Maladies auto-inflammatoires et rhumatologie pédiatrique - Chapitre V - Edimark
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1
Chapitre V
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Rédaction
Maladies auto-inflammatoires
Dr Claire Daïen (Montpellier)
Pr Damien Loeuille (Nancy) et rhumatologie pédiatrique
Pr Corinne Miceli (Paris)
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018
2
Question 50
Coordination
Quel est le risque d’atteinte
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Rédaction
Dr Claire Daïen (Montpellier) pulmonaire interstitielle
dans les AJI ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018
Quel est le risque d’atteinte pulmonaire interstitielle 3
dans les AJI systémiques ? (1)
• L’atteinte interstitielle (PID) dans l’arthrite juvénile (AJI) à forme systémique est
une complication très sévère qui semble de plus en plus fréquente
• Objectif : étude de l’incidence et des facteurs de risque de PID pour les AJI
systémiques dans le centre hospitalier pour enfants de Cincinnati (CCHMC)
entre 2010 et 2018
• Résultats : 18 cas de PID survenus dans des AJI systémiques ont été appariés
à 36 cas d’AJI de même âge et de même genre
• Augmentation des nouveaux cas de PID avec une incidence de 8 % entre 2014
et 2018
20
Ensemble des AJI systémiques avec PID suivies
15 Nouveaux patients avec PID
10
5
0
2010 2012 2014 2016 2018
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Yasin S (2919, actualisé)
Quel est le risque d’atteinte pulmonaire interstitielle 4
dans les AJI systémiques ? (2)
• 83 % (15/18) avec une PID avaient eu un diagnostic d’AJI systémique
avant l’âge de 5 ans
• 72 % des PID se développaient dans l’année suivant le diagnostic
d’AJI
Facteurs de risque de développer une PID au cours
OR (IC95)
d’une AJI systémique
Âge < 2 ans 6,5 (1,73-22,67)
Syndrome d’activation macrophagique 14,5 (3,35-47,21)
Événements indésirables sous bDMARD 13,6 (2,35-67,42)
➔La PID est une complication de plus en plus fréquente et sévère de l’AJI
à forme systémique. Elle survient préférentiellement chez l’enfant avant
2 ans, en cas de syndrome d’activation macrophagique et chez les enfants
ayant eu des événements indésirables sous bDMARD
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Yasin S (2919, actualisé)
5
Question 51
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Que deviennent les AJI
Rédaction
Dr Claire Daïen (Montpellier) à l’âge adulte ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018
6
Que deviennent les AJI à l’âge adulte ? (1)
• Étude prospective multicentrique d’AJI danoises, suédoises, finlandaises et
norvégiennes diagnostiquées entre 1997 et 2000
• 510 patients, dont 434 évalués 18 ans plus tard par un examen (76 %)
ou par téléphone (24 %)
n
(%) Types d’AJI
30
Femmes (%) 68 25
20
Âge au suivi, ans 24 ± 4,4
15
Durée de la maladie (ans) 18 ± 1,7 10
5
Âge au diagnostic (ans) 6 ± 4,1
0
Associée
extensive
à une enthésite
Systémique
Oligoarticulaire
Psoriasique
FR–
Polyarticulaire
Polyarticulaire
Indifférent
Oligoarticulaire
persistante
FR+
HLA-B27 (%) 23
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Glerup M (1849, actualisé)
7
Que deviennent les AJI à l’âge adulte ? (2)
Cohorte Systé- Oligo- Oligo- Poly- Poly- Psoriasique Associée Indifférent
totale mique articulaire articulaire articulaire articulaire à une
persistante extensive FR– FR+ enthésite
(n = 434) (n = 14) (n = 119) (n = 85) (n = 71) (n = 6) (n = 28) (n = 45) (n = 66)
Traitements antérieurs
csDMARD au cours 259 11 28 64 62 4 18 33 39
du suivi, n (%) (59,7) (78,6) (23,5) (75,3) (87,3) (66,7) (64,2) (73,3) (59,1)
bDMARD au cours 128 3 13 28 31 2 10 23 18
du suivi, n (%) (29,5) (21,4) (10,9) (32,9) (43,7) (33,3) (35,7) (51,1) (27,3)
Activité de la maladie (JADAS71) et traitements lors de la visite de suivi après 18 ans
JADAS71, médiane 1,5 0 0 2 1 2,5 2 4,5 2,0 (0-
(extrêmes) (0-31,6) (0-5,5) (0-15,5) (0-31,6) (0-14,0) (0-16,0) (0-10,5) (0-16,5) 19,1)
csDMARD mono, 41 0 7 9 11 1 5 4 4
n (%) (9,4) (0,0) (5,6) (10,6) (15,5) (16,7) (17,9) (22,5) (6,1)
bDMARD mono, 38 0 3 8 6 1 2 9 9
n (%) (8,8) (0,0) (2,5) (9,4) (8,5) (16,7) (7,1) (20,0) (13,6)
csDMARD + 46 2 4 11 16 0 1 8 4
bDMARD, n (%) (10,6) (14,3) (3,4) (12,9) (22,5) (0,0) (3,6) (17,8) (6,1)
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Glerup M (1849, actualisé)
8
Que deviennent les AJI à l’âge adulte ? (3)
Rémission avec ou sans traitement et séquelles
Patients (%)
Activité de la maladie Maladie active
(n = 329) 70 Rémission sous traitement
Rémission sans traitement
Maladie active, n (%) 150 (46) 60
50
Rémission sous traitement,
33 (10)
n (%) 40
Rémission sans traitement, 30
108 (33)
n (%)
20
10
Séquelles (Juvenile Arthritis Damage Index
[JADI]) 0
Indifférent
FR–
Associée
Polyarticulaire
Polyarticulaire
re persistante
Psoriasique
à une enthésite
Systémique
Oligoarticulai
Oligoarticulai
re extensive
FR+
JADI-A (articulaire) > 0 65 (19,8 %)
JADI-E (extra-articulaire) 41 (12,5 %)
➔ Après 18 ans d’évolution, 46 % des AJI gardent une maladie active,
10 % sont en rémission sous traitement et 33 % en rémission sans traitement
et près de 2,0 % ont des séquelles articulaires
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Glerup M (1849, actualisé)
9
Question 52
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Comment caractériser
Rédaction
Pr Corinne Miceli (Paris) la sévérité des dermatomyosites
avec anti-MDA5 ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018
10
Analyse en clusters des dermatomyosites anti-MDA5
• Étude phénotypique de 121 dermatomyosites avec anti-MDA5
