pourraient altérer la PK
1. Majoration de la toxicité
2. Réduction de l’efficacitéEffect of
grapefruit juice
on sunitinib
pharmacokinetics
. a Depletion of
CYP3A4 activity
by grapefruit
juice
consumption. b
Increase in
relative
bioavailability of
sunitinib by
grapefruit juice
consumption. c
Individual
predicted (lines)
and measured ...
Cancer Chemother Pharmacol.
Mar 2011; 67(3): 695–703.ÉTUDES PHARMACOCINETIQUES CHEZ LE SUJET AGÉ
Apports
• données sur les principaux paramètres pharmacocinétiques
- biodisponibilité
- volume de distribution
- clairance d’élimination
- t ½ vie d’élimination
• identification de modifications susceptibles de conduire à
une adaptation posologique (dose, rythme d’administration).Taxotère sujets âgés The majority of circulating docetaxel (94%) is protein bound, so in hypoalbuminemic elderly patients, the free fraction might increase leading to higher toxicity. Based on POP-PK analysis, dose reduction in elderly patients are not recommended, EMA Docetaxel, 2015
Protocole Lympho-PK
31 patients; 15 hommes et 16 femmes
Paramètre Moyenne Médiane Minimum-Maximum
Age (ans) 84,1 85 75-96
Pas d’influence de l’âge sur la PK de la doxorubicine, cependant Li et al, ont montré une
distribution plus lente avec l’âge Risque de cardiotoxicité avec l’âge
Clairance totale du cyclophosphamide plus faible pour les patients âgés.CONCLUSIONS
• Une adaptation posologique des thérapeutiques anticancéreuses
chez les sujets âgés doit prendre en compte;
- Potentiel dysfonctionnement des organes
- Traitements antérieurs (réserve médullaire)
- échelle gériatrique adaptée pour mesurer l’indice de performance
- Polymédication et interaction médicamenteuse
- Définir les facteurs influençant la PK des médicaments anticancéreux et
dans quel proportionMERCI DE VOTRE ATTENTION
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