Nouvelles avenues thérapeutiques pour la maladie de Parkinson - Symposium de Recherche Saucier - van Berkom 2021
←
→
Transcription du contenu de la page
Si votre navigateur ne rend pas la page correctement, lisez s'il vous plaît le contenu de la page ci-dessous
Nouvelles avenues thérapeutiques
pour la maladie de Parkinson
Symposium de Recherche Saucier – van Berkom 2021
Philippe Huot MD, PhD, FRCPC, dABPN
philippe.huot@mcgill.ca
© Philippe Huot 2021
Déclaration
• Neurodiem
Philippe Huot 2021 Courtesy of Dr Andrew C McCreary, Janssen Prevention Center
Plan de la présentation • Bref historique • Les hallucinations dans la maladie de Parkinson • Les causes • Les traitements • Nouvelles avenues thérapeutiques
Historique
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le
tronc cérébral et la moelle
Historique • The common marmoset • The MPTP-lesioned marmoset • The 6-OHDA-lesioned marmoset • The AAV-synuclein over-expressing marmoset • The synuclein over-expressing marmoset • Towards transgenic parkinsonian marmosets
Historique
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
Gowers 1886
Maladie de Parkinson – au-delà des symptômes
moteurs
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
Langston. Ann Neurol 2006
Épidémiologie
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
Courtesy of Drs Anthony Lang and Susan Fox, Toronto Western Hospital
Qu’est-ce qu’une hallucination?
• Hallucination
• Perception d’un objet non réel
• Illusion
• Interprétation erronée d’une donnée sensorielle
• Délire
• Perte du sens de la réalité se traduisant par un ensemble de convictions fausses, irrationnelles,
auxquelles le sujet adhère de façon inébranlable
Larousse
Quel type d’hallucinations?
• Visuelles
• Auditives
• Olfactives
• Gustatives
• Tactiles
• Multimodales
Goetz et al. Mov Disord 2011Caractéristiques des hallucinations visuelles
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
Holroyd et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001Est-ce que mes médicaments causent les
hallucinations?
• C’est compliqué
Huot et al. Mov Disord 2012Est-ce que mes médicaments causent les
hallucinations?
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
Holroyd et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001Est-ce que mes médicaments causent les
hallucinations?
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
Merims et al. J Neural Transm 2004Est-ce que mes médicaments causent les
hallucinations?
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
Goetz et al. Neurology 1998Qu’est-ce qui cause les hallucinations?
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
Braak et al. Neurobiol Aging 2003Qu’est-ce qui cause les hallucinations?
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy » 100% increase
» 85% increase
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres » 75% increase
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
Harding et al. Brain 2002Qu’est-ce qui cause les hallucinations?
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique » 85% increase
• An Essay on the Shaking Palsy
**
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
» 4´ increase
» 5´ increase
» 8´ increase
* *
*
Papapetropoulos et al. Parkinsonism Relat Disord 2006Qu’est-ce qui cause les hallucinations?
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
Ballanger et al. Arch Neurol 2010Qu’est-ce qui cause les hallucinations?
• Décrite par James Parkinson en 1817, un médecin britannique
• An Essay on the Shaking Palsy
• Avait observé 6 individus dans les rues de Londres
• N’avait pas examiné les patients ni pratiqué d’autopsie; croyait que la lésion se situait dans le tronc
cérébral et la moelle
Huot et al. Mov Disord 2012Y a-t-il des traitements pour les hallucinations?
• Oui!
• Quetiapine (Seroquel®)
• Clozapine (Clozaril®)
• Pimavanserin (Nuplazid®)
• Rivastigmine (Exelon®)
• Les autres médicaments… prudence
Huot et al. Mov Disord 2012Traitements pour les hallucinations dans la maladie
de Parkinson
• Oui!
• Clozapine (Clozaril®)
• Pimavanserin (Nuplazid®)
• Quetiapine (Seroquel®)
Seppi et al. Mov Disord 2019Quetiapine
• Oui!
• Clozapine (Clozaril®)
®
• Pimavanserin (Nuplazid®)
• Quetiapine (Seroquel®)
Seppi et al. Mov Disord 2011Clozapine
• Oui!
• Clozapine (Clozaril®)
• Pimavanserin (Nuplazid®)
• Quetiapine (Seroquel®)
Seppi et al. Mov Disord 2019Pimavanserin
• Oui!