– Femmes : 67 %
– Atteinte cutanée : 87,5 %
• Papules de Gottron : 71 % - mains de mécaniciens : 41 %
• Raynaud : 29 %
• Calcinose : 11 %
– Faiblesse musculaire proximale : 33 % - 41 % des patients avec CPK
– Atteinte pulmonaire interstitielle : 76 %
– Arthralgies : 69 % - synovites : 33 %
– FR ou anti-CCP+ : 16,7 %
1,0
Analyses en clusters
Cluster 1 : forme avec atteinte interstitielle pulmonaire
0,5
Cluster 2 : forme arthro-cutanée
Cluster 3 : forme vasculo-cutanéo-musculaire
0,0
Dans le cluster 1, l’atteinte pulmonaire -0,5
est souvent associée à des mains
de mécaniciens -1,0 -0,5 0 0,5 1,0
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Allenbach Y (1331, actualisé)11
Pronostic des polymyosites anti-MDA5 selon le phénotype
• La survie du cluster 1 est catastrophique 100
→ Atteintes interstitielles pulmonaires rapidement 80
Survie (%)
progressives conduisant au décès 60
• Proposition d’arbre décisionnel permettant 40
de classer les patients dans l’un des 3 clusters
à partir de 3 données cliniques (avec 85 % 20
d’exactitude)
0
‒ Sexe 0 12 24 36 48 60 72 84 86 108 120
‒ Arthralgie/arthrite Mois
‒ Syndrome de Raynaud
Raynaud ?
Non Oui
Arthralgies/arthrites ? Homme ?
Non Oui Non Oui
Cluster 1 Cluster 2 Cluster 2 Cluster 3
➔ Les dermatomyosites anti-MDA5 avec atteinte pulmonaire ont
un pronostic vital réservé
➔ Elles doivent être identifiées rapidement pour être traitées activement
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Allenbach Y (1331, actualisé)12
Question 53
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Comment traiter
Rédaction
Pr Corinne Miceli (Paris) les dermatomyosites anti-MDA5
avec atteinte pulmonaire ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 201813
Traitement des dermatomyosites anti-MDA5 (1)
Étude prospective comparée à une cohorte historique
• Groupe 1 : combinaison d’IS d’emblée (GC forte dose + tacrolimus + EDX i.v.) [n = 26]
• Groupe 2 : cohorte historique (GC forte dose + ajout IS progressivement) [n = 15]
Prednisolone
CYC i.v.
TAC
0 8 16 24 Semaines
• Protocole de traitement (groupe 1)
– Prednisolone : 1 mg/kg/j 4 semaines puis décroissance
– CYC i.v. 500-1 000 mg/m2/2 semaines, 6 fois puis chaque 4 semaines
pour 10 à 15 cycles au total
– Tacrolimus : 10-12 ng/ml (dosage résiduel 12 h après la prise)
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Tsuji H (838, actualisé)14
Traitement des dermatomyosites anti-MDA5 (2)
Étude prospective comparée à une cohorte historique (1)
• Critère principal de jugement : survie à 6 mois
→ 89 % (groupe 1) versus 33 % (groupe 2), p < 0,0001
Population étudiée
Groupe 1 Groupe 2
(n = 29) (n = 15)
Sexe (femmes) 19 (66) 12 (80)
Dermatomyosites
48 40
amyopathiques (%)
Dermatomyosite (%) 52 60
Taux de survie après l’instauration du traitement
1,0
0,85
0,8 Groupe 1 (n = 29)
Survie
0,6
0,4
0,33
0,2 Groupe 2 (n = 15)
0,0 p ≤ 0,0001
0 6 12
Semaines
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Tsuji H (838, actualisé)15
Traitement des dermatomyosites anti-MDA5 (3)
Étude prospective comparée à une cohorte historique (2)
Anti-MDA5 Dosage ferritine Pourcentage CV
(Index) p < 0,0001 (ng/ml) p = 0,014
350 p = 0,0009 p = 0,0007 p = 0,02
(%)
p = 0,029
300 1 500
125
250
1 000 100
200
150 75
500
100
50 50
0 0
0 12 24 52 0 12 24 52 0 12 24 52 Semaines
Groupe 1
• Tolérance
‒ Réactivation CMV (90 % groupe 1 versus 33 % groupe 2)
‒ Facteurs associés à la mortalité : ferritine, CRP et ulcères cutanés avant traitement
➔ Une combinaison d’IS d’emblée améliore la survie dans les polymyosites
anti-MDA5 par rapport à une introduction séquentielle des IS
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Tsuji H (838, actualisé)16
Question 54
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Quelle est l’efficacité
Rédaction
Pr Corinne Miceli (Paris) du tofacitinib
dans le traitement
des dermatomyosites réfractaires ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 201817
Tofacitinib dans les dermatomyosites réfractaires (1)
Étude STIR ouverte, 12 semaines
• Évaluation de l’efficacité du tofacitinib 11 mg/j (dosage États-Unis)
dans les dermatomyosites réfractaires (n = 10)
– Population analysée
• Patients tous en échec de 2 traitements de fond ou fortes doses de corticoïdes
• Âge moyen : 45,6 ans ± 10,6 ans
• 9/10 ont fini l’étude
– À l’inclusion
• Pas d’autres traitements de fond
• 20 mg/j maximum de prednisone
– Critère de jugement à 12 semaines
• Pourcentage de patients remplissant la définition d’amélioration du score iMACS
(International Myositis Assessment and Clinical Study) à 12 semaines
• Résultats
– 9/9 patients remplissent le critère principal de jugement
– 56 % sont en réponse modérée, 44 % sont en réponse minime
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Paik J (L02, actualisé)18
Tofacitinib dans les dermatomyosites réfractaires (2)
Étude STIR Variation du score d’activité entre l’inclusion et S12
Avant traitement Semaine 12
60
Score d’activité CDASI
40
20
0
Inclusion S4 S8 S12
• Absence de modification des taux d’auto-anticorps sous tofacitinib
• 6 patients avaient des anti-TIF1 dont 86 % en réponse modérée
• 4 patients à 20 mg/j de prednisone à l’inclusion dont 3 sans corticoïdes à 12 semaines
sous tofacitinib
• Profil de tolérance du tofacitinib sans particularité
➔ Le tofacitinib peut être une solution thérapeutique
pour les dermatomyosites réfractaires
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Paik J (L02, actualisé)19
Question 55
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Y a-t-il des PAN génétiques ?
Rédaction
Pr Corinne Miceli (Paris)
La Lettre du Rhumatologue ACR 201820
Syndrome auto-inflammatoire par déficit en ADA2
(adénosine désaminase 2) [1] Rappel ACR
antérieurs
Syndrome DADA2 : mutation avec perte de fonction de l’ADA2
• Manifestations cliniques
‒ Épisodes de fièvre récurrents, inflammation biologique
‒ Livedo
‒ Accidents vasculaires cérébraux précoces
‒ Vascularite à la biopsie
• Transmission récessive
La Lettre du Rhumatologue ACR 2013 – D’après Zhou Q (894, actualisé)21
Syndrome auto-inflammatoire par déficit en ADA2
(adénosine désaminase 2) [2] Rappel ACR
antérieurs
• ADA2 : rôle de cette enzyme
‒ Faible homologie de séquence avec ADA1
‒ Protéine sécrétée formant des homodimères
‒ Expression par les cellules myéloïdes mais pas par les cellules
endothéliales
‒ Induit la différenciation des monocytes en macrophages
➔ Un déficit en ADA2 conduit à des altérations endothéliales
➔ Les mutations perte de fonction de l’ADA2 conduisent
à des vascularites liées à une altération vasculaire
La Lettre du Rhumatologue ACR 2013 – D’après Zhou Q (894, actualisé)22
Syndrome DADA2 : un phénotype complexe (1)
Rappel ACR
antérieurs
Caractérisation phénotypique de l’adulte et l’enfant
• De nouvelles mutations identifiées depuis 2013
‒ Depuis le travail original présenté à l’ACR en 2013, 19 mutations
homozygotes ou hétérozygotes composites différentes sont maintenant
identifiées
→ Réduction de l’activité de l’enzyme ADA2 (perte de fonction)
La Lettre du Rhumatologue ACR 2016 – D’après Erden A (3079, actualisé)23
Syndrome DADA2 : un phénotype complexe (2)
Rappel ACR
antérieurs
• Étude de familles (consanguines dans 30 à 46 %
des cas de cette cohorte)
• Manifestations cliniques (13 patients)
‒ Fièvre (100 %), asthénie (77 %), sueurs nocturnes (23 %), perte de poids (31 %)
‒ Myalgies (100 %), arthralgies ou arthrites (92 %)
‒ Douleurs abdominales (100 %), diarrhée (38 %), vomissements (8 %), pancréatite (8 %), perforation
digestive (8 %), infarctus splénique (8 %), amylose rénale
‒ Manifestations cutanées (100 %) : livedo reticularis, érythème noueux, Raynaud, ulcérations
digitales
‒ Anévrysmes de type PAN avec risque de saignement ++
‒ Manifestations neurologiques (92 %) très polymorphes, dont des syndromes de Sneddon
‒ Atteinte ophtalmologique (61 %) : strabisme, diplopie, nystagmus, exophtalmie
Diminution IgM, n (%) 4 (30,8)
Lymphopénie, n (%) 3 (23,1)
Positivité AAN, n (%) 3 (23,1)
Hypercoagulabilité, n (%) 1 (7,7)
Myélofibrose, n (%) 1 (7,7)
Activation macrophagique, n (%) 1 (7,7)
• Le spectre des manifestations cliniques du DADA2 s’élargit avec une vascularite
évoquant celle de la PAN
La Lettre du Rhumatologue ACR 2016 – D’après Erden A (3079, actualisé) et Insalaco A (2384, actualisé)24
Périartérite noueuse génétique par mutation de l’ADA2 (1)
Recherche de mutations ADA2 dans la PAN
• Cohorte de 117 patients avec PAN (critères ACR 1990) Guillevin « Polyarteritis Nodosa »
Elsevier 2017
– Tous les patients étaient négatifs pour l’hépatite B
– Séquençage complet du gène l’ADA2
– Mesure de l’activité enzymatique de l’ADA2
• Mutations identifiées chez 4/117 patients
Conséquence
Ȃge au Acide Fréquence
Patient Sexe Ȃge de début Codon fonctionnelle
diagnostic aminé allélique
in silico
c.140G > C p.G47A 5,69-05
1 M 23 25
c.316C > T p.P106S 1,63-05
c.982G > A p.E328K -
2 F 17 19
Délétère
c.1065C > A p.F355L 2,24-04
c.1147G > A p.G383S 4,06-05
3 M 10 34
c.1147G > A p.G383S 4,06-05
c.139G > T p.G47W 4,06-06
4 M NA NA
c.506G > A p.R169Q 5,05-04
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Schnappauf O (2790, actualisé)25
Périartérite noueuse génétique par mutation de l’ADA2 (2)
• PAN avec mutations de l’ADA2 (4/117)
‒ 3,4 % des patients de cette cohorte (4,6 % dans une deuxième cohorte présentée au congrès)
‒ Début plus précoce des symptômes
‒ Pas de différence clinique entre porteurs et non-porteurs des mutations
• Le séquençage de l’ADA2 a été effectué sur 1 107 patients avec vascularite à ANCA
et aucune mutation n’a été identifiée
• Activité enzymatique de l’ADA2
‒ Réduite pour les mutations homozygotes ou hétérozygotes composites (n = 4)
‒ Normale pour les mutations hétérozygotes
NS
Activité enzymatique ADA2 (%)
p < 0,001 1,5 NS
Activité enzymatique ADA2 (%)
1,5
p < 0,001
1,0
1,0
0,5
0,5
0,0
0,0 Témoins Patients WT/ WT/
Témoins Patients G383S/ E328K DADA2 T65M V349I
DADA2 G383S /F355L
➔ La recherche de mutations ou de déficit enzymatique de l’ADA2 doit être effectué
systématiquement dans la PAN, surtout en cas de début précoce
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Schnappauf O (2790, actualisé) et Karadag O (1884, actualisé)26
Déficit génétique en ADA2
Effet des anti-TNF dans le syndrome DADA2
• Sous anti-TNF, la restauration de l’intégrité vasculaire a comme conséquence
clinique une disparition des événements vasculaires
Contrôle 1 TNFa en rouge
Avant CD31 en vert
anti-TNF DAPI en bleu
55 accidents 0 accident
vasculaires vasculaire
Contrôle 2
Après 2 077 patients mois 733 patients mois
anti-TNF
Traitement anti-TNF
➔ Le déficit en ADA2 se caractérise par des accidents vasculaires liés
à une altération de la paroi vasculaire dont l’intégrité est restaurée
par les anti-TNF