• Clozapine (Clozaril®)
• Pimavanserin (Nuplazid®)
• Quetiapine (Seroquel®)
Cummings et al. Lancet Neurol 2013Pimavanserin
• Oui!
• Clozapine (Clozaril®)
• Pimavanserin (Nuplazid®)
• Quetiapine (Seroquel®)
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-drug-treat-hallucinations-and-delusions-associated-parkinsons-diseaseLes récepteurs mGlu2, une nouvelle cible
thérapeutique pour la maladie de Parkinson
• To provide an overview of the basal ganglia
• To provide an overview of Parkinson’s disease (PD)
• To discuss the treatment of PD
© Philippe Huot 2021Activation des récepteurs mGlu2 dans la psychose
• 9 clinically-approved anti-parkinsonian drugs alleviated parkinsonism in the MPTP-lesioned
marmoset
• e.g., apomorphine, entacapone, istradefylline, rotigotine
• 2 drugs used in the clinic to reduce dyskinesia, showed effectiveness in the MPTP-lesioned
marmoset
• amantadine, clozapine
• 2 drugs used in the clinic to reduce psychosis, showed effectiveness in the MPTP-lesioned
marmoset
• clozapine, quetiapine
Fribourg et al. Cell 2011Effet du modulateur allostérique positif des récepteurs
mGlu2 LY-487,379 sur la psychose parkinsonienne
global PLBs
• Oui!
***
time course of PLBs ***
• Clozapine (Clozaril®)
***
• Pimavanserin
12 (Nuplazid®) 2000
veh
0.1
***
• Quetiapine (Seroquel®) 1 LY-487,379 L-DOPA
severity of PLBs
9 1500
PLBs AUC
10
6 1000
3 500
0
0 100 200 300 400 0
veh 0.1 1 10
time (min) LY-487,379 (mg/kg)
L-DOPA
Sid-Otmane et al. Eur J Pharmacol 2020Effet du modulateur allostérique positif des récepteurs
mGlu2 LY-487,379 sur le parkinsonisme
global parkinsonism
• Oui!
time course of parkinsonism
**
• Clozapine
108 (Clozaril )
® 20000 *
severity of parkinsonism
• Pimavanserin (Nuplazid®)
parkinsonism AUC
81 15000
• Quetiapine (Seroquel®)
54 10000
veh
0.1
27 1 LY-487,379 L-DOPA
5000
10
0 0
0 100 200 300 400 veh 0.1 1 10
time (min) LY-487,379 (mg/kg)
L-DOPA
Sid-Otmane et al. Eur J Pharmacol 2020Effet du modulateur allostérique positif des récepteurs
mGlu2 CBiPES sur la psychose parkinsonienne
global PLBs
• Oui!
****
a 12
time course of PLBs
b 2000 ***
• Clozapine (Clozaril®)
veh
***
• Pimavanserin
severity of PLBs
9 (Nuplazid®) 0.1 1500
PLBs AUC
L-DOPA
1 CBiPES
• Quetiapine6(Seroquel®) 10
1000
3 500
0
0 100 200 300 400 0
veh 0.1 1 10
time (min) CBiPES (mg/kg)
L-DOPA
Frouni et al. J Neural Transm 2021
peak dose PLBsEffet du modulateur allostérique positif des récepteurs
mGlu2 CBiPES sur le parkinsonisme
global parkinsonism
• Oui!
**
a time course of parkinsonism b 15000 ** c
108 ®
• Clozapine (Clozaril )
severity of parkinsonism
parkinsonism AUC
veh
• Pimavanserin (Nuplazid
81 ) 0.1 ®
1 CBiPES
L-DOPA 10000
10
• Quetiapine (Seroquel
54
®)
5000
27
0 0
0 100 200 300 400 veh 0.1 1 10
time (min) CBiPES (mg/kg)
L-DOPA
Frouni et al. J Neural Transm 2021Résumé • Les hallucinations visuelles sont fréquentes • Les hallucinations visuelles surviennent surtout dans les stades avancés de la maladie • Les médicaments anti-parkinsoniens ont un rôle mineur tout au plus dans les hallucinations visuelles • Il existe des médicaments pour traiter les hallucinations visuelles, mais leur efficacité est limitée ou ils peuvent produire des effets secondaires • L’activation des récepteurs mGlu2 représente une nouvelle avenue thérapeutique pour le traitement de la psychose parkinsonienne
Vous pouvez aussi lire