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Schnappauf O (2790, actualisé)27
Question 56
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Quelle est la place des échanges
Rédaction
Pr Corinne Miceli (Paris) plasmatiques dans le traitement
des vascularites à ANCA ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 201828
Échanges plasmatiques dans les vascularites à ANCA (1)
Étude PEXIVAS multicentrique ouverte randomisée
• Objectifs
‒ Évaluer l’efficacité des échanges plasmatiques sur la mortalité ou la survenue d’une insuffisance
rénale terminale
‒ Évaluer si des régimes à doses réduites de corticoïdes ont un effet équivalent sur la réduction de
la mortalité tout en diminuant l’incidence des infections
• Critères d’inclusion
‒ Âge > 15 ans
‒ Vascularite à ANCA
‒ Anti-PR3 ou anti-MPO +
‒ Atteinte sévère : insuffisance rénale avec DFG < 50 ml/mn ou hémorragie alvéolaire
700 patients avec vascularite sévère
Cyclophosphamide ou rituximab et méthylprednisolone i.v.
Échanges Pas d’échanges
plasmatiques plasmatiques
Corticoïdes Corticoïdes Corticoïdes Corticoïdes
dose réduite dose standard dose réduite dose standard
Insuffisance rénale terminale
Suivi 0,8 à 7 ans
Décès
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Walsh M (2788, actualisé)29
Échanges plasmatiques dans les vascularites à ANCA (2)
Étude PEXIVAS
1. Échanges plasmatiques : 60 ml/kg – albumine en produit de substitution
(plasma si hémorragie)
‒ 7 échanges dans les 14 jours après randomisation
2. Traitements corticoïdes
‒ 1,5 à 3 g de méthylprednisolone i.v. pour tous les patients en pulse puis relais
par corticothérapie orale adaptée au poids
→ Dose réduite : 54 % de la dose standard pendant 3 mois puis 61 % de cette dose
pour les 6 mois suivants
Régimes de corticothérapie
80
Dose de prednisone (mg/j)
Réduite
Standard
• Critère principal de jugement 60
‒ Critère composite de décès (quelle 40
que soit la cause) et/ou insuffisance 20
rénale terminale
0
0 4 8 12 16 20 24
Semaines
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Walsh M (2788, actualisé)30
Échanges plasmatiques dans les vascularites à ANCA (3)
Étude PEXIVAS
Échanges plasmatiques Doses de corticoïdes
Proportion avec un événement
Proportion avec un événement
100 100
Échanges : 100 (28 %) Pas d’échange : 109 (31 %) Dose réduite : 92 (28 %) Dose standard : 83 (26 %)
HR = 0,86 ; IC95 : 0,65-1,13 ; p = 0,27
75 75
(décès/ESRD)
(décès/ESRD)
Pas d’échange Dose réduite
50 Échanges 50
Dose standard
25 25
0 0
0 365 730 1 095 1 460 1 825 2 190 Jours Années 0 1 2 3 4 5 6
n n
Pas d’échange 352 244 183 136 83 46 10 Dose réduite 353 256 185 133 80 48 9
Échanges 352 253 186 135 83 44 10 Dose standard 351 240 184 138 84 39 11
• Pas de différence sur le critère principal de jugement entre les groupes avec ou sans
échanges plasmatiques
• Pas de différence sur le critère principal de jugement entre le groupe avec doses
standard de corticoïdes par rapport au groupe avec doses réduites
➔ Démonstration d’une non-infériorité des corticoïdes faible dose avec une réduction
du risque d’infection
➔ Il n’y a pas d’efficacité démontrée des échanges plasmatiques, mais dans les formes
très sévères cette stratégie se discute au cas par cas
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Walsh M (2788, actualisé)31
Question 57
Coordination
Quelle est l’efficacité de
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Rédaction
Pr Corinne Miceli (Paris) l’aprémilast dans l’aphtose
buccale de la maladie
de Behçet ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 201832
Aprémilast dans le traitement de l’aphtose buccale du Behçet (1)
Étude RELIEF contrôlée randomisée contre placebo
Phase de suivi
Phase de traitement actif post-traitement
S12 52 semaines 4 semaines
Randomisation APR 30 BID (n = 104) APR 30 mg x 2/j
1:1
Screening
Placebo (n = 103) APR 30 mg x 2/j
S-6 S0 Semaine 12 critère principal S64 S68
de jugement : ASC du nombre
d’ulcères buccaux (ASC S0-12)
• Stratification selon l’âge, l’antécédent d’uvéites et l’origine géographique
(Japon versus autres pays)
• Augmentation progressive des doses d’aprémilast sur la première semaine
• Critères d’inclusion
‒ Maladie de Behçet selon les critères de l’International Study Group
‒ 3 épisodes ou plus d’aphtes dans les 12 derniers mois
‒ Au moins 2 ulcères au screening et persistant à l’inclusion
• Critère principal de jugement
‒ Aire sous la courbe (ASC) du nombre d’aphtes sur 12 semaines
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Hatemi G (2789, actualisé)33
Aprémilast dans le traitement de l’aphtose buccale du Behçet (2)
Étude RELIEF
222,1 5
250
Nombre d’ulcers (moyenne LS)
ASC nbre d’ulcères buccaux
Placebo (n = 103)
200 4 APR 30 mg x 2/j (n = 104)
pendant 12 semaines
p < 0,0001
129,5 3
150
100
2 *
* * * *
1 * *
50
*p ≤ 0,0015 versus placebo
n= 103 104 0
0 0 1 2 4 6 8 10 12
Placebo APR 30 mg x 2/j
Semaines
• Réduction significative de l’aire sous la courbe du nombre d’aphtes sur les 12 semaines de
traitement pour les patients traités par APR versus placebo (129,54 versus 222,14 ; p < 0,0001)
• Efficacité sur le score d’activité globale du Behçet (BSAS : p < 0,0001)
• Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée, les nausées, les céphalées
et les infections des voies aériennes supérieures
➔ L’aprémilast démontre son efficacité dans le traitement des aphtoses
buccales récidivantes de la maladie de Behçet
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Hatemi G (2789, actualisé)34
Question 58
Coordination
Quelle est l’efficacité
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Rédaction
Pr Corinne Miceli (Paris) du léflunomide
dans la maladie de Horton ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 201835
Le léflunomide dans le traitement de la maladie de Horton (1)
76 patients Horton
Corticothérapie
Léflunomide à S12 Corticoïdes seuls
(n = 30) (n = 46)
• Étude ouverte monocentrique
‒ Tout patient avec nouveau diagnostic de Horton (juillet 2014 à décembre 2016)
‒ Traitement par corticoïdes selon les recommandations de l’EULAR
‒ Proposition au patient d’associer du LEF 10 mg/j à partir de S12 (non randomisé)
‒ Les groupes léflunomide et corticoïdes seuls sont comparés
• Caractéristiques des patients comparables dans les groupes léflunomide et corticoïdes
‒ Âge moyen : 73 ans
‒ PPR associée : 13 %
‒ Céphalées : 65,8 % - Claudication mandibulaire : 47,4 %
‒ Troubles visuels : 19,7 % - Accident vasculaire : 2,6 %
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Hocevar A (2842, actualisé)36
Le léflunomide dans le traitement de la maladie de Horton (2)
Léflunomide à S12 Corticoïdes seuls
(n = 30) (n = 46)
4 rechutes (13 %) 18 rechutes (39 %)
p = 0,02 – NNT = 3,9 (IC95 : 2,2-17,4)
1. Suivi 48 semaines
‒ En cas de rechute dans le groupe LEF, dose de LEF augmentée à 20 mg/j
‒ En cas de rechute dans le groupe corticoïdes seuls, ajout de MTX (n = 1) ou LEF (n = 12)
2. Suivi 96 semaines
‒ Dose résiduelle de corticoïdes dans le groupe LEF significativement plus faible
que dans le groupe corticoïdes seuls (p = 0,01 ; 4,4 mg [4,1-5,6] versus 5,3 mg [4,7-5,8])
➔ Le LEF pourrait constituer une alternative au MTX à visée d’épargne
en corticostéroïdes au cours de la maladie de Horton
Cette étude n’est pas randomisée
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Hocevar A (2842, actualisé)37
Question 59
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Quelle est la place
Rédaction
Pr Damien Loeuille (Nancy) du TEP-scan dans la maladie
de Horton ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018Performance de la TEP-FDG de “nouvelle génération” 38
pour le diagnostic de Horton (1)
• TEP-scan de “nouvelle génération” : évaluation des artères maxillaires, temporales,
vertébrales et occipitales
• Étude par TEP de 64 patients avec suspicion de maladie de Horton dans les 72 heures
après la mise en route de corticoïdes
• Évaluation de l’hypermétabolisme vasculaire gradé de 0 à 3 sur 18 segments
vasculaires
• Lecture en aveugle des données cliniques par 2 lecteurs experts
(médecins nucléaires) et consensus si discordance, avec une bonne reproductibilité
(Kappa = 0,65)
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Sammel A (L15, actualisé)Performance de la TEP-FDG de “nouvelle génération” 39
pour le diagnostic de Horton (2)
Résultats
• 58 patients ont eu une BAT, positive dans Patients avec un grade > 2
12 cas (21 %) 12
• 42 patients répondent aux critères ACR- 10
Nombre de patients
EULAR de Horton
8
7
• 4 patients à BAT négative sont positifs
6 6
avec des lésions de grade 2 sur les artères 6
temporales, occipitales, maxillaires et 4
vertébrales non vues sur les TEP-scan 4
d’ancienne génération
2
0
Temporale Vertébrale Maxillaire Occipitale
TEP- scan FDG Sensibilité Spécificité VPP VPN
BAT positive (n = 12), % 92 85 61 98
Critères ACR-EULAR
77 91 79 87
(n = 42), %
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Sammel A (L15, actualisé)Performance de la TEP-FDG de “nouvelle génération” 40
pour le diagnostic de Horton (3)
Performances diagnostiques du TEP-scan, de l’US et de l’IRM dédiée
(%)
100 92 94
85
78 Sensibilité
80 73
69
Spécificité
60
40
20
0
TEP-scan US IRM + antenne dédiée
• Autres diagnostics différentiels mimant un Horton : 7 infections, 5 cancers,
1 thyroïdite subaiguë
➔ La TEP-FDG offre des performances diagnostiques de Horton
équivalentes à celles de l’IRM avec une antenne dédiée
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Sammel A (L15, actualisé)41
Effet des corticoïdes sur les résultats de la TEP-FDG
• Patients avec Horton répondant aux critères ACR-EULAR
• Conditions de réalisation de la TEP en pratique clinique
‒ TEP réalisée sans corticoïdes préalables
‒ TEP réalisée sous corticoïdes (dose cumulée 3 g de prednisolone) lors d’une
réévolution de la maladie,
‒ TEP avec bolus dans les 10 jours précédents
PET/CT positive PET/CT négative
Groupe sans corticoïdes (n = 29) 27 (93,1 %) 2 (6,9 %)
Groupe sous corticoïdes au long cours :
reprise évolutive du Horton 18 (66,7 %) 9 (33,3 %)
(n = 27)
Bolus de corticoïdes dans les 10 jours
2 (15,4 %) 11 (84,6 %)
précédents (n = 13)
➔ La TEP- FDG doit être réalisée idéalement sans corticoïdes
Les bolus de corticoïdes instaurés dans les 10 jours précédents négativent
8 fois sur 10 l’examen
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Estrada P (2197, actualisé)42
Effet des traitements sur la rémission de la TEP-FDG
• 28 patients avec Horton répondant aux critères ACR-EULAR
• 19 patients sous corticoïdes, 1 patient sous corticoïdes et azathioprine et 8
sous corticoïdes et tocilizumab
• TEP de contrôle à 25 mois
Suivi : comparaison MTX-corticoïdes
120 versus tocilizumab-corticoïdes
100
80 Absence d’activité
à la TEP
60
TEP modérément
40 active
20
TEP active
0
MTX + corticoïdes Tocilizumab + corticoïdes
➔ Sous tocilizumab, l’absence de syndrome inflammatoire peut justifier
la réalisation d’une TEP-FDG lors du suivi → rémission plus complète
sous tocilizumab
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Estrada P (2197, actualisé)43
Question 60
Coordination
Quel est l’apport
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Rédaction
Pr Damien Loeuille (Nancy) de l’exploration
échographique des artères
axillaires dans la maladie
de Horton ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 201844
Exploration échographique des artères axillaires
dans la maladie de Horton ? (1)
Apport de l’examen des artères axillaires en échographie pour
le diagnostic de Horton
• 102 patients avec signes cliniques évocateurs de TEP-FDG : artérite sous-clavière
maladie de Horton sans traitement
‒ Critères d’inclusion : critères ACR-EULAR
‒ Critères d’exclusion : antécédents de Horton, PPR,
ou autres maladies (maladies auto-immunes, infections,
maladies vasculaires)
• Absence de BAT
‒ Populations étudiées en TEP-FDG et échographie
• 12 patients : échec de screening US : artérite sous-clavière halo
• 10 patients : TEP réfutée
• 80 patients : TEP témoin-FDG réalisée
• Groupe contrôle (diagnostic de Horton réfuté
cliniquement et/ou biologiquement) : 34 patients
• Groupe Horton : 46 patients
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Dalsgaard Nielsen B (2905, actualisé)45
Exploration échographique des artères axillaires
dans la maladie de Horton ? (2)
• Examen TEP-FDG • Examen US
‒ Sites : aorte, artères axillaires, sous- ‒ Sites : artères carotidiennes,
clavières, carotides + maxillaires, temporales et axillaires
vertébrales et temporales
• Signe du halo
‒ Échelle de sévérité
• Mesure de l’épaississement de
de l’hypermétabolisme vasculaire (0 à 4)
l’intima axillaire et carotidienne
Résultats de la TEP-FDG Résultats de l’échographie “signe du halo”
Segments+, n (médiane) 8 (3)
Sensibilité Spécificité
Aorte (%) 91
Vx carotides
Aorte thoracique (%) 85 78 100
et axillaires (%)
Sous-clavière ou axillaire (%) 82
Vx temporaux (%) 73 97
Carotide (%) 48
Fémorale (%) 48 Vx carotides,
axillaires et 91 97
Crâniale (%) 80 temporaux (%)
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Dalsgaard Nielsen B (2905, actualisé)46
Exploration échographique des artères axillaires
dans la maladie de Horton ? (3)
Artère axillaire et mesure de l’épaississement de l’intima en échographie
Moyenne de l’épaisseur de l’intima en mm de l’artère axillaire Examen échographique de l’artère
axillaire avec signe du halo
1,00
0,75 Épaississement:
1,0 mm
0,50
Sensibilité : 70 %
Spécificité : 93 %
0,25 AUC : 0,87
0,00
0,00 0,25 0,50 0,75 1,00
1-spécificité
• La mesure de l’artère axillaire offre le meilleur compromis sensibilité/spécificité pour une augmentation
de l’épaisseur de 1 mm
• L’examen de la carotide est en revanche peu sensible (16 %) avec un épaississement de l’intima
de 1,1 mm
➔ L’examen des artères temporales et axillaires offre le meilleur compromis
pour le diagnostic de maladie de Horton
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Dalsgaard Nielsen B (2905, actualisé)47
Question 61
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Y a-t-il un intérêt à une
Rédaction
Pr Corinne Miceli (Paris) substitution par IgIV pour
réduire les complications
infectieuses sous RTX ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 201848
Hypogammaglobulinémie sous rituximab :
faut-il une substitution par Ig IV ? (1)
• Étude rétrospective de 142 patients traités < 5 g/l < 3 g/l
par RTX entre 2003 et 2012 (%)
100
‒ Hypogammaglobulinémie définie par IgG
≤ 7 g/l à 2 reprises
‒ 3 catégories de patients selon nadir 75
• IgG < 3 g/l
• IgG de 3 à < 5 g/l 50
• IgG de 5 à < 7 g/l
25
0
0 60 120 180
n Mois sous RTX
• Caractéristiques des patients < 5 g/l 122 86 61 27 10 2
‒ Âge moyen au premier RTX : 51 ans < 3 g/l 135 118 107 57 27 3
‒ Durée d’évolution de la maladie : 43 mois
‒ Femmes : 71 %
‒ Vascularites à ANCA : 71 % - Lupus : 12,7 % - Autres : 16,2 %
‒ Indication pour rechute : 25 % ou maladie réfractaire : 69 %
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Tieu J (2971, actualisé)49
Hypogammaglobulinémie sous rituximab :
faut-il une substitution par Ig IV ? (2)
p < 0,001
(%)
Fréquence annuelle des infections
p < 0,001 p = 0,97
80 p = 0,002 8
60 6
ATB prophylaxie Pas d’IgIV
40 4
IgIV IgIV
20 2
0 0
5-7 g/l 3-5 g/l < 3 g/l Infections Infections sévères
nadir IgG
• Traitement par IgIV
‒ Chez 29 patients, soit 65,5 % des patients avec IgG < 3 g/l
• Arrêt pour 2 patients (intolérance)
‒ Réduction significative du nombre d’infections par rapport aux patients sans
substitution IgIV
• Groupe IgIV (n = 29) : 0,13 (0,00-0,35) infection/an
p < 0,001
• Groupe sans IgIV (n = 113) : 1,02 (0,54-1,88) infection/an
➔ L’utilisation d’une substitution par Ig IV réduit significativement
l’incidence des infections chez les patients hypogammaglobulinémiques
sous RTX
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Tieu J (2971, actualisé)50
Question 62
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Complications immunitaires
Rédaction
Pr Corinne Miceli (Paris) des inhibiteurs du checkpoint :
quelle actualité en 2018 ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 201851
La costimulation en rhumatologie/cancérologie
Ce qu’il faut savoir
Anti-PD-L1
Atézolizumab
Avélumab
Durvalumab
MDX-1105
Tumeur
CPA
CTLA-4-Ig
Abatacept PD-L1
HLA CD80/86
HLA PD-L2
Peptide Anti-PD-1
CD28 Peptide
Nivolumab
TCR Anti-CTLA-4 TCR
Pembrolizumab
Ipilimumab Pidilizumab
+ + - CTLA-4
Trémélimumab + -
PD-1 AMP-224
LT LT
CPA
La Lettre du Rhumatologue EULAR 201752
Toxicité immunologique des inhibiteurs de checkpoint immunitaire
Ce qu’il faut savoir
Œil • Les complications sont des
Uvéite Endocrino
Conjonctivite Hyper/hypothyroïdie Poumon Immune-Related Adverse Events
Hypophysite Pneumopathie
Sclérite, épisclérite
Insuffisance surrénalienne Pleurésie (irAE)
Diabète Granulomatose
• Tous les organes sont touchés
Cœur
Myocardite Sang mais les complications sont
Péricardite
Vascularite
Cytopénie principalement dermatologiques,
Hémophilie
digestives, endocriniennes
Hépatite Gastro-intestinal • Rhumatologie : arthralgies
Colite/iléite
Peau Pancréatite (1-43 %), arthrites (1-7 %),
Néphrite
Rash Gastrite myalgies (2-21 %), syndrome sec
Prurit
Psoriasis Neurologique (3-24 %), dermatomyosite
Vitiligo
Neuropathie
DRESS
Guillain-Barré
Myélite
• Différence avec les anti-CTLA-4
Méningite et anti-PD-1/PD-L1
Encéphalite
Muscles Myasthénie
Myosites
• Apparition des irAE globalement entre 3 et 6 mois après
l’introduction de l’immunothérapie mais très variable
La Lettre du Rhumatologue EULAR 2017 – D’après Champiat S et al., Ann Oncol 2016;27(4):559-7453
Myosites induites par les inhibiteurs du checkpoint (1)
• Recherche dans la base de données VigiBase à Uppsala (Suède) pour :
nivolumab, pembrolizumab, ipilimumab, trémélimumab, avélumab, durvalumab
et atézolizumab
• 180 cas de myosite
‒ Âge moyen : 71 ans
‒ Hommes : 62,3 %
‒ Prise de statines : 13,9 %
Indications des inhibiteurs Inhibiteurs du checkpoint
du checkpoint
150
Nivolumab
Pembrolizumab
Nombre d’irAE
24
100 Durvalumab
Mélanome Atézolizumab
56 Avélumab
25 Cancer du poumon
Ipilimumab
Cancer du rein Trémélimumab
Autres cancers 50 Nivolumab/ipilimumab
Inconnu Durvalumab/Trémélimumab
20
55
0
Total = 180
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Anquetil C (2976, actualisé)54
Myosites induites par les inhibiteurs du checkpoint (2)
n = 180 patients de la base Cas de myosite de la base
VigiBase VigiBase
100 100
80
Nombre de cas
Patients (%)
60
50
40
20
0 0
0 26 50 100 150 200 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Jours d’exposition avec inhibiteurs du checkpoint
• irAE musculaires
‒ Myocardite : 16,1 % (n = 29) Risque de mortalité
‒ Myasténie : 15,6 % (n = 28)
‒ Autres : 13,9 %
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Anquetil C (2976, actualisé)55
Myosites induites par les inhibiteurs du checkpoint (3)
Évolution fatale (n = 36) Taux de mortalité
1,0 1,0
2 0,8 0,8
3 **** *
Patients (%)
Patients (%)
10 Myosite 0,6 0,6
4 Myocardites
Autres irAE 0,4 0,4
Progression du cancer
Progression et autres irAE 0,2 0,2
17
0,0 0,0
• Mortalité associée aux myosites
‒ Impact de la combinaison d’inhibiteurs du checkpoint (38,5 % versus 18,1 %
pour la monothérapie [p = 0,02])
‒ Impact de la coexistence d’une myocardite (51,7 % versus 14,1 %
en absence de myocardite [p < 0,0001])
• Rechercher systématiquement une myocardite associée
➔ La myosite est une complication fréquente des inhibiteurs du checkpoint
➔ Une myocardite expose à une mortalité élevée (dans 25 % des cas)
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Anquetil C (2976, actualisé)56
Intérêt du ratio neutrophiles/lymphocytes pour prédire les irAE
• Étude du ratio neutrophiles/lymphocytes comme facteur prédictif
de la survenue irAE rhumatologiques
Réponse oncologique
Biomarqueurs Survenue d’irAE
rhumatologiques
• 211 patients dont 15 avec irAE rhumatologiques
• Ratio N/L < 1,7
‒ Significativement associé à la survenue d’irAE rhumatologiques
(p = 0,007)
‒ Significativement associé à une meilleure réponse oncologique
(p < 0,0001)
➔ Un ratio N/L < 1,7 avant traitement par inhibiteurs du checkpoint
est significativement associé au risque d’irAE rhumatologiques
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après McMaster C (1916, actualisé)57
Question 63
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Y a-t-il des atteintes
Rédaction
Pr Corinne Miceli (Paris) tendineuses dans la maladie
de Lyme ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 201858
Les tendons : une niche pour Borrellia burgdorferi ? (1)
Spirochète Bb
Ce qu’il faut savoir
• Borrellia burgdorferi dissémine par voie
hématogène vers les articulations, Tendon
bourses séreuses, tendons et différents
autres tissus
Capsule
• Tendons : structures avasculaires qui
pourraient être une niche pour les Patella
spirochètes ?
Membrane Fémur
– Protection contre synoviale
le système immunitaire
Cartilage Bourse
articulaire
Ligament
Tibia
croisé Ménisque
Bockenstedt LK et al. J Clin Invest 2012;122:2652-60.
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Arvikar S (950, actualisé)59
Les tendons : une niche pour Borrellia burgdorferi ? (2)
• Étude rétrospective échographique du genou dans les arthrites
de Lyme
‒ 41 examens échographiques chez 31 arthrites de Lyme
‒ 38 examens échographiques chez 31 sujets contrôles
(arthrose ou autres causes d’arthrite)
• Caractéristiques des patients
‒ Ȃge médian : 52 ans
‒ Hommes : 58 %
‒ 24/31 (77 %) arthrites réfractaires aux ATB (oraux et i.v.)
‒ Épanchement : 67 %, kyste poplité : 25 %
SMT : tendon semi-membraneux
• Anomalies échographiques STT : tendon semi-tendineux
‒ Score de synovite écographique médian : grade 2
‒ Lésions tendineuses
• Observées dans 90 % des cas
• Segment postérieur du genou : semi-membraneux et semi-tendineux
• Dépôts hyperéchogènes (calcifications) des tendinites/ténosynovites
➔ Les tendons ischio-jambiers pourraient être une « niche »
pour B. burgdorferi
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Arvikar S (950, actualisé)60
Question 64
Coordination
Pr Jean Sibilia (Strasbourg)
Comment évolue une arthrite
Rédaction
Pr Corinne Miceli (Paris) de Lyme ?
La Lettre du Rhumatologue ACR 201861
Arthrites de Lyme persistantes (1)
• Étude sur l’évolution des arthrites de Lyme dans une cohorte
du centre de référence national
‒ Diagnostic confirmé par une PCR sur liquide articulaire positive
→ 357 liquides articulaires analysés dont 37 positifs pour Lyme (10,5 %)
Arthrite de Lyme
PCR-positive (n = 37)
Âge, médiane (intervalle) 36 (6-78)
Hommes, % (n/N) 61 (23/37)
Exposition aux tiques, % (n/N) 91 (29/32)
Histoire de piqûre de tique, % (n/N) 45 (15/33)
Erythème chronique migrant, % (n/N) 16 (6/37)
IgG Borrelia + en ELISA, % (n/N) 100 (37/37)
IgM Borrelia + en ELISA, % (n/N) 40 (12/30)
Western Blot Borrelia +, % (n/N) 97 (36/37)
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Scherlinger M (947, actualisé)62
Arthrites de Lyme persistantes (2)
Arthrite de Lyme PCR positive (n = 37)
Monoarthrite : 92 (34/37)
Type d’arthrite, % (n/N)
Oligoarthrite : 8 (3/37)
97 (36/37)
Atteinte du genou, % (n/N)
Cheville 3 % (n = 1/37) ; coude 3 (n = 1/37)
Fièvre, % (n/N) 22 (8/37)
Numération cellulaire du liquide articulaire, 25 000
n/mm3, médiane (intervalle) (1 400-300 000)
Pourcentage de neutrophiles dans le liquide
85 (± 10)
articulaire, médiane (DS)
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Scherlinger M (947, actualisé)63
Arthrites de Lyme persistantes (3)
• 12/35 arthrites persistantes (34 %) malgré traitement ATB adapté
(doxicilline et ceftriaxone) ; 2 patients perdus de vue
‒ Suivi moyen : 27 mois (1-73)
‒ ATB habituellement prescrits : synovite persistante > 2 mois
‒ Borrellia sensu stricto (54 %)
• Si arthrite persistante
– Traitement par AINS et infiltration de corticoïdes dans 75 % des cas
(efficace)
‒ Recours à DMARD (MTX) pour 3 patients avec oligo- ou polyarthrite
persistante (efficace)
➔ Les arthrites de Lyme persistantes concernent un tiers des patients
➔ Elles sont d’évolution favorable sous AINS et injection locale
de corticoïdes
➔ Le recours au MTX est possible et efficace pour les formes oligo-
ou polyarticulaires
La Lettre du Rhumatologue ACR 2018 – D’après Scherlinger M (947, actualisé)Vous pouvez aussi lire
